2.3.1. Глюкокортикостероиды

Представлены препаратами перорального, парентерального и наружного применения (табл. 4).

КОРТИЗОН - Cortisonum. Список Б.

Син.: Адрезон, Кортоген, Кортон.

Выпускают: Кортизона ацетат - Gortisoni acetas.

Синтетический аналог естественного кортизона, являющегося предшественником гидрокортизона, образующегося в печени. При пе­ченочной недостаточности процесс перехода кортизона в гидрокорти­зон нарушается и резорбтивное влияние кортизона может быть наруше­но, Поэтому при введении внутрь или внутримышечно резорбтивное влияние полностью зависит от биотрансформации кортизона в печени.

ГИДРОКОРТИЗОН - Hydrcocortisonum. Список Б.

Син.: Гидризон, Гидро-Адрезон.

Выпускают: суспензию гидрокортизона ацетата 2,5 % для инъек­ций (Suspensio Hyclrocortisoni acetatis 2,5 % pro injectionibus), гидрокор­тизона натрия сукцинат (Hyclrocortisoni Natrii succinas), гидрокортизона гемисукцинат (Hyclrocortisoni hemisuccinas).

Гидрокортизон (основание) предназначен для введения внутрь, в форме суспензии - для внутримышечного и внутрисуставного, а соли (натрия сукцинат и гемисукцинат.) - для внутривенного введения.

ПРЕДНИЗОЛОН - Prednisolonum.

Син.: Кордеко, Дельта-Кортеф, Ультракортен.

Выпускают: Преднизолона гемисукцинат (Prednisoloni hemisuc­cinas), метилпреднизолон (Methylprednisolonum), преднизолона ацетат (Prednisoloni acetas), преднизолона натрия гемисукцинат (Prednisoloni Natrii hemisuccinas), в лекарственных формах для внутреннего и парен­терального использовании, а также - комбинированных препаратов с дополнительным антимикробным и противогрибковым влиянием»

Особенностью препаратов группы преднизолона является пре­имущественно противовоспалительное и минимальное натрийзадержи-вающее влияние.

ДЕКСАМЕТАЗОН - Dexamethasonum. Список Б.

Син.: Гексадекадрол, Декадрол, Дексазон, Преднизолон Ф.

Выпускают: дексаметазона фосфат (Dexamethasoni phosphas), дек-саметазона натрия фосфат (Dexamethasoni Natrii phosphas), дексаметазо­на натрия дихлорид (Dexamethasoni Natrii dichioridum), в лекарственных формах для внутреннего и парентерального введений, а комбинирован­ные препараты дополнительно содержат антибактериальные средства.

Дексаметазон в различных лекар­ственных формах используется в ветери­нарной медицине как наиболее активное противовоспалительное средство.

Синтетические глюкокортикосте-роиды в химическом строении являются производными циклопентанофенантрена (кольца А, В, С, Д). Общность химиче­ского строения определяет идентичность фармакологических свойств, позволяю­щую характеризовать группу в целом.

Фармакокинетика. Глюкокортикостероиды легко резорбируютоя из желудочно-кишечного тракта, в том числе из многокамерного желудка жвачных. Период полувыведения в основном составляет 1-3 ч, макси­мальная концентрация в крови создается в течение одного часа а фармако-динамический эффект наступает через 2-8 ч. Функциональные изменения, развивающиеся в период действия гормонов, сохраняются в течение 14— 42 дней. Биотрансформация и инактивация глюкокортикостероидов пре­имущественно происходят в печени, где они переходят в гликуроновое со­единение, в форме которого почти 50 % вводимого гормона выделяется с мочой в течение первых 4-х часов, а остальное количество подвергается инактивированию как в печени, так и в других тканях, преимущественно

путем насыщения двойной связи в кольце А (см. формулу). При местном применении инакгивирование гормонов минимально. Синтетические ана­логи кортизона и гидрокортизона - преднизолон и дексаметазон инакти-вируются медленнее по сравнению с гидрокортизоном.

