Загальна фармакологія
Фармакологія як наука поділяється на загальну і спеціальну.
Загальна фармакологія вивчає загальні закономірності взаємодії між лікарськими речовинами та живим організмом; спеціальна -розглядає окремі фармакологічні групи та конкретні препарати. Але і в першому, і в другому випадках основним є вивчення фармакодинаміки та фармакокінетики лікарських засобів.
Глибоке вивчення фармакодинаміки дає можливість з'ясувати ввесь комплекс змін в організмі тварин - від окремих біохімічних реакцій у клітинних структурах до функціональних та морфологічних змін органів і систем під впливом лікарських препаратів.
Вивчення фармакокінетики дає повне уявлення про "долю" лікарської речовини після контакту її молекул з живими структурами -від механізму та швидкості проникнення через клітинні мембрани до біохімічних перетворень, тривалості циркуляції в крові, можливості депонування в окремих органах, терміну перебування та виведення з організму.
Всі ці відомості необхідні для того, щоб та чи інша речовина могла стати лікарським засобом з наступним використанням його у відповідній лікарській формі з метою фармакотерапії, фармакопрофілактики чи фармакостимуляції.
Фармакодинаміка
Під механізмом дії розуміють увесь комплекс біохімічних, морфологічних і функціональних змін на рівні окремих клітин, органів, систем органів та організму в цілому під впливом лікарських речовин, які стають такими завдяки здатності активно включатись у взаємодію з живою матерією.
Переважна більшість фармакологічних засобів є високоактивними сполуками, що уже в досить малих концентраціях реагують з відповідними, нерідко специфічними біохімічними структурами ферментів, органел, клітинних мембран різних органів, викликаючи посилення або пригнічення їх функцій. Тому збудження та пригнічення можна розглядати як універсальні механізми відповіді живого організму надію лікарського засобу.
Збудження - це посилення функції чи процесу під впливом лікарської речовини. Але кінцевий фармакологічний ефект буде залежати від того, в якому стані знаходився процес, клітина, орган, система чи організм під час дії збуджуючого засобу.
Можливі такі результати:
Дія збуджуючого засобу на органи та системи, що знаходились у стані фізіологічного спокою, - посилення їх функції, ступінь якої буде залежати від дози. При застосуванні терапевтичної дози очікується стимуляція фізіологічних функцій, що нерідко використовується в практиці ветеринарної медицини з метою інтенсифікації тваринництва (біостимулятори росту, розвитку, плодючості тощо).
Дія збуджуючого засобу на органи та системи, що знаходились у пригніченому стані, - відновлення їх функції до фізіологічної рівноваги, що є істинним і досить цінним призначенням збуджуючих лікарських препаратів. Наприклад, велике значення засобів, що відновлюють серцеву діяльність та дихання.
Дія збуджуючого засобу на органи та системи, що знаходились у збудженому стані, - перезбудження, яке через відповідний термін зміниться тривалим пригніченням, що нерідко може призвести до розвитку незворотних змін, навіть небезпечних для життя.
Під пригніченням слід розуміти послаблення функції чи процесу порівняно із тим станом, що передував застосуванню лікарського засобу. Кінцевий ефект при цьому також може бути різним, що залежить перш за все від попереднього стану органу, системи, організму.
При фізіологічній рівновазі засоби, що пригнічують, будуть послаблювати функцію органів. Ступінь пригнічення буде залежати від дози або концентрації діючої речовини, а ефект, відповідно, буде проявлятись від ледь помітного послаблення функції до необоротних змін, які можуть бути несумісними з життям.
У лікувальній практиці досить часто вдаються до часткового фармакологічного послаблення функції окремих органів і систем нижче фізіологічної норми, наприклад, за допомогою місцевоанестезуючих, снотворних, наркотичних або курареподібних препаратів.
Фармакологічне пригнічення органів і систем, які знаходяться у пригніченому стані, досить небезпечне, оскільки дія патологічних та фармакологічних факторів сумується, а інколи і підсилюється, що може призвести до позамежного гальмування і припинення життя. Тому, застосовуючи засоби, що пригнічують, необхідно досить ретельно визначати функціональний стан організму, щоб йому не нашкодити.
