Бактерії та імунна відповідь

Існують дві основні категорії бактеріальних антигенів, які індукують розвиток імунної відповіді: розчинні продукти клітини (наприклад токсини) і структурні антигени, які є частиною бакте­ріальної клітини (наприклад ліпополісахарид). Багато бактеріальних антигенів містять ліпід, асоційований із глікопротеїдами клітинної стінки бактерій; наявність ліпіду посилює імуногенність ліпополісахаридних антигенів. Більшість бактеріальних антигенів є Т-залежними.

Взаємодія бактерій з імунною системою може призвести до розвитку кількох вихідних варіантів:

1. Стимулювання протективного імунітету.

2. Імуносупресії.

3. Розвитку несприятливих імунних реакцій, що можуть спри­ чинювати ушкодження тканини хазяїна.

Розберемо це на прикладі стрептококової інфекції.

Гемолітичні стрептококи (особливо групи А) найчастіше зумовлюють локалізовану інфекцію верхніх дихальних шляхів або шкіри, однак відомо, що вони можуть інфікувати будь-який орган. Зазначено значну відмінність у клінічній картині стрептококової інфекції у хворих різного віку, що, мабуть, пов'язано з різним ступенем зрілості імунної системи.

Ушкодження тканин може бути спричинено різними продуктами стрептокока. Сюди входять специфічні токсини (стрептолізини О та пірогенний екзотоксин), які лізують тканину і циркулюючі клітини (включаючи лейкоцити), специфічні ензими (такі як гіалуронідаза і стрептокіназа), що сприяють поширенню інфекції, і поверхневі компоненти стрептококової клітинної стінки (М-протеїн і гіалуронова кислота). Усі ці білки є імуногенними, а М-про­теїн — головним фактором вірулентності. Локальне запалення призводить до лейкоцитолізу в периферійній крові з наступною інфільтрацією глотки лейкоцитами і до локального утворення гною. Іноді стрептококова інфекція може спричинити синдром токсичного шоку, артеріальну гіпотензію і поліорганну недостатність із відсотком летального наслідку від 20 до 30%. Багато штамів стрептокока, як зумовлюють розвиток синдрому шоку, продукують стрептококовий пірогенний екзотоксин А, який, як вважають, відповідає за розвитої певного синдрому з його характерними клінічними симптомами.

Специфічні антитіла з'являються не раніше 4-го дня і не віді­грають важливої ролі в обмеженні гострої первинної стрептококової інфекції. Визначення антистрептолізину ПРО і антитіл до стрептококової дезоксирибонуклеази В (анти-ДНКаза В) — це два цінних лабораторних тести для клінічного використання під час виявлення стрептококової інфекції. Титр АСО звичайно підвищується після інфікування горла, але не після шкірних інфекцій. І навпаки, титр анти-ДНКази В є надійним тестом при інфікуванні як шкіри, так і горла, і тому має важливе значення під час діагностики постстрептококового гломерулонефриту.

Деякі бактеріальні антигени можуть безпосередньо впливати на результат імунної відповіді на інфекцію, сприяючи розвиткові імуносупресії. Деякі бактеріальні продукти, такі, наприклад, як ендотоксин, є сильними стимуляторами імунної реакції, що призводять до поліклональної активації В-лімфоцитів. Підвищення рівня сироват­кових імуноглобулінів при деяких інфекційних процесах з тривалим перебігом, таких, наприклад, як туберкульоз, можливо, є наслідком такого поліклонального стимулювання.

МЕХАНІЗМИ УХИЛЯННЯ БАКТЕРІЙ ВІД ІМУННОГО ЗАХИСТУ

Відомо, що бактерії існуватимуть в організмі хазяїна за умови, якщо імунні реакції убиватимуть їх повільніше, ніж вони роз­множуються. Встановлено, що повне пригнічення імунного захисту (тобто наявність повного імунодефіциту) не є необхідною умовою для пролонгування інфекційного процесу, достатньо уникнення бактерій імунних реакцій або пригнічення останніх під впливом різних механізмів, вироблених бактеріями в процесі еволюції.