В крови кортикостероиды находятся в биологически активной свободной форме только в пределах 5 %, а остальное количество гормо­нов 95 % - в основном в связанной с транскортином (глобулин, имею­щий сродство рецептора с кортикоотероидами) форме. Реже транспорт­ные функции выполняют альбумины. При заболеваниях печени и почек снижается интенсивность биотрансформации кортикостероидов, что может привести к потенцированию их фармакодинамических эффектов. Синтетические аналоги кортизона и гидрокортизона слабее связываются с транскортином.

Фармакодинамика. Глюкокортикостероилы проникают через мембрану внутрь клеток-мишеней и, связываясь с рецептором в цито­плазме, проникают в ядро клетки в виде активного комплекса В ядре специфического акцептора (ядерного хроматина), имеющего сродство конфигурации и химической природы с гормонами, при взаимодействии с активным комплексом акцептор участвует в образовании молекулы РНК, м-РНК и информационной РНК с последующей передачей инфор­мации эффекторному органу. Синтезируемые белки, в том числе белки-ферменты, выступают в роли специфического активатора или ингиби­тора ферментов, регулирующих все виды обмена веществ и все этапы воспалительного процесса.

Глюкокортикостероиды как близкие к природным гормонам (кор­тизон, гидрокортизон), так и их синтетические производные, полученные на основе дегидрирования, галоидирования, метилирования или гидро-ксилирования (преднизолон, дексаметазон, триамцинолон), обладают вы­сокой активностью и широким спектром биологического действия. Ме­таболические эффекты в органах и тканях более характерны для аналогов естественных гормонов (кортизона и гидрокортизона). Они связаны со стимуляцией накопления гликогена в печени, повышением активности трансаминаз гепатоцитов, анаболическим и катаболическим влиянием на белки тканей, стимуляцией метилирования норадреналина, увеличением канальцевого транспорта Na+ в почках, поддержанием ионного баланса Na/K в мозге и мышцах, ингибированием секреции АКТГ в аденогипофи-зе. Однако, уже в оптимальных терапевтических дозах при продолжи­тельном курсе лечения они подавляют иммунный ответ, уменьшают ак­тивность и величину лимфатической системы, ведут к лимфоцитопении, эозинофилопении, но повышают эритропоэз, снижают уровень иммуно-

глобулинов и комплемента, препятствуют прохождению иммунных ком­плексов через базальные мембраны и возможному ответу тканей в реак­циях антиген-антитело. В кишечнике снижают всасывание кальция, по­вышая выделение его с мочой, способствуя развитию остеопороза и пе­рекристаллизации кальция в мочевыводящих путях.

Метаболические отклонения в фармакодинамике аналогов естест­венных глюкокортикостероидов, наблюдаемые при продолжительных курсах гормонотерапии, особенно при лечении заболеваний неэндок­ринного характера, послужили основанием синтетического изготовле­ния кортикостероидных препаратов, лишенных этих недостатков. Де­гидрированные соединения кортизона (преднизолон или дегидрогидро-кортизон) и фторированное соединение метилпреднизолона (дексамета­зон), являясь синтетическими аналогами кортизона и гидрокортизона лишены метаболических недостатков последних. Для новых синтезиро­ванных соединений более характерны высокая противовоспалительная и антиаллергическая активность с блокирующим влиянием на кортико-тропную функцию аденогипофиза при значительном снижении минера-локортикоидной роли.

Глюкокортикостероиды оказывают противовоспалительное влия­ние на острое и хроническое пролиферативное, а также иммунное воспа­ление, не оказывая при этом анальгетического и антипиретического влияния. Они обладают противошоковой, десенсибилизирующей актив­ностью, антиэкссудативным и антифибробластогенным эффектом. Про­тивовоспалительное влияние глюкокортикостероидов связывают с угне­тением образования простагландинов в очаге воспаления. Они блокиру­ют высвобождение арахидоновой кислоты из участков образования в клеточных мембранах путем ингибирования фосфолиназы Аг, катализи­рующей превращение фосфолипидов клеточных мембран в арахидоно-вую кислоту, на основе которой идет образование простагландинов, под­держивающих течение воспалительного процесса. Установлено их инги-бирующее влияние на синтез коллагена фибробластами при хроническом пролиферативном воспалении. Ингибируя биосинтез как коллагеновых, так и неколлагеновых белков, глюкокортикостероиды подавляют разви­тие пролиферативного воспаления. Стероиды вызывают торможение на­копления проколлагена и не влияют на активность тканевой пролилгид-роксилазы - фермента, ответственного за гидроксилирование остатков пролина в молекуле проколлагена. Однако при продолжительном курсе терапии или назначениях гормонов в высоких дозах активность этого фермента снижается. Подавление пролиферации фибробластов, синтези­рующих коллаген, сопровождается ингибированием синтеза тканевой

