1.10.4.Требования к лекарственной помощи амбулаторно-поликлинической

Наименование группы	Кратность (продолжительность) лечения
Препараты для лечения заболеваний органов дыхания	Согласно алгоритму
Антибактериальные средства	По потребности
Противогрибковые средства	По потребности
Противоастматические средства	По потребности

1.10.5.Характеристика алгоритмов и особенностей применения медикаментов

ПРЕПАРАТЫ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ ОРГАНОВ ДЫХАНИЯ

Все больные с обострением легочной формы муковисцидоза должны получать постоянное лечение препаратами для лечения заболеваний органов дыхания с муколитическим действием.

ДОРНАЗА АЛЬФА (убедительность А, уровень А) – по 2,5 мг в сутки в виде ингаляций через небулайзер. 3 месяца.

АЦЕТИЛЦИСТЕИН – (убедительность В, уровень А) по 30 мг/кг/сут. в 2-3 приема ингаляционно или внутрь. 3 месяца.

АМБРОКСОЛ – (убедительность В, уровень А) по 1-2 мг/кг/сут. в 2-3 приема внутрь. 3 месяца.

Выбор лекарственных средств этой группы осуществляется эмпирически. Первоначально назначается один из препаратов, затем переходят к применению комбинации лекарственных средств с различным фармакологическим действием. В случае индивидуальной непереносимости отдельных препаратов должна производится их замена, но не отмена лечения.

Более предпочтительным является назначение муколитиков в виде ингаляций. Назначение муколитиков внутрь менее предпочтительно, но может применяться у больных, не имеющих возможности регулярно получать ингаляции (например, при пребывании на рабочем месте или в поездке). Ингаляции проводятся при помощи небулайзера 1-3 раза в день в положении больного сидя (грудная клетка расправлена, плечи и лопатки опущены вниз), вдох через рот, выдох – через нос (у детей первых лет жизни - можно через рот). Продолжительность ингаляций не должна превышать 8-10 минут.

Применение любых препаратов из числа муколитиков следует комбинировать с приемами удаления вязкой мокроты из дыхательных путей больного при проведении кинезитерапии (дренирующие дыхательные упражнения). При наличии бронхообструкции ингаляциям муколитиков должны предшествовать ингаляции бронхолитиков.

АНТИБАКТЕРИАЛЬНЫЕ СРЕДСТВА

Антибактериальные препараты показаны все больным в рамках данной модели. Противопоказания к назначению отдельных антибактериальных препаратов определяются индивидуально и зависят от индивидуальной непереносимости (в том числе аллергия), характера сопутствующих заболеваний (главным образом заболевания печени и почек), возраста больного.

Выбор препарата зависит от вида возбудителя респираторной инфекции и его свойств (чувствительность к антибактериальным препаратам). У больных с хронической респираторной инфекцией препарат выбирают с учетом данных предыдущих микробиологических исследований. В тех случаях, когда ранее микробиологические исследования не проводились (или в ходе предшествующих исследований не были выявлены микроорганизмы), антибактериальные препараты назначаются эмпирически - с учетом чувствительности наиболее типичных для муковисцидоза возбудителей респираторной инфекции: Staphylococcus aureus, Haemophilus influenzae и Pseudomonas aeruginosa.

Выбор пути введения: при данной модели пациента предпочтение отдается антибактериальным препаратам для назначения внутрь. При возможности установки и ухода за внутривенным катетером в домашних условиях антибактериальные препараты назначаются внутривенно. Если проводить внутривенные инъекции в домашних условиях невозможно следует пересмотреть принадлежность больного к данной модели.

Оценка эффективности лечения проводиться клинически (снижение/нормализация температуры тела, исчезновение/уменьшение выраженности симптомов инфекции нижних дыхательных путей). Первичная клиническая оценка эффективности антибактериальной терапии проводится через 48 часов после ее начала.

Окончательная оценка эффективности антибактериальной терапии проводится после завершения курса лечения (обычно не ранее 14 дней). Для этого кроме клинических критериев используют данные повторного микробиологического исследования (эрадикация возбудителя или снижение выделения возбудителя до уровня <104 колониеобразующих единиц). Об эффективности антибактериальной терапии также свидетельствуют данные повторных анализов крови: исчезновение лейкоцитоза, уменьшение уровня С-реактивного белка и положительная динамика при повторном рентгенологическом исследовании легких.