Застосування засобів, що пригнічують, при патологічних збудженнях попереджає перезбудження, відновлює нормальну функцію органів та систем і тим самим значно прискорює процес видужання організму, а нерідко зберігає життя. Достатньо згадати життєдайний ефект жарознижувальних засобів при критичній гіпертермії, наркотиків - при отруєнні тварин багатьма рослинами, що містять ефірні олії та збуджуючі алкалоїди, М-холінолітиків - при отруєнні антихолінестеразними засобами та деякими пестицидами.
Отже, в основі всякої фармакологічної дії лежать два протилежні процеси - збудження та пригнічення, які є зворотними, але вимагають досить ретельного підбору лікарських засобів для нормалізації функції всього організму.
На найбільш складне питання про першопричину посилення чи послаблення функції живої матерії у відповідь на дію лікарської речовини і намагається відповісти фармакологічна наука впродовж свого існування.
Сучасні досягнення багатьох фундаментальних наук озброїли фармакологів досить точними і різноманітними методами досліджень, задопомогою яких вдається розкривати механізми фармакодинаміки ліків. Аналізуючи всю сукупність змін, що відбуваються в живих системах під впливом лікарської речовини, можна з великим ступенем вірогідності простежити ввесь ланцюг процесів, що обумовлюють підсилення або пригнічення функції клітини, органів, системи. Ці процеси бувають простими, наприклад, хімічна або фізична нейтралізація патогенетичного фактора, блокування чи індукція активності ферменту, зв'язування або вивільнення окремих компонентів складових ферментативних реакцій, і надзвичайно складними - від механізму порушення чи відновлення проникності клітинних мембран до багатоступеневого порушення або відновлення енергетичного, білкового, жирового обмінів, пригнічення або відновлення функції ендокринних залоз, системи імунітету та генетичного апарату. Знання фармакодинаміки конкретного лікарського засобу мас величезне не лише теоретичне, але і практичне значення, оскільки воно дає можливість правильно його застосовувати при різному клінічному стані хворого в комбінації з іншими лікарськими засобами.
Крім збудження та пригнічення, що є інтегрованими, кінцевим ефектом дії лікарських речовин фармакологія виділяє ще кілька видів (нижче наведено класифікацію дій лікарських речовин).
Місцева дія проявляється на місці контакту лікарського препарату з тканинами організму або із збудниками захворювань. Вона може бути збуджуючою або пригнічуючою, загальною або вибірковою, основною або побічною, зворотною або незворотною, але завжди лише прямою.
Місцева дія будь-якого лікарського засобу має величезне практичне значення, оскільки вона визначає лікарську форму його застосування, шляхи введення в організм і навіть оптимальну концентрацію їх у лікарській формі. Деякі фармакологічні групи препаратів знайшли широке використання, дякуючи лише місцевій їх дії. Це пом 'якшувальні, в'яжучі, припікаючі, подразнюючі, місцевоанестезуючі, гіркоти, деякі проносні, протипаразитарні та протимікробні засоби. Вони застосовуються у формі порошків, розчинів, мазей, лініментів, паст, свічок, аерозолей. Характер місцевої дії більшості препаратів залежить від концентрації їх у лікарській формі Наприклад, солі важких металів у слабких концентраціях (до 2%) викликають в'яжучий, у більш високих (до 5%) - подразнюючий, у високих (близько 10%) - припікаючий ефект, який зумовлює незворотну дію - викликає некроз тканин.
Якщо місцева дія є побічною, тобто небажаною, то обов'язково виникає питання про шляхи її послаблення або повного усунення.
Резорбтивна (гр. resorbtio - всмоктування) дія проявляється у віддалених від місця введення органах після всмоктування діючих речовин у кров. Вона може бути збуджуючою або пригнічуючою, прямою і непрямою, загальною і вибірковою, основною і побічною, зворотною і незворотною. Резорбтивну дію мають засоби, що здатні розчинятися перш за все у воді і жирах. Отже, швидкість їх дії залежить переважно від розчинності та шляхів введення в організм. Інколи є необхідність прискорити всмоктування діючої речовини в кров, для чого створюють препарати у формі розчинних солей, спиртових розчинів, за допомогою ліпосом тощо; сповільнюють всмоктування діючої речовини введенням олійних розчинів, малорозчинних суспензій внутрішньом'язово або підшкірно, навіть імплантацією гранул і спеціальних таблеток, одночасним застосуванням судиннозвужуючих засобів тощо.
