МиНИСТЕРСВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ И СОЦИАЛЬНОГО РАЗВИТИЯ РФ

Кафедра педиатрии

Учебно-методическое пособие

для студентов педиатрических факультетов, интернов, ординаторов и врачей педиатров.

Поражение органов пищеварения и их коррекция при муковисцидозе у детей на современном этапе.

 

 

Муковисцидоз (Cystic Fibrosis) – моногенное заболевание, обусловленное мутацией гена МВТР (муковисцидозного трансмембранного регулятора проводимости), характеризующееся поражением экзокринных желез жизненно важных органов и систем и имеющее обычно тяжелое течение и прогноз.

При муковисцидозе (МВ) имеется характерный для всех эпителиальных клеток дефект секреции, первично – для хлоридных ионов с вторичным снижением общего объема секреции. Определяющими для жизни больного являются характер и степень поражения легких, а также желудочно-кишечного тракта, прежде всего – поджелудочной железы и печени.

В первые годы после описания МВ считался фатальным, т.к. большинство детей не переживало пятилетний возраст. В наши дни, благодаря расширению знаний о МВ и разработке эффективных методов терапии, заболевание диагностируется намного раньше, а средняя продолжительность жизни больных в развитых странах увеличилась. На сегодняшний день, родившемуся в 1996 г. больному МВ в Великобритании, Канаде и США гарантируется 40 лет жизни. В России ожидаемая средняя продолжительность жизни больного МВ равняется 16, в Москве и Санкт-Петербурге в 2001 г. - 25,2 годам с тенденцией к увеличению числа взрослых больных МВ до 26,4%.

Распространенность МВ варьирует в зависимости от популяции. В большинстве стран Европы и Северной Америки МВ заболевают от 1:2000 до 1:4000 новорожденных. В 1995 году в Медико-генетическом научном центре РАМН были получены данные, свидетельствующие о значительно более низкой частоте МВ в нашей стране – 1:12000 новорожденных. Ежегодно в Москве рождается около 10, в России – 300, в США – 2000, во Франции, Англии, Германии – от 500 до 800, а в мире – более 45000 детей, больных МВ.

Муковисцидоз наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Клинические проявления МВ развиваются только у гомозигот по аномальному гену МВТР, у его носителей не выявляется никаких симптомов заболевания. Ген МВТР был изолирован в 1989 г. Он содержит 27 экзонов, охватывает 250000 пар нуклеотидов и расположен в середине длинного плеча 7 хромосомы. На сегодняшний день выделено более 1000 мутаций гена, ответственных за развитие симптомов МВ. Среди них наиболее распространены в России: DF508 (53,2%), CFTR dele 2,3 (21kb) (5,5%), N1303K (2,7%), 2184insA (1,8%), 2143delT (2%), W1282X (1,8%), G542X (2%), 3849+10kbC®T (1,9%), R334W (0,7%), S1196X (0,7%). Прогресс в изучении генетики МВ важен не только в перспективе генной терапии, но и возможности первичной его профилактики -предупреждение рождения больного МВ. Эффективная дородовая ДНК-диагностика МВ осуществляется в Москве, Санкт-Петербурге, Томске, Ростове на Дону и некоторых других городах.

Мутации гена МВТР в гомозиготном состоянии приводят к нарушению синтеза белка, формирующего хлорный канал в мембранах эпителиальных клеток, через который происходит пассивный транспорт ионов хлора. Мутации гена МВТР подразделяются на классы в зависимости от типа и тяжести первичного повреждающего эффекта (табл.1, 2).

Taблица 1.

Типы мутаций МВТР (по Tsui, 1992, Welsh and Smith, 1993, Kerem, 1996).

Класс I продукция белка	Класс II Процессинг	Класс III Регуляция	Класс IV проводимость	Класс V Снижение уровня нормальной РНК или белка
G542X W1282X R334W 621+1G-T 2143delT 1677delTA	DF508 dI507 S5491 S549I N1303K	G551D G1244E S1255P	R334W R347P R117H	3849+10kbC®T A455E 5T 1811+1,6kbA-G

 

Таблица 2.

Распределение мутаций по молекулярному механизму повреждения МВТР. «Тяжелые» мутации – вызывающие недостаточность поджелудочной железы и «мягкие» мутации – без панкреатической недостаточности. «Мягкие» (Kerem, 1996).

