1.3. Патофизиологические аспекты церебральной ишемии

Патогенез поражения церебральных структур при сосудистых ишемических поражениях головного мозга однотипен, несмотря на фоновое многообразие причин их вызывающих (атеросклероз, гипертоническая болезнь, их сочетание, кардиальная патология и т.д.) ( Федин А.И., 2000).

Исследования последних лет открыли новый этап в понимании процессов повреждения нервной ткани при церебральной ишемии. Ишемический инсульт представляет качественно особое состояние, являясь сочетанным выражением комплекса гемодинамических и метаболических изменений, происходящих в ткани мозга на определенной стадии недостаточности кровоснабжения и предуготавливающих вещество мозга к формированию необратимых морфологических изменений. Развитие острой церебральной ишемии запускает патобиохимические каскадные реакции, исходом которых является формирование инфаркта.

Основную роль в развитии нарушения мозгового кровообращения играют стенозирующие и окклюзирующие процессы в магистральных артериях шеи и артериях головного мозга. Тяжесть ишемического инсульта определяется глубиной снижения мозгового кровотока, состоянием компенсаторно-приспособительных механизмов, коллатерального кровообращения (Виленский Б.С.1995, Ганнушкина И.В. 2000). Экспериментально и клинически установлено, что уменьшение локального мозгового кровотока на 45-50 % уже вызывает повреждение нервной ткани.

Мозговой кровоток в норме равен 58 мл/100 г вещества в 1 минуту. Уменьшение кровотока до 20 мл/100 г массы мозга в 1 минуту считается функциональным или ишемическим порогом нарушения церебральной гемодинамики. Эта величина является пороговой для развития неврологических нарушений, возникают изменения параметров ЭЭГ и потенциалов. Дальнейшее изменение мозгового кровотока рассматривается как инфарктный порог нарушения церебральной гемодинамики. В зоне мозга с выраженным снижением кровотока до 8-10 мл/100 г вещества мозга в 1 минуту, быстро - в течение 6-8 минут, развивается необратимая гибель клеток мозга – ядерная зона инфаркта. В течение 3-6 часов ядерная зона инфаркта окружена ишемизированной, но живой тканью – зоной «ишемической полутени» (penumbra). В ней еще сохранен метаболизм и имеются лишь функциональные, но не структурные изменения (Виленский Б.С. 1995; Гусев Е.И. с соавт. 1999; Скворцова В.И., 2004).

В условиях гипоксии или ишемии блокируется цикл Кребса, нарушается нормальный аэробный путь расщепления глюкозы, основного источника метаболических потребностей мозга. При переходе на анаэробный гликолиз, энергопродукция резко падает, образуется большое количество молочной кислоты, развивается лактоацидоз.

Вследствие анаэробного гликолиза запускается каскад метаболических поражений мозга. Ишемия вызывает энергетический дефицит, который является причиной деполяризации мембран, приводящей к высвобождению возбуждающих нейротрансмитеров, таких как глутамат и аспартат, что оказывает дополнительный цитотоксический эффект (Гусев Е.И. и соавт. 1999; Kristian T., Siesjo B.K. 1998).

Рецепторы глутамата активизируются, открываются NMDA-каналы, что приводит к перегрузке Са²⁺ нервных клеток. Вода, Na⁺ и Cl^- направляются внутрь клетки через моновалентные ионные каналы, вызывая так называемый цитотоксический отек, усугубляя ишемическое повреждение мозга и увеличивая размеры функционально неактивной зоны ишемической полутени (Викторов И.В.,2000; Petersen A.A. et al., 2001).

Свободные радикалы представляют собой соединения, имеющие неспаренный электрон на наружной орбите и обладающие высокой реакционной способностью. Под их действием происходит важный и многогранный биохимический процесс превращения кислорода, липидов, нуклеиновых кислот, белков и других соединений - свободно-радикальное окисление. СРО необходимо для нормального функционирования организма и является необходимым звеном таких жизненно важных процессов, как перенос электронов флавиновыми ферментами, окислительное фосфорилирование в митохондриях, проведение нервного импульса, тканевое дыхание, синтез простагландинов и стероидов. СРО принимает участие в уничтожении отживших клеток, чужеродных микроорганизмов и собственных клеток мутантов, предупреждает злокачественную трансформацию клеток (Скулачев В.П., 1998; Ланкин В.З. и соавт., 2000; Львовская Е.И. и соавт., 2000).