Слід зазначити, що, виходячи з принципів нервизму, поділ дії ліків на місцеву та резорбтивну дещо умовний, оскільки живий організм -це єдине ціле, тому будь-яке втручання нервовими та гуморальними шляхами миттєво впливає на відповідну реакцію органів та систем, яку інколи неможливо навіть зафіксувати.
Пряма дія виявляється в окремих органах і системах під безпосереднім впливом лікарської речовини при місцевому або резорбтивному застосуванні. Вона може бути загальною і вибірковою, основною і побічною, зворотною і незворотною. Пряму дію можна розглядати як первинну фармакологічну реакцію, оскільки вона є результатом взаємодії лікарської речовини із структурними компонентами відповідних живих структур.
У фармакології особливо важливе значення має вивчення побічної небажаної віддаленої дії ліків - канцерогенної, мутагенної, тератогенної, ембріотоксичної.
Непряма дія - це зміна функції окремих органів і систем, що не вступають у безпосередній контакт з лікарською речовиною, але змінюють свою функцію посередньо за допомогою нервових або гуморальних шляхів.
Непряма дія може бути загальною і вибірковою, основною та побічною, зворотною й незворотною, але не резорбтивною і не місцевою.
Приклад непрямої дії - дія подразнюючих засобів на функцію дихання (нашатирний спирт може раптово рефлекторно зупинити дихання і відновити його при раптовій зупинці через інші чинники) або відволікаюча дія гірчичників при запаленні легень.
Загальна - це дія, яка проявляється в одночасній зміні функцій клітин багатьох органів і систем завдяки однотипності впливу лікарської речовини на обмінні процеси і фізіологічні функції. Сюди належать перш за все засоби, що впливають на обмін речовин - глюкоза, амінокислоти, білкові препарати, макро- та мікроелементи, деякі вітаміни, тканинні препарати тощо. їх використовують досить часто при загальному виснаженні, хронічних довготривалих захворюваннях, для стимуляції росту та розвитку.
Вибіркова - це дія окремих органів та систем, що мають специфічні морфофункціональні особливості своєрідно реагувати на ту чи іншу лікарську речовину. Надзвичайна цінність препаратів вибіркової дії пояснюється великим ступенем достовірності очікуваного ефекту і найменшим ризиком викликати небажану реакцію інших органів та систем. Застосування препаратів вибіркової дії є найбільш раціональним, нерідко найбільш ефективним та економічно вигідним, що має суттєве значення особливо у практиці ветеринарної медицини.
Вибіркова дія може бути місцевою і резорбтивною, прямою, основною, зворотною і незворотною. До препаратів вибіркової дії можна віднести багато представників різних фармакологічних груп, наприклад, наркотики, серцеві глікозиди, холін- та адроенергічні засоби, місцеві анестетики, проносні та сечогінні препарати, деякі антибіотики і протипаразитарні засоби тощо.
Незважаючи на те, що фармакодинаміка будь-якого лікарського засобу є багатокомпонентною, все ж таки умовно виділяють дію основну та побічну.
Основна - це дія, що за своєю силою та важливістю домінує над іншими сторонами впливу лікарського засобу на фізіологічні функції організму; це дія, на яку, власне, і розраховує перш за все лікар. Вона може бути місцевою і резорбтивною, прямою й непрямою, загальною та вибірковою, зворотною і незворотною.
Сучасна фармакологічна класифікація декількох тисяч відомих лікарських засобів побудована за принципом основної фармакологічної дії. Не менш важливе значення має і побічна дія.
Побічна - це дія, що має другорядний, за силою досить часто менш виражений характер, нерідко зустрічається лише в окремих індивідуумів, але інколи надзвичайно небезпечна. Побічна дія може бути місцевою і резорбтивною, прямою й непрямою, загальною та вибірковою, зворотною і незворотною. Побічна дія поділяється на бажану й небажану, вивчення яких є обов'язковим.
Бажана побічна дія - це дія, що розширює і доповнює основну, яка в тій чи іншій мірі сприяє прояву основної дії і нормалізації функцій інших органів та систем при захворюванні.
Небажана побічна дія - це дія, яка проявляється неадекватною негативною реакцією різних органів та систем, що не сприяє видужанню, а, навпаки, нерідко загрожує життю або значно ускладнює загальний стан хворого. Тому вивченню небажаної побічної дії приділяють надзвичайно велику увагу.