Оценка безопасности лечения: зависит от применяемого антибактериального препарата и проводится с учетом возможных нежелательных лекарственных реакций.

При лечении обострений муковисцидоза, вызванных Staphylococcus aureus (штаммы, чувствительные к оксациллину) могут применяться такие антибактериальные препараты для внутривенного введения, как оксациллин и цефтриаксон (убедительность А, уровень С). При выявлении штаммов, резистентных к оксациллину, показано назначение ванкомицина (внутривенно, капельно) в сочетании с рифампицином (внутрь, только у взрослых) или амикацином (убедительность А, уровень С). В последнем случае необходимо пересмотреть принадлежность больного к данной модели, так как инфузии ванкомицина и амикацином необходимо проводить в условиях стационара.

При лечении обострений муковисцидоза, вызванных Haemophilus influenzae, внутривенно назначаются амоксициллин/клавулановая кислота или цефтриаксон (длительность лечения обычно составляет 14 дней), (убедительность А, уровень С).

Выбор препарата для лечения обострений, вызванных Pseudomonas aeruginosa, проводится исходя из данных чувствительности возбудителя к антибактериальным препаратам. При этом следует применять комбинированную терапию двумя антибактериальными препаратами, обладающими синергизмом в отношении Pseudomonas aeruginosa, например:

- комбинация аминогликозидов (амикацин) с цефалоспоринами III-IV поколений (цефтазидим, цефепим) (убедительность А, уровень А) или

- комбинация ципрофлоксацина с цефалоспоринами III-IV поколений (цефтазидим, цефепим) (убедительность А, уровень А).

Препараты для комбинированной терапии нельзя смешивать в одном шприце. Комбинация двух бета-лактамных средств менее эффективна и не должна использоваться.

Предпочтительным является внутривенный путь введения антибактериальных препаратов. Продолжительность лечения синегнойной инфекции – не менее 14 дней. В случае обострений муковисцидоза, вызванных Pseudomonas aeruginosa, целесообразно пересмотреть принадлежность больного к данной модели, так как внутривенные более целесообразно проводить в условиях стационара.

Критерием прекращения антибактериальной терапии является положительная динамика симптомов обострения муковисцидоза. Оценка эффективности лечения на основании повторных микробиологических исследований менее предпочтительна, так как у части больных имеет место персистирование хронической синегнойной инфекции.

Лечение должно сопровождаться постоянным контролем за нежелательными лекарственными реакциями антибактериальных препаратов: контроль концентрации аминогликозидных АБП в крови, оценка слуха и функции почек при применении аминогликозидных антибактериальных препаратов и т.д.

При неэффективности первоначальной терапии следует повторить микробиологическое исследование мокроты и провести замену используемых препаратов с учетом новых данных о чувствительности Pseudomonas aeruginosa к антибиотикам. В этом случае необходимо пересмотреть принадлежность больного к данной модели и госпитализировать больного в стационар.

При выборе антибиотика для лечения обострения муковисцидоза, вызванного Burkholderia cepacia, следует учитывать данные исследования чувствительности этого возбудителя к антибактериальным препаратам. При этом, наиболее часто применяются хлорамфеникол, ко-тримоксазол и доксициклин (убедительность B, уровень C).

При обострениях, вызванных другими возбудителями антибактериальная терапия проводится по общим правилам с учетом чувствительности выделенного возбудителя к антибактериальным препаратам.

ОКСАЦИЛЛИН (убедительность А, уровень С) – назначается взрослым, подросткам и детям с массой тела более 40 кг - по 2г 3-4 раза/сут. Новорожденным и недоношенным детям - по 6.25 мг/кг каждые 6 ч; детям с массой тела до 40 кг - по 100мг/кг/сут.

АЗИТРОМИЦИН (убедительность А, уровень С) – взрослым внутрь – 500мг 1 раз/сут; детям - 5-10 мг/кг 1 раз/сут. Продолжительность приема 3-5 дней.