Детермінантами вірулентності в бактерій є структури, що забезпечують їх успішне прилипання до поверхонь слизових оболо­нок, пенетрацію, ріст, пригнічення захисту організму хазяїна, а також ушкодження тканин. Детермінанти, які інгібують захист організму хазяїна, так звані агресини, важливі для тривалого виживання: наприклад полісахаридні антигени пневмококів і менінгококів можуть інгібувати поглинання бактерій фагоцитами. Багато агресинів є антигенами, отже нормальна імунна відповідь повинна усунути їх дію на захист організму хазяїна. Відомі ці механізми також при деяких бактеріальних інфекціях. Наприклад, в інфікованих під час укусу кліща розвивається епідемічний поворотний тиф унаслідок розмноження Воггеііа. Приблизно через тиждень антитіла, які виробилися, руйнують бактерії і гарячка зникає. Однак при цьому формуються антигенні варіанти Воггеііа, що відрізняються від первинного збудника. Це призводить до того, що через 5—7 днів розвивається рецидив хвороби. Антитіла до цих нових варіантів усувають бактерії і гарячку, потім знову виникають чергові варіанти антигенів. Такий цикл повторюється 5—10 разів, поки хворобу будепригнічено остаточно.

Бактерії можуть виживати, заселяючи нефагоцитувальні клітини, де вони не піддаються впливу імунних факторів. Прикладом може бути перебування у рубцевих, безсудинних ділянках жовчного і сечового міхурів. Варто пам'ятати, що в разі порушення кілерних механізмів макрофагів поглинені ними бактерії можуть продовжувати жити в них протягом тривалого періоду, залишаючись недоступними для інших захисних механізмів. Це характерно для хламідійної персистувальної інфекції.

Внутрішньоклітинне виживання в макрофагах спостерігають також при таких хронічних захворюваннях, як туберкульоз, лепра, бруцельоз.

L-Форми бактерій утворюються при хронічному носійстві багатьох бактерій, включаючи стрептококи, бруцелу, гонококи і мікобактерії. L-Форми залишаються живими після лікування антибіотиками і забезпечують джерело для вірулентних, нормальних форм бактерій після припинення лікування препаратом.

СЕПСИС

Особлива форма імунної реакції організму на інфекцію — сепсис. Дослідження останніх років настільки суттево розширили концепцію сепсису, що зменшилося навіть визначення цієї патології. До цього часу основною причиною тяжкості стану при сепсисі вважали бактеріемію, яку реально вдаеться виявити лише в 45—48% хворих з розгорнутою клінікою. Отже, сепсис не є результатом прямої дії мікробів на організм, а присутність самих збудників у крові — основна причина характерних патофізіологічних змін. Ці процеси — наслідок реакції організму на інфекцію, основу якого формує підвищена, неконтрольована продукція медіаторів запалення. Вона отримала назву синдром системної запальної відповіді (ССЗВ). Аналогічні змінии виявлено також при неінфекційній патології, пов'язаній з масивним некрозом тканин (політравма, панкреонекроз). Шляхом експериментальних та клінічних досліджень визначили підвищену продукцію прозапальних цитокінів (IJI-6 тощо), що супроводжувалася подібною клінікою у відповідь на фізичний, психічний стрес, ендокринні стимули. Отже, сепсис — системна запальна відповідь організму на інфекцію.

Під час погоджувальної конференції 1992 року було розроблено структуру та критерії для позначення сепсису як хвороби та фізіологічних ушкоджень, що раніше визначали як септицемію, септичний синдром, септичний шок та органну недостатність.

1. ССЗВ — сукупність гострих фізіологічних реакцій організму на потужні впливи — інфекційні та неінфекційні (за умови масивного некрозу тканин). ССЗВ характеризуеться наявністю двох критеріїв або більше: температура тіла до 36 °С або понад 38 °С; пульс — понад 90 за 1 хв; частота дихання — понад 20 за 1 хв або гіпервентиляція з Рсо₂ до 32 мм рт. ст.; кількість лейкоцитів — до 4000 або понад 12 000 в 1 мм³, або понад 10 % незрілих форм нейтрофілів.