ДНУ. Кроме того, глюкокортикостероиды потенцируют действие диами-ноксидазы (гистаминазы) в участке воспаления и ингибируют коллагена-зу лейкоцитов, N-ацетилглюкозаминидазу, гиалуронидазу и другие фер­менты, потенцирующие реакции воспаления, оказывая одновременно иммунодепрессивное влияние, особенности проявления которого зави­симы от дозы препарата и длительности курса терапии.

Применение. При гипер- и гипокортицизме острого и хроническо­го течения, послеродовой гипокальциемии, клиническом и субклиниче­ском кетозе молочных коров, артритах, конъюнктивитах, суставном рев­матизме и ревматическом воспалении сухожилий и мускулатуры, копыт, бронхиальной астме, пневмонии, аллергических и анафилактических за­болеваниях (лекарственная идиосинкразия, аллергический шок, сыворо­точная болезнь), болезнях крови (лейкемия, гемолитическая анемия, аг-ранулоцитоз), язвенном колите, нефрозах, циррозе печени, остром парен­химатозном гепатите, отеках, ожогах различного происхождения, укусах ядовитых насекомых, мочекаменном диатезе птиц и собак, интоксикаци­ях, тетании, стрессах, коматозных состояниях, после операции, токсико­зах беременных, агалактии свиней, болезнях новорожденных животных (диареи, колисептицемии), кожных болезнях (дерматиты, экземы, аллер­гических болезнях), а также в тех случаях, когда показано применение кортикотропина. В комплексе с антибиотиками они показаны при инфек­ционных и паразитарных болезнях животных - инфлюэнце лошадей, ин­фекционной пневмонии и бронхопневмонии, туберкулезе, перитоните, вирусном гепатите, трихинеллезе свиней, гастроэнтерите.

Глюкокортикостероиды в различных лекарственных формах (порошки, таблетки, растворы, суспензии) вводят животным внутрь или внутримышечно в эквивалентном отношении 1:1с интервалом в 8 часов до наступления клинического выздоровления, В терапевтическом ис­пользовании глюкокортикостероидов необходимо соблюдать режим до­зирования (табл. 5).

Таблица 5 Разовые дозы глюкокортикостероидов, мг/кг живой массы

Препарат	Терапевтический диапазон			Блокирующая кору надпочечников
	минимальная	оптимальная	максимальная
Кортизона ацетат	0,1	0,5	1,0	1,5
Гидрокортизон	0,05.	0,1	0,5	1,0
Преднизолон	0,01	0,025	0,05	0,25
Дексаметазон	0,002	0,005	0,01	0,05

В острых случаях терапии гормонами возможно в течение первых 2-3-х дней использование их в максимальных дозах с последующим сниже­нием дозы до минимальной, а с целью предотвращения развития блокады коры надпочечников на завершающем этапе лечения необходимо в тече­ние нескольких дней назначать кортикотропинотерапию в оптимальных дозах. При гиперфункции коры надпочечников глюкокортикостероиды используют в дозах, блокирующих кору надпочечников, однократно или трехкратно в течение одних суток. При гипокортицизме с диарейным (диспепсийным) синдромом у новорожденных телят курс лечения глюко-кортикостероидами более кратковременен по сравнению с терапией анти­биотиками и сульфаниламидами и составляет 7-10 введений или 2-3 дня. После гормонотерапии редко наблюдаются рецидивы желудочно-кишечных расстройств. При хроническом гипокортицизме у молочных коров на фоне повышенного уровня кетоновых тел в крови и гипоглике­мии гормонотерапия в течение одной недели позволяет восстановить в крови до физиологической нормы содержание кетоновых тел и глюкозы. При этом метаболическая роль выше у кортизона и гидрокортизона и сла­бее - у преднизолона и дексаметазона. Если при хроническом гипокорти­цизме молочных коров возрастает продолжительность беременности до 293 дней, то после недельного курса глюкокортикостероидной терапии, проведенной в начале первой половины беременности, продолжитель­ность ее восстанавливается до физиологических параметров.