(Прямое нейротоксическое действие реализуется в результате присоединения NO к железосерным комплексам, что приводит к ингибированию митохондральных дыхательных ферментов, рибонуклеотидредуктазы, аконитазы (Семченко В.В. и соавт. 1999, Гуревич К.Г. и соавт. 2000, Северина И.С. и соавт. 2000; Рябов Г.А. и соавт. 2001).

Непрямое цитотоксическое влияние NO реализуется посредством воздействия свободнорадикальных производных – пероксинитрита, нитрогендиоксида, гидроксильного радикала, образующихся в результате взаимодействия NO с супероксидным радикалом и инициирующих перекисное окисление липидов. NO играет важную роль в свободнорадикальном статусе ткани мозга, богатой липидными соединениями и исключительно чувствительной к процессам пероксидации (Розанов В.А. и соавт. 1998; Меньшикова Е.Б. и соавт. 2000; Голиков П.П. и соавт., 2000; Горбачев В.И., Ковалев В.В., 2002). Оксидантный стресс считается одним из универсальных механизмов повреждения клеточных систем и в первую очередь нейронов мозга.

Головной мозг весьма чувствителен к оксидантному стрессу в силу высокого содержания липидов, являющихся основным субстратом перекисного окисления липидов, высокого потребления кислорода. Оксидантный стресс, гиперпродукция свободных радикалов и других активных форм кислорода, продуктов ПОЛ играют роль в процессе активного механизма деструкции мембран и гибели нейронов (Гусев Е.И. с соавт., 2001; Новикова Л.Б. с соавт., 2006).

Важное место в ишемическом каскаде занимает экспрессия генов, кодирующих факторы воспаления. По отношению к этому каскаду она развивается вторично и вызывается факторами транскрипции, а также высвобождением медиаторов воспаления, таких как фактор, активирующий тромбоциты, фактор некроза опухоли, интерлейкин 1 β. Затем на поверхности эндотелиальных клеток происходит экспрессия молекул клеточной адгезии, P и Е селектина. После закрепления адгезивных молекул нейтрофилы прочно прикрепляются к эндотелию, вызывают микроваскулярную обструкцию, пересекают сосудистую стенку и проникают в мозговую паренхиму в сопровождении макрофагов и моноцитов. Активизированные воспалительные клетки и поврежденные нейроны производят множество токсических медиаторов, способных усугублять ишемическое повреждение. Инфильтрация нейтрофилами приводит к продукции токсических количеств NO-синтазы (Forster C., Clark Н.B. et al., 1999). Ишемизированные нейроны высвобождают также фермент циклооксигеназу-2, который способствует ишемическому повреждению, производя перекись водорода и ядовитые простаноиды.

Другим механизмом, вносящим вклад в ишемическое повреждение, является апоптоз, вызываемый множеством патофизиологических механизмов, включая эксайтотоксичность, высвобождение свободных радикалов, воспалительную реакцию и митохондриальное повреждение. Апоптоз происходит при умеренном ишемическом повреждении, особенно в пределах ишемической полутени. Апоптоз опосредуется каскадом генной экспрессии, включая каскады, семейства аспартатспецифических цистеиновых протеаз, таких как подавляющие гены или вызывающие смерть клетки (Zubkov A.Y. et al. 2000; Roth K.A. et al. 2001).

Восстановление кровотока в ранее ишемизированном участке миокарда является фактором дополнительного повреждения органа. В основе развития постишемического реперфузионного синдрома лежат следующие изменения: происходит нарушение барьерной функции мембран, повышается их проницаемость для электролитов, воды, высокомолекулярных соединений.

Постишемический приток артериальной крови приводит к гипероксии, интенсификации перекисного свободнорадикального окисления липидов, что усугубляет повреждение мембран. Нарушаются процессы метаболизма, увеличивается энергодефицит, накапливаются токсические продукты неполного или несвойственного данному органу метаболизма. Следствием действия повреждающих факторов являются нарушение в системе гемостаза. Реперфузионный период сопровождается активацией адгезии и агрегации тромбоцитов, ускоряющей формирование сгустка, депрессией скорости и степени его лизиса. Внутрисосудистое тромбообразование, отек интерстиции, спазм сосудов приводят к постишемическим нарушениям гемодинамики, главным проявлением которых является феномен неполного восстановления кровотока (Фишер М., Шебитц В., 2001).

Наиболее вероятными процессами, вызывающими реперфузионное повреждение, являются избыток и активация пула воспалительных лейкоцитов (прежде всего полиморфноядерных), высвобождение цитокининов, вышедших из клеток ферментов, свободных кислородных радикалов, вымываемых током крови из реперфузионного участка.