2. Сепсис — це ССЗВ, зумовлений інфекцією.

3. Септичний шок — сепсис, що супроводжуеться артеріальною гіпотензією ( АТ_сист до 90 мм рт. ст. або зниження його на 40 мм рт. ст. від вихідного значення), незважаючи на адекватне відновлення рідини. Супроводжуеться також лактатацидозом, олігурією, розладами психіки.

4. Тяжкий сепсис — сепсис із дисфункцією органів, артеріальною гіпотензією або гіпоперфузійними порушеннями (що не обмежуються п.З)

5. Синдром поліорганної недостатності (СПОН) — порушення функції органів, що потребуе медикаментозної корекції для підтримання гомеостазу. При сепсисі СПОН розвиваеться внаслідок системної запальної відповіді на інфекцію.

Етіологія та імунопатогенез. Провідна причина сепсису — грамнегативні (ГН) бактерії, хоча останнім часом зростає роль грампозитивних (ГП) видів. Коагулазонегативні стафілококи є частою причиною внутрішньосудинних інфекцій. ГН-бактеріемія залишається основною нозокоміальною інфекційною проблемою. Ключову роль в патогенезі ГН-сепсису відіграє ендотоксин, який за хімічним складом є одним із різновидів ліпополісахаридів (ЛПС) клітинної стінки бактерій. Сама молекула ЛПС, доки вона залишаеться в мембрані, біологічно неактивна. Але коли вона вивільнюється під час швидкого росту та руйнування бактерій, це спричинюе каскад імунологічних змін, що зумовлюють імунологічну картину сепсису. ЛПС різних мікробів відрізняється наявністю специфічного О-ланцюга в зовнішній частині молекули. Внутрішня ії частина носить назву ліпіду А, відповідає за прояв токсичності i фактично ідентична для всіх ГН-бактерій. ГП-бактерій не містять у своій мембрані ЛПС. Головними токсинами в основному є фрагменти пептидогліканів i тейхоєвої кислоти. Один з основних типів дії токсинів ГП-бактерій — підвищення проникності клітинних мембран. Це призводить до трансмембранного проникнення багатьох речовин загибелі клітин.

Вивільнений ЛПС утворюе комплекс із білком, що циркулює в крові (ЛПС-сполучний білок). Цей комплекс взаемодіє з рецепторами моноцитів (CD 14), стимулюючи вивільнення та продукцію цитокінів. Але він може активувати моноцити й іншим шляхом. Вплив ЛПС на клітини-мішені, якими є моноцити макрофаги, й ендотелій призводить до каскадного збільшення кількості факторів запалення — ПНФ, 1Л-1, -6, ліпідних медіаторів (простагландинів, тромбоксану, лейкотрієнів, фактора активації тромбоцитів — ФАТ). Їхня взаемодія з тканинами, залучення великої кількості циркулюючих нейтрофілів зумовлює розвиток неконтрольованої генералізованої запальної відповіді, що клінічно визначається синдромом сепсису.

Клініка. Клінічні прояви генералізованої запальної імунної відповіді дуже варіабельні. Так, деякі xвopi (частіше особи літнього віку або немовлята) зовсім не мають характерної гектичної та навіть послаблювальної гарячки, що є несприятливою прогностичною клінічною ознакою. Серед ранніх симптомів слід виділити гіпервентиляцію, порушення свідомості — дезорієнтацію в просторі й часі, ступор та інші прояви енцефалопатії, які швидше з'являються в пацієнтів літнього віку, що вже мають хронічне ураження нервової системи. Наявність артеріальної гіпотензії призводить до акроціанозу та ішемічного некрозу кінцівок, переважно пальців. Найчастіший симптом — ураження шкіри у вигляді пустул, бул, геморагічного висипу. Нерідко сепсис супроводжується гострим гастроентеритом, проявами якого є нудота, блювання, діарея, а при тяжкому перебігу — розвиток кровотеч, порушенням функції печінки.