При наружном использовании глюкокортикостероидов (преиму­щественно в мазях и каплях) может иметь место развитие резорбтивного действия препаратов.

Побочное действие. При коротких курсах терапии глюкокортико-стероидами в минимальных и оптимальных дозах побочные явления крайне редки и могут быть преимущественно в форме повышенного или пониженного аппетита, отказа от пищи, вялости, общей слабости. При длительных курсах терапии (в течение нескольких недель) в оптималь­ных и, особенно, максимальных дозах побочные явления выражены как особенности фармакодинамических реакций организма. При этом воз­можны блокада и атрофия коры надпочечников, остеопороз, мышечная дистрофия, ожирение, отеки, гипертония с гипокалиемией, центральные нервные расстройства, снижение иммунного ответа. Гормоны могут уг­нетать перистальтику кишечника, повышать образование соляной кисло­ты в желудке и сычуге, что сопровождается некротическими поражения­ми слизистых оболочек, кровотечением и перфорацией стенки. Побочные эффекты могут встречаться в 50 % случаев продолжительного терапевта-

ческого использования кортикостероидов. Побочные эффекты глюкокор-тикостероидов профилактируют повышенное содержание белка в диете, полноценность ее по калию, кальцию, фосфору, магнию, ограничение скармливания пищевой соли, Для активизации синтеза белка назначают анаболические кортикостероиды. Для предупреждения активизации ла­тентной инфекции используют кортикостероиды вместе с антибиотика­ми. Развитие побочных эффектов не может быть причиной отмены гор­монотерапии, даже в период беременности. Эти эффекты коррегируются изменением дозы, использованием комбинации лекарственных средств, в том числе снижающих проявление побочного действия.

Противопоказания. Применение глюкокортикостероидов проти­вопоказано при остро протекающем туберкулезе, острых инфекциях, яз­венной болезни, при несросшихся переломах костей, при остеопорозе, гипертонии, сахарном диабете, хроническом нефрите, в течение первых месяцев беременности, ожирении собак и кошек, иммунодефиците, ги­перчувствительности к глюкокортикоидным препаратам, в период им­мунизации антигенными вакцинами, животным, склонным к тромбоэм­болии. Вместе с тем, в сложных ситуациях, обусловленных основным заболеванием, указанными противопоказаниями нередко пренебрегают, дополнительно к глюкокортикостероидам используя различной приро­ды корректоры (антибактериальные вещества, витамины, иммуномоду-ляторы и др.).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами. При эндокринной патологии метаболическая роль синтетических глюкокор­тикостероидов - преднизолона и дексаметазона слабее в сравнении с кор­тизоном и гидрокортизоном, что особенно выражено в регуляции водно-электролитного баланса. Поэтому, при необходимости сочетания высо­ких противовоспалительных эффектов преднизолона и дексаметазона с активизацией минералокортикоидного влияния, их комбинируют с де-зоксикортикостерона ацетатом (ДОКСа). Для усиления противовоспали­тельных эффектов кортизона и гидрокортизона показана комбинация их с препаратами преднизолона и дексаметазона, а также с другими противо­воспалительными средствами нестероидной природы. При длительной кортизонотерапии домашних животных для профилактики нервных рас­стройств показано их использование совместно с седативными препара­тами. При комбинированном применении кортикостероидов (глюкокор­тикостероидов с анаболическими стероидами, глюкокортикостероидов — с эстро- и андрогенами) возрастает риск гипокалиемии, компенсируемой включением в диету калийсодержащих препаратов; При комбинации

глюкокортикостероидов с противовоспалительными средствами нестеро­идной природы (салицилаты, индометацин, пиразолы и др.) возникает риск возникновения язв желудка, а также их действие усиливается при совместном применении с сердечными гликозидами, психостимулятора­ми. Глюкокортикостероиды в комбинации с антибиотиками высокоэф­фективны при инфекционной патологии животных. Специфичны реак­ции организма и активность глюкокортикостероидов при комбинирова­нии со многими другими лекарственными средтвами (см. главу 2.4).