Найбільш розповсюдженими видами небажаної побічної дії ліків є гостра та хронічна токсичність, алерго-, канцеро-, терато- та мутагенність, ембріо-, нейротоксичність, імунодепресія, дисбактеріоз, звикання й деякі ін.
Найбільш важлива побічна небажана дія лікарських речовин - гостра і хронічна токсичність, які вивчають обов'язково спочатку на лабораторних, потім на домашніх і
сільськогосподарських тваринах під час клінічного випробування.
Для характеристики гострої токсичності визначають дози токсичні (мінімальну та максимальну) і смертельні (летальні) - ЛД0, ДД50, ДД100.
Токсична - це доза (мг на 1 кг маси тварини), що викликає будь-які патологічні зміни функцій організму, що реєструються різними методами досліджень: клінічними, гематологічними, біохімічними, гістоморфологічними, інструментальними тощо. ЛД, - максимальна доза, що переноситься; ЛД,0 - середня смертельна доза, яка викликає загибель 50% отруєних тварин; ДЦ100- абсолютно смертельна доза, що викликає загибель усіх отруєних лікарською речовиною тварин.
Хронічну токсичність визначають тривалими експериментами, під час яких вивчають також побічну негативну дію.
Однією з найбільш поширених побічних дій є алергія на ліки, яка може бути природженою (ідіосинкразія) та набутою. В основі будь-якої алергічної реакції лежить сенсибілізація організму до речовин, що є неприродними для нього. У відповідь на неприродні для організму білкові сполуки імунна система продукує антитіла, але якщо вони при повторному надходженні не нейтралізують ці сполуки, то розвивається алергія - виділення в кров медіаторів гістаміну, серотоніну, ацетилхоліну та деяких інших.
Надлишок цих сполук викликає різке порушення функції судин, капілярів і тканин, яке може проявлятися у формі анафілаксії, кропив'янки, запалення шкіри, суглобів, слизових і серозних оболонок, захворювання системи крові.
Лікарські речовини небілкової природи самі по собі не викликають алергії, але деякі з них мають здатність утворювати в крові з її білками комплексні сполуки, що потім стають алергенами. Алергійні захворювання виникають частіше після застосування антибіотиків, сульфаніламідів, новокаїну, деяких алкалоїдів, органічних сполук миш'яку тощо.
Для лікування і профілактики лікарської алергії застосовують протигістамінні засоби (димедрол, супрастин), глюкокортикостероїди (кортизону ацетат, преднізолон) та кальцію хлорид. При тривалому застосуванні ліків може проявлятися канцеро-, терато- та мутагенна дії. Тому нові лікарські засоби перед реєстрацією обов'язково перевіряють на наявність таких побічних небажаних ефектів.
Канцерогенна (гр.саnсеr - рак) дія виявлена у багатьох хімічних сполук, тому для лікарських речовин вони не допускається.
Тератогенна (гр.teratos - потвора) дія проявляється дефектами розвитку ембріонів під впливом різних фізичних (іонізуюча радіація), біологічних (деякі мікроорганізми та віруси) та хімічних (пестициди, деякі лікарські речовини, алкалоїди) факторів. З лікарських речовин вона виявлена у саліцилатів, стероїдних гормональних препаратів, деяких антибіотиків і сульфаніламідів.
Мутагенна (гр.mutatio - зміна, переміна) дія проявляється стійкими раптовими (спонтанними) або викликаними штучно (індукованими) змінами спадкового апарату (генів, хромосом), що призводить до різних змін морфологічних і якісних ознак організму.
Мутагенні властивості характерні ультрафіолетовим та іонізуючим променям, а також багатьом хімічнім сполукам. Серед лікарських засобів вони виявлені у формальдегіді, деяких солях важких металів, похідних фенолу та акридину, аналогах пуринових і піримідинових основ тощо.
Ембріотоксична (гр.етЬгуоп - зародок) дія проявляється негативним впливом на розвиток зародків. Вона притаманна лікарським засобам, що мають здатність проникати через плацентарний бар'єр і проявляти токсичний вплив на ембріон.
Ембріотоксичну дію виявлено у деяких протипаразитарних засобах (фосфорорганічні та карбаматні сполуки) тощо.