«тяжелые»	«мягкие»	«варьирующие»
DF508 G542X G551D R553X W128 2X N1303K 1677delTA 621+1G-A 1717-1G-A	R117H 3849+10kbC®T R 374P T338I G551S	G85E R334W 5T

 

В клинической картине муковисцидоза доминируют бронхолегочные изменения, определяя ее течение и прогноз у 95% больных. Обычно уже в первые недели у большей части больных МВ наблюдаются кашель, приступы удушья, одышка, иногда рвота. Кашель обычно усиливается ночью. Эти симптомы связаны с нарушением мукоцилиарного транспорта. Сочетание гиперсекреции чрезмерно вязкой мокроты с нарушением клиренса бронхов ведет к мукоцилиарной недостаточности, застою мокроты в мелких дыхательных путях. Обычно воспалительному процессу в бронхах предшествует вирусное поражение носоглотки, гортани, трахеи, ведущее к гибели клеток мерцательного эпителия, что открывает путь бактериальной флоре. Развивается порочный круг: обструкция-воспаление-чрезмерная секреция мокроты. В этих условиях в нижние отделы респираторного тракта проникает большое количество различных патогенных микроорганизмов, из них наиболее распространенными являются Haemophilius influenzae, Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa. Развитие хронической синегнойной инфекции нижних дыхательных путей обычно сопровождается нарастанием респираторной симптоматики и прогрессивным ухудшением функции легких. Мукостаз и хроническая бронхиальная инфекция становятся фоном для повторных респираторных эпизодов: бронхиолитов, бронхитов, пневмоний.

Выделяют следующие основные формы МВ:

• смешанная, с поражением желудочно-кишечного тракта и бронхолегочной системы (75-80%);

• преимущественно легочная (15-20%);

• преимущественно кишечная (5%).

Некоторые авторы выделяют также печеночную с явлениями цирроза и портальной гипертензии, изолированную электролитную (псевдосиндром Барттера), мекониальную непроходимость, атипичные и стертые формы МВ.

Диагностика.

Диагноз муковисцидоза, как правило, устанавливается на основании типичных клинических проявлений заболевания в виде наличия хронического бронхолегочного процесса, типичного кишечного синдрома, случаев МВ у сибсов и положительного потового теста.

При манифестной форме диагностика не вызывает трудностей. Патогномоничным остается потовый тест, который проводится не менее трех раз, методом пилокарпинового электрофореза, разработанного Гибсоном и Куком в 1959 г. При МВ содержание натрия и хлора в потовой жидкости превышает 60 ммоль/л, при навеске пота не менее 100 мг. При получении пограничных значений хлоридов пота (40-60 ммоль/л) необходимо проводить генетическое тестирование.

В настоящее время стала широко доступна пренатальная диагностика МВ. Вероятность рождения больного МВ в семье, где уже есть больные с этим заболеванием, составляет 25% при каждой беременности. Поэтому семье больного МВ (ребенку с МВ и обоим родителям) еще до планирования беременности необходимо провести ДНК-диагностику. При возникновении каждой новой беременности в центре дородовой диагностики проводится либо генетическая (8-12 неделя беременности), либо биохимическая (18-20 неделя беременности) диагностика МВ у плода. Достоверность пренатальной диагностики составляет 96-100%.

Клиническая картина МВ разнообразна, зависит от возраста ребенка, тяжести поражения отдельных органов и систем, продолжительности заболевания и его осложнений, а также адекватности терапии.

В неонатальном периоде МВ проявляется признаками интестинальной обструкции (мекониальный илеус) и, в ряде случаев, перитонитом, связанным с перфорацией кишечной стенки. До 70-80% детей с мекониальным илеусом больны МВ. Длительная желтуха в неонатальном периоде, выявляющаяся у 50% больных с мекониальным илеусом, также может быть первым клиническим признаков муковисцидоза.

В типичных случаях у грудного ребенка, больного МВ, отмечается стойкий сухой кашель, обильный зловонный, жирный стул, задержка физического развития. В некоторых случаях преобладают симптомы со стороны респираторной системы или желудочно-кишечного тракта.

Классический больной муковисцидозом – ребенок с отставанием в физическом развитии, жалобами на частый, обильный, зловонный, маслянистый стул, содержащий непереваренные остатки пищи. Каловые массы с трудом смываются с горшка, пеленок, могут быть видимые примеси жира. Отмечается задержка в росте со снижением количества подкожной клетчатки и мышечной массы при нормальном или даже повышенном аппетите.

