1.4. Проблемы и перспективы лечения нарушений мозгового кровообращения

Анализ «ишемического каскада» свидетельствует о двух возможных направлениях терапии ишемического инсульта: 1- улучшения перфузии ткани мозга и 2 – нейропротективная терапия. Наиболее перспективно сочетание этих двух направлений. Блокирование звеньев «ишемического каскада» разными терапевтическими средствами может не только усиливать нейропротективный эффект, но и обходиться низкими дозами препаратов, что закономерно приводит к снижению частоты побочных реакций. Концепция метаболической защиты мозга в качестве одного из ведущих звеньев терапии ишемического инсульта окончательно сформулирована в 1992 г. Е.И.Гусевым.

Эффективность терапии зависит от фактора времени, от того, на сколько быстро прерывается каскад патологических реакций, возникших при ишемии. Поэтому лечение необходимо начать как можно раньше (желательно в первые 3 часа заболевания), и оно должно быть наиболее интенсивным и патогенетически направленным в первые 3-5 дней (острейший период инсульта). Принципами терапии являются: раннее начало, непрерывность, преемственность на всех этапах, организационный подход (Виленский Б.С., 2005).

Проблема терапевтической реперфузии чрезвычайно сложна. Реперфузия наиболее эффективна в первые минуты после развития инсульта. Чем длиннее дореперфузионный период, тем меньше шансы нормализовать циркуляцию и тем выше риск дополнительного повреждения мозга. При инсульте, связанным с тромбозом или эмболией крупной мозговой артерии в первые 3 ч от начала заболевания вводят тромболитики.

Последние исследования четко продемонстрировали, что в/в введение рекомбинантного тканевого активатора плазминогена, проурокиназы в первые 3 часа от начала инсульта, значительно улучшает исход заболевания, отмечалось улучшение неврологического и функционального статуса (Furlan A. et al 1999, Sherman D.G. 1999, Marler J.R. et al 1999). Однако, применение тромболитической терапии ограничено временными рамками, высоким риском ранних геморрагических осложнений, необходимостью предварительного специализированного обследованя, включающего КТ головного мозга, ангиографию (Парфенов В.А., 2001; Панченко Е.П., 2002; Пряникова Н.А. и соавт., 2003). По данным Максименко А.В. (1997), тромболитическая терапия затруднена поздним оказанием лечебной помощи пациентам, громоздкой схемой введения препаратов, сопровождается геморрагическими и ретромботическими осложнениями.

Сказанное оттеняет преимущества другого направления терапии – нейропротекции (цитопротекции, метаболической защиты мозга), которая может использоваться на догоспитальном этапе при появлени первых симптомов инсульта. Нейропротективная терапия сложна и разнообразна. В последние десятилетия активно разрабатываются нейропротекторные средства, действующие на различные этапы «ишемического каскада». По данным исследований, раннее применение позволяет уменьшить размеры инфаркта, расширить терапевтическое окно, снизить темпы формирования ишемических повреждений, сделать ткани мозга более устойчивыми к гипоксии (Скворцова В.И., 2004; Путилина М., Солдатов М., 2006).

С целью метаболической защиты используются препараты, корригирующие энергетический обмен в структурах мозга, антиоксиданты, лекарства, обладающие нейротрансмиттерным, нейротрофическим и нейромодуляторным действием. Все большее значение приобретает регенераторно репаративная терапия с использованием препаратов, обладающих нейротрофическими и модуляторными свойствами, улучшающих пластичность нервной ткани и нормализующих трофические процессы: производные ГАМК и ноотропные препараты: ноотропил, пирацетам, пикамилон, энцефабол; нейропептиды и нейротрофические препараты: актовегин, семакс, церебролизин; препараты комбинированного действия: инстенон, танакан, аплегин, вазобрал.

Как известно, ноотропы - это вещества активизирующие высшую интегративную деятельность головного мозга, мыслительные и мнестические функции, снижающие неврологический дефицит и повышающие устойчивость к экстремальным воздействиям. Пирацетам быстро влияет на окислительно-восстановительные процессы, энергетический обмен, нейротрансмиссию и пластичность ткани. Оптимальные дозы в первые 10-15 дней 6-12 г/сут в/в. Для максимального эффекта рекомендуется длительное применение препарата перорально в дозе 4,8 г/сут на протяжении 1-1,5 месяцев.