Глюкокортикостероидные препараты.

Для перорального применения: Даксин (Daxin, Индия), Декор-тин Н (Decortin H, Германия, Швейцария), Дексазон (Dexason, Югосла­вия), Дексаметазон (Dexamethasonum, Словения, Финляндия, Россия, Индия, Германия), Кортизона ацетат (Cortisoni acetas, Россия), Медрол (Medrol, США), Мет^-^ед (Metypred, Финляндия), Урбазон (Urbason, Германия), Апо-преднизон (Apo-prednisone, Канада), Преднизолон (Prednisolonum, Индия, Германия, Индонезия, Австрия), Преднизолон Ривофарм (Prednisolon Rivopharm, Швейцария-Нидерланды), Преднол (Prednol, Турция), Теднисол (Tednisol, Индия), Шеризолон (Scherisolon, Германия).

Для инъекций: Целестон (Celeston, США, Турция), Гидрокорти­зон (Hydrocortisonum, Франция, Израиль, Италия, США, Югославия, Германия), Солу-Кортеф (Solu-Cortef, США), Рапикорт (Rapicort, Ита­лия), Даксин (Daxin, Индия), Дексабене (Dexabene, Австрия), Дексазон (Daxason, Югославия), Дексаметазон (Dexamethasonum, Австрия, Сло­вения, Германия, Индия), Дексаметазон фосфат, (Dexamethason phos­phate, Германия), Дектазон (Dektazon, Индия), Детазон (Detazon, Индия), Сондекс (Sondex. Индия), Фортекортин-моно (Fortecortin-mono, Германия), Преднизолон (Prednisolonum, Германия, Австрия, Индия), Солу-Медрол (Solu-Medrol, США, Югославия), Солю-Декортин Н (Solu-Decortin H, Швейцария), Депо-Медрол (Depo-Medrol, США, Югославия, Турция), Метипред (Metypred, Финляндия), Дипроспан (Diprospan, США, Турция), Флостерон (Flosteron, Словения, Нидерланды), Целе­стон (Celeston, США, Турция), Амбене (Ambene, Австрия).

Для наружного применения: Бетаметазон валериат (Betametha-zon vaieriat, Индия), Бетновейт (Betnovate. Великобритания), Целесто-дерм В с гарамицином (Gelestoderm-V with Garamycin, США), Апулеин (Apulein Германия), Сикортен (Sicorten, Швейцария), Гидрокорт (Ну-drocort, Германия), Гидрокортизон мазь (Hydrocortison, Венгрия, Поль­ша), Латикорт (Laticort, Польша), Локоид (Locoid, Нидерланды.), Дер-

мовейт (Dermovate, Великобритания), Дермозолон (Dermosolon, США), Элоком (Elocom, США), Преднизолон мазь (Prednisolon, Польша, Венг­рия), Дерматоп (Dermatop, Германия), Полькортолон (Polcortolon, Польша), Полькортолон ТС (Polcortolon ТС, Польша), Фторокорт (Ftorocort, Германия), Локакортен (Locacorten, Швейцария), Локоид (Locoid, Нидерланды), Лоринден (Lorinden, Польша), Лоринден А, С (Lorinden А, С, Польша), Ультралан (Ultralan, Германия), Синалар К, Н (Sinalar К, Н, Великобритания), Випсогал (Vipsogal, Югоолавия), Ди-прогент (Diprogent, США), Дипросалик (Diprosalic, США), Тридерм (Triderm, США;, Целостодерм В (Celestoderm-V, Турция), Сикортен (Si-corten, Швейцария), Сикортен плюс (Sicorten plus, Швейцария), Мадека-сол-неомицин-гидрокортизон (Madecasol-Heomycin-Hydrocortison,

Швейцария), Оксикорт (Oxycort, Польша), Пимафукорт (Pimafucort, Нидерланды), Сибикорт (Sibicort, Финляндия),. Ауробин (Aurobin, Гер­мания), Локазален (Locasalen, Швейцария), Ультрапрокт (Ultraproct, Германия), Флуцинар (Flucinar, Польша).