КЛАРИТРОМИЦИН (убедительность А, уровень С) - взрослым внутрь – по 500мг 2 раза/сут.; детям <8кг – 7,5мг 2 раза/сут.; 1-2 года – 62,5мг 2 раза/сут.; 3-6 лет – 125мг 2 раза/сут.; 7-9 лет 187,5мг 2 раза/сут.; > 10 лет 250мг 2 раза/сут.

ЭРИТРОМИЦИН (убедительность А, уровень С) - у взрослых применяют в суточной дозе 1-4 г. Детям в возрасте до 3 месяцев - 20-40 мг/кг/сут; в возрасте от 4 месяцев до 18 лет - 30-50 мг/кг/сут. Кратность применения - 4 раза/сут. Принимают за 1 ч до еды или через 2-3 ч после еды.

КЛИНДАМИЦИН (убедительность А, уровень С) – внутрь, взрослым - по 600 мг 4 раза/сут. Детям назначается внутрь по 20-30мг/кг/сут в 4 приема. У детей в возрасте до 1 года или массе тела 10 кг и менее следует применять по крайней мере по 37.5 мг каждые 8 ч.

АМОКСИЦИЛЛИНА КЛАВУНАТ (убедительность А, уровень С) – (дозировка по амоксициллину) внутрь, по 1г 4 раза/сут. Детям 50/100мг/кг/сут. в 3-4 приема.

ДОКСИЦИКЛИН (убедительность B, уровень C - для B. Cepacia, убедительность А, уровень B - для St.aureus) – назначается: взрослым назначают 200 мг/сут в первый день лечения, в последующие дни - по 100-200 мг/сут. Кратность приема- 1-2 раза/сут. Для детей старше 8 лет и массой тела более 50 кг суточная доза для приема внутрь составляет в первый день лечения 4 мг/кг. В последующие дни - 2-4 мг/кг/сут. Кратность приема - 1-2 раза/сут.

КО-ТРИМОКСАЗОЛ (убедительность B, уровень C - для B. cepacia) – внутрь для взрослых и детей старше 12 лет средняя доза составляет 0.4-2 г (из расчета на сульфаметоксазол) каждые 12 ч (2 раза/сут). Внутрь для детей в возрасте 2-5 мес - по 100 мг (из расчета на сульфаметоксазол) 2 раза/сут; 1-2 лет - по 100 мг 2 раза/сут; 3-6 лет - по 200 мг 2 раза/сут; 6-12 лет - по 200-400 мг 2 раза/сут.

ВАНКОМИЦИН (убедительность А, уровень B - для метициллинрезистентного St.aureus) – вводят в/в. Взрослым по 1г 2 раза/сут. Детям 40мг/кг/сут. в 4 введения.

РИФАМПИЦИН (убедительность А, уровень B - для метициллинрезистентного St.aureus) – внутрь. Взрослым по 0,6-1,2г/сут в 2-4 приема.

ЦИПРОФЛОКСАЦИН (убедительность А, уровень А) – внутрь у взрослых - по 750-1000 мг 2 раза/сут. Для в/в введения разовая доза - 200-400 мг, кратность введения - 2 раза/сут; продолжительность лечения - 1-2 недели, при необходимости и более. Можно вводить в/в струйно, но более предпочтительно капельное введение в течение 30 мин. У детей – 10-30мг/кг по 2 раза в сутки. Для в/в введения разовая доза 5мг/кг, кратность введения – 2 раза в сутки.

ЛEВОФЛОКСАЦИН (убедительность B, уровень D) – внутрь. Взрослым по 0,5г/сут в 1-2 приема независимо от еды.

МОКСИФЛОКСАЦИН (убедительность B, уровень D) - внутрь. Взрослым по 0,4 г один раз в день независимо от приёма пищи.

ПРОТИВОГРИБКОВЫЕ СРЕДСТВА

Показания: выявление в мокроте больного грибков рода Candida и Aspergillus.

Противопоказания к назначению отдельных противогрибковых средств определяются индивидуально и зависят от индивидуальной непереносимости (в том числе аллергия), характера сопутствующих заболеваний (главным образом заболевания печени и почек), возраста больного.

Выбор препарата зависит от вида и чувствительности выделенных грибков. Эмпирически при выявлении грибов