Однако такая типичная картина с выраженными признаками мальабсорбции и стеатореи отмечается не у всех пациентов: в некоторых случаях единственным симптомом заболевания может быть отставание в физическом развитии. Недостаточность функции поджелудочной железы у больных МВ может развиваться в любом возрасте, но в большинстве случаев (90%) она формируется уже на первом году жизни и неуклонно прогрессирует, а типичные проявления мальабсорбции могут обнаруживаться намного позднее. Для пациентов, не получающих соответствующего лечения, характерен вторичный дефицит жирорастворимых витаминов А, Д, Е, К.

У детей с МВ часто отмечается кашель, сначала сухой и редкий, а в дальнейшем прогрессирующий до хронического, резкого, частого и малопродуктивного. Приступы кашля могут провоцировать рвоту. В некоторых случаях кашель при МВ напоминает кашель больных с коклюшем. Появление кашля может инициироваться инфекцией верхних дыхательных путей. При тщательном обследовании у детей с МВ обнаруживается учащенное дыхание, увеличение переднезаднего размера грудной клетки и стойкое втяжение нижних межреберных мышц. Аускультативные патологические признаки могут вообще не выявляться или присутствовать в виде сухих и влажных мелко- и крупнопузырчатых хрипов. На рентгенограмме органов грудной клетки – уплотнение стенок бронхов, чередование инфильтративных и эмфизематозных участков легочной ткани. Могут развиваться ателектазы в сегментах и долях легких, причем поражение правой верхней доли относится к диагностическим признакам МВ. У большинства детей грудного возраста, больных МВ, респираторные симптомы сочетаются с отставанием в физическом развитии и нарушениями стула. При этом один из трех перечисленных синдромов может выступать в качестве ведущего. Наличие у грудного ребенка любого из трех указанных синдромов (респираторного, кишечного, отставания в физическом развитии) является показанием к дифференциальной диагностике, направленной на исключение МВ.

Иногда родители замечают чрезмерно соленый вкус пота или кристаллики соли на коже ребенка. Повышенное выделение солей с потом – важное клиническое проявление заболевания. Большая потеря солей через кожные покровы у детей с МВ может приводить к истощению запасов натрия и хлора, хронической гипоэлектролитемии (синдром псевдо-Барттера).

У 5% больных МВ может манифестировать выпадением прямой кишки, которое относится к числу показаний для проведения потовой пробы. В ряде случаев первые признаки МВ развиваются позднее – в дошкольном возрасте.

В некоторых странах, где своевременная диагностика МВ проводится недостаточно тщательно, этот диагноз выставляется с запозданием, когда признаки заболевания становятся особенно выраженными и выявляется стойкое и обширное поражение легких. В ряде случаев в дошкольном возрасте могут развиваться такие проявления МВ как тяжелая недостаточность питания, нарастающие изменения стула и выпадение прямой кишки. При отсутствии соответствующего лечения выпадение прямой кишки (ректальный пролапс) отмечается у 25% больных. Эффективным средством терапии больных с ректальным пролапсом являются ферменты поджелудочной железы.

В настоящее время диагноз МВ лишь в очень редких случаях не устанавливается до достижения больными школьного возраста, что может быть связано с «мягкими» мутациями и относительной сохранностью функции поджелудочной железы. При этом обычно у таких детей выявляются признаки недостаточности питания, нарушения стула, персистирующие респираторные симптомы, изменения на рентгенограмме и влажные хрипы в легких. У некоторых пациентов школьного возраста развиваются тяжелые инфекции дыхательных путей с клинической картиной, напоминающей бронхопневмонию. К числу симптомов МВ в школьном возрасте относятся рецидивирующие кишечные колики, пальпируемые каловые массы и напряжение в правом нижнем квадранте живота, рвота, запоры, уровни жидкости на обзорной рентгенограмме брюшной полости. Основной причиной указанной симптоматики являются фекальные массы, смешанные с густым клейким секретом слизистой, которые накапливаются в просвете кишечника, преимущественно в области слепой кишки и дистальных отделах тонкого кишечника. Такие состояния называются синдромом дистальной интестинальной обструкции.

Случаи манифестации МВ в подростковом и зрелом возрасте без каких-либо симптомов в анамнезе встречаются крайне редко и характеризуются менее типичными клиническими проявлениями. К ним могут относиться гнойное заболевание легких неясной этиологии, симптом «барабанных» палочек, панкреатит, синдром дистальной интестинальной обструкции, сахарный диабет в сочетании с респираторными симптомами, признаки цирроза печени и портальной гипертензии, отставание в росте, задержка полового развития, стерильность и азооспермия у лиц мужского пола, снижение фертильности у лиц женского пола.

Панкреатическая недостаточность.

По данным различных авторов панкреатическую недостаточность имеют до 85% больных муковисцидозом. Она проявляется, в основном, нарушением ассимиляции жира и стеатореей различной степени. В центре муковисцидоза ГУ МГНЦ РАМН в эту группу входят около 95% больных. Остальные 10-15% больных составляют группу с относительно сохранной функцией поджелудочной железы (ПЖ), без нарушения усвоения жира. Однако при тщательном исследовании функции ПЖ у больных этой группы, выявлено, что уровень липазы колебался в пределах нижней границы нормы. Известно, что для предотвращения мальдигестии достаточно секреции всего 1–2% общей липазы и колипазы. Таким образом, у 85% детей с клинически выраженной панкреатической недостаточностью потеря экзокринной функции составляет 98–99%.

В норме, в ацинусе поджелудочной железы вырабатывается жидкий секрет, богатый ферментами и другими белковыми веществами. Продвигаясь по выводному протоку, секрет становится более жидким за счет поступающих в него анионов и молекул воды. У больных МВ из-за нарушенного анионного транспорта в белковый субстрат не поступает необходимого количества жидкости, он остается более вязким, скорость его продвижения замедляется. В связи с этим, белки преципитируются на стенках мелких выводных протоков, вызывая их обструкцию и полную закупорку. Со временем происходит деструкция и атрофия ацинусов и выводных протоков поджелудочной железы у больных МВ.

Клинические признаки поражения поджелудочной железы следующие:

1. Мекониальный илеус.

2. Стеаторея.

3. Выпадение прямой кишки.

4. Синдром дистальной интестинальной обструкции (эквивалент мекониального илеуса).

5. Панкреатит.

6. Сахарный диабет.

Поражение поджелудочной железы выявляется уже в антенатальном периоде. У новорожденных междольковые протоки расширены и заполнены слизью. К концу первого года жизни экзокринные элементы ткани ПЖ начинают замещаться соединительной тканью и жировыми отложениями.

У 10–15% новорожденных заболевание манифестирует развитием мекониального илеуса как результат внутриутробной панкреатической недостаточности. Описан случай ультразвукового обнаружения этого состояния у 17-18 недельного плода.

Иногда в неонатальном периоде у больных детей может не выявляться никаких симптомов заболевания, однако установлено, что уже в первые 2–3 месяца жизни в сыворотке крови у больных МВ выявляется повышенный уровень трипсина. Этот факт явился поводом для выбора иммунореактивного трипсина как скринингового теста.

Эндокринная недостаточность ПЖ у больных МВ стала привлекать внимание ученых лишь в последнее десятилетие, т.к. раньше она была очень редким явлением из-за малой продолжительности жизни этих больных. Нарушение толерантности к глюкозе у больных МВ встречается в 50-75% случаев, а клиническая манифестация сахарного диабета I типа - в 5–15%.

Заместительная терапия панкреатическими ферментами.

Ранее больные МВ для коррекции экзокринной недостаточности ПЖ получали таблетированные (драже) препараты Панкреатина и комбинированные препараты, содержащие панкреатин, кишечные ферменты, липотропные вещества, улучшающие расщепление питательных веществ (панзинорм, мезим-форте, фестал, ораза, энзистал и т.д.). В сутки доза могла достигать 30–40 драже и больше. Однако даже при таких высоких дозах не удавалось добиться ликвидации симптомов мальабсорбции и адекватной прибавки в весе. Больные, получающие ферменты данной группы были вынуждены находиться на диете с ограничением жира, чтобы избежать стеатореи.

Новые возможности открылись с появлением микрогранулированных ферментов с рН-чувствительной оболочкой: Kreon, Panzitrat, Prolipase, Ultrase и т.д. При их применении нет необходимости исключать или ограничивать жир в пище. Существуют различные формы этих ферментов, различающиеся по содержанию липазы (3000, 5000, 8000, 10000, 25000 ЕД), амилазы и протеазы в одной капсуле.

Кишечно-растворимая оболочка этих ферментов состоит из рН-чувствительного полимера, который высвобождает ферменты только при значениях рН близких к 5,5. Таким образом, липаза, заключенная в нем, защищена от инактивации в кислой среде желудка. Вместе с тем, обеспечивается максимальная активность липазы в двенадцатиперстной кишке, т.е. там, где наиболее активно протекают процессы расщепления и всасывания питательных веществ. Маленькие размеры гранул (1-2 мм) способствуют лучшему смешиванию с пищей.

В последние годы были разработаны новые формы высокоактивных ферментов, содержащие 25000 и более ЕД липазы. Эти препараты позволили уменьшить количество капсул, принимаемых больным МВ, что явилось крайне удобным для многих больных МВ.

Однако появившиеся с 1994 года сообщения о грозном осложнении заболевания на фоне их приема – стриктуры толстого кишечника (к сегодняшнему дню около сотни больных) привели к осторожному использованию вновь созданных высокоактивных препаратов и к дозам ферментов. В настоящее время существует несколько версий возникновения стриктур толстого кишечника, но ни одна из них не способна полностью объяснить патогенез происходящего. Это и раздражающее воздействие на стенку толстого кишечника большого количества протеаз, находящихся в составе ферментов, токсическое действие кополимера метакриловой кислоты, входящего в состав покрывающей оболочки гранул, особенности антибактериальной терапии, переход с одной формы высокоактивного препарата на другую. Отмечается взаимосвязь с употреблением лактулозы, гастрографина, цизаприда.

На основании международных рекомендаций и нашего собственного опыта нами разработаны и с успехом применяются следующие рекомендации по применению заместительной панкреатической терапии у больных муковисцидозом.

Панкреатические ферменты принимаются во время еды: либо вся доза непосредственно перед приемом пищи, либо в 2 приема (перед едой 2/3 и между первым и вторым блюдом 1/3). Капсулы, содержащие мелкие, покрытые оболочкой микротаблетки, микросферы или минимикросферы, можно вскрывать и принимать их содержимое одновременно с небольшим количеством пищи, если ребенок не может проглотить целую капсулу. Дозы ферментов подбираются индивидуально.

Начальная доза микрокапсулированных панкреатических ферментов с рН- чувствительной оболочкой составляет 500-1000 ЕД липазы/кг веса в основной прием пищи или 2000–6000 ЕД липазы/кг/сутки, на дополнительный прием пищи - 250-500. Для детей грудного возраста – около 4000-5000 ЕД липазы на 100-150 мл молока.

Доза выше 3000 ЕД липазы/кг в еду свидетельствует о необходимости дополнительного обследования желудочно-кишечного тракта у больного МВ. Применение ферментов в дозе 6000 ЕД липазы/кг в еду или 18000-20000 ЕД липазы/кг требует индивидуального наблюдения за больным из-за возможного развития редкого, но грозного осложнения – стриктуры толстого кишечника.

На фармакологическом рынке России имеется несколько видов микросферических препаратов поджелудочной железы. Наибольший опыт нами накоплен по применению препарата Креон 10000 и Креон 25000, большое количество больных МВ получает препарат Панцитрат 10000. Больным МВ, принимающим большие дозы (больше 20 капсул в сутки) Креона 10000, показан более активный Креон 25000. Соотношение капсул при пересчете составляет 2,5:1.

Отсутствие клинического эффекта от заместительной терапии может быть связано с повышенной кислотностью среды желудка или двенадцатиперстной кишки, что диктует необходимость длительного применения антагонистов Н2-рецепторов или ингибиторов протонной помпы. В этих случаях показано применение ферментных препаратов, действующих в разных диапазонах рН и обеспечивают комплексное воздействие. Так полиферментные препараты, содержащие грибковую диастазу и папаин, действуют в диапазоне рН около 5, при этом повышенная кислотность среды желудка не влияет на их функции. Эти два фермента стимулируют пищеварение, усиливая действие друг друга.

Установлено, что грибковая диастаза проявляет достаточно хорошую активность в диапазоне рН от 3,5 до 7,0, а наивысшую – при 5, соответствующей кислотности желудка после приема пищи приблизительно равна 5. К таким полиферментным препаратам можно отнести Юниэнзим с МПС. В состав препарата входят: грибковая диастаза (1:800) – 20 мг, папаин – 30 мг, симетикон – 50 мг, активированный уголь по 1 таблетке 1-2 раза в сутки после еды.