Актовегин – диализат крови телят, содержащий низкомолекулярные пептиды и производные нуклеиновой кислоты. Обладает отчетливой способностью повышать энергетическую активность нейронов за счет улучшения транспорта глюкозы и поглощения кислорода и стимуляции образования АТФ. Препарат повышает устойчивость ткани к гипоксии, уменьшает выраженность ишемических повреждений, способствует более благоприятному течению инсультов различной степени тяжести.

В последние годы большое внимание уделено изучению свойств нейропептидов. Особое внимание заслуживает синтетический аналог АКТГ – семакс, обладающий выраженными нейропротективными свойствами, нейромодуляторной и нейротрофической активностью и ярко выраженным ноотропным эффектом. Клинические исследования препарата показали высокую эффективность семакса при лечении интеллектуально-амнестических расстройств и астенических состояний различного генеза, органических поражений головного мозга, инсультов, состояний, вызванных сосудистой гипоксией. Назначается 6-9 мг 2 раза в сутки интраназально (Гусев Е.И. и соавт. 2003; Дамулин И.В. 2003).

Высокую эффективность показали препараты, устраняющие дисбаланс между возбуждающими и тормозными нейротрансмитерными аминокислотами (глицин) и препараты с нейротрофическим и нейромодуляторным действием (Мирзоян Р.С. и соавт. 1999; Гусев Е.И. и соавт. 2003).

Глицин – аминокислота, являющаяся естественным тормозным нейромедиатором, ограничивающим токсическое действие избытка возбуждающих аминацидергических медиаторов – глютамата и аспартата. Кроме того, глицин оказывает общеметаболическое действие, связывает токсические продукты (альдегиды и фенолы), резко дезорганизующие клеточный метаболизм. Результаты исследований показали, что препарат ускоряет регресс расстройств сознания и других общемозговых симптомов, признаков отека мозга, очагового дефекта, улучшает восстановление нарушенных функций, уменьшает выраженность процессов оксидантного стресса, снижая концентрации продуктов ПОЛ (Гехт А.Б., 2000; Скворцова В.И., 2004).

Церебролизин – продукт протеолитического расщепления белковых коипонентов мозга свиней. Он обладает полимодальным действием, нормалирует интранейрональную метаболическую регуляцию, является нейромодулятором и оказывает нейротрофический ээфект. 80% вводимого препарата проникает через гематоэнцефалический барьер.

Рядом экспериментальных исследований доказано, что церебролизин стимулирует функциональную активность структур мозга за счет повышения транспорта глюкозы, усвояемости кислорода и интенсификации анаэробного метаболизма. Снижает повреждающее действие лактоцидоза и избытка свободных радикалов (Соловьев О.И., 1999., Дамулин И.В., 2003; Верещагин Н.В. и соавт. 2001; Alvarez X.A., et al. 2000; Lombardi V.R., et al. 1999).

Таким образом, препарат является мощным нейропротектором, способствующим переживаемости нейронов в условиях гипоксии и других патологических процессов, дезорганизующих церебральную гемодинамику и энергетический баланс в мозге (Виленский Б.С. и соавт. 1999; Гомазков О.А. 2002, Ruther E. et al. 2000, Hartbauer M. et al. 2001).

Важная роль в патогенезе отводится атероторомбозу и изменениям реологических свойств крови, в том числе повышению агрегационной способности тромбоцитов и эритроцитов. Поэтому необходим политерапевтический подход с использованием комбинации антитромботических средств. Тромболитики, антикоагулянты и антиагреганты существенно улучшили возможности лечения и профилактики инсульта. Доказано, что длительный прием антиагрегантных средств уменьшает риск серьезных сосудистых эпизодов на 25%. На сегодняшний день наиболее изучена эффективность аспирина, курантила, клопидогреля, тиклопидина. Как показывают исследования, аспирин, назначаемый в острой фазе инсульта, уменьшает летальность и частоту ранних повторных нарушений мозгового кровообращения (ПарфеновВ.А., 2001; Суслина З.А., 2003; Скворцова В.И.,2004).

Учитывая, что при ишемическом инсульте имеются различные нарушения гемостаза, применяют антикоагулянты прямого и непрямого действия (Сидоров Б.А., Преображенский Д.В., 1996). Но, к сожалению, на фоне применения этих препаратов возможно развитие серьезных побочных эффектов, что требует постоянного контроля за содержанием протромбина и расчета международного нормализованного отношения, что затрудняет их длительное использование.

Антикоагулянты характеризуются тромбостатическим эффектом. Установлено, что гепарин тормозит тромбогенез на начальных стадиях его развития за счет уменьшения отложения фибрина на интиме, препятствует проксимальному росту тромба, замедляет процесс агрегации кровяных элементов в артериях ишемизированной зоны. К сожалению, даже оптимальное лечение гепарином не исключает возможность формирования тромбов, поскольку гепарин уменьшает активность тромбина, но не влияет на его образование. Кроме того, тромбоцитарный тромб на поверхности атеросклеротической бляшки малодоступен воздействию гепарина, так как связан с фибрином (Шток В.Н., 1995; Русскин В.В., 1998).

Роль перекисного окисления липидов в патогенезе ишемии мозга подчеркивает значение более широкого использования антиоксидантов. Антиоксидантная терапия направлена на ингибирование механизмов мембраноповреждающего действия продуктов ПОЛ как в общем кровяном русле, так и в системе мозгового кровообращения, учитывая особую чувствительность мозга к повреждающему действию свободных радикалов (Завалишин И.А. и соавт., 1996).

В настоящее время одной из наиболее перспективных и привлекающих к себе групп антиоксидантов является группа 3-оксипиридинов (3-ОП). Ведущими представителями данного класса соединений являются водорастворимые антиоксиданты эмоксипин и мексидол.

Мексидол является антиоксидантом, антигипоксантом, мембранопротектором, ингибитором перекисного окисления липидов, повышает активность собственной антиоксидантной системы. Мексидол является антигипоксантом прямого энергизирующего действия, активируя энергосинтезирующие функции митохондрий и улучшая энергетический обмен в клетке. Обладает гиполипидемическим действием, уменьшая уровень общего холестерина и липопротеидов низкой плотности. Мексидол обладает выраженным мембраностабилизирующим действием, оказывает модулирующее влияние на мембрансвязанные ферменты, ионные каналы, транспортеры нейромедиаторов, рецепторные комплексы, в том числе бензодиазепиновый, ГАМК, ацетилхолиновый, улучшает синаптическую передачу и, следовательно, взаимосвязь структур мозга. Мексидол оказывает церебропротекторное, противогипоксическое, транквилизирующее, антистрессовое, ноотропное, вегетотропное действие (Воронина Т.А., и соавт. 2000).

Мексидол улучшает и стабилизирует мозговой метаболизм и кровоснабжение головного мозга, корригирует расстройства в регуляторной и микроциркуляторной системах, улучшает реологические свойства крови, подавляет агрегацию тромбоцитов, улучшает деятельность иммунной системы (Немытин Ю.В. и соавт., 2000, Федин А.И., и соавт., 2000).

Таким образом, мексидол, именно, в условиях ишемического поражения мозга обладает антигипоксическим и антиоксидантным действием, оказывая положительный эффект на процессы энергообразования в клетке, уменьшая продукцию свободных радикалов и восстанавливая активность ферментов антиоксидантной защиты. Препарат активизирует внутриклеточный синтез белка и нуклеиновых кислот, ферментативные процессы цикла Кребса, способствует утилизации глюкозы, синтезу и внутриклеточному накоплению АТФ, сниженный синтез которой, в условиях ишемии и гипоксии, является пусковым механизмом патоморфологических изменений в клетках мозга.

Мексидол обладает антиишемическими свойствами, улучшает кровоток, ограничивает зону ишемического повреждения и стимулирует репаративные процессы. Однако, недостаточно данных о влиянии данного лекарственного препарата на состояние свертывающей системы крови при острых нарушениях мозгового кровообращения, что и обусловило выбор данной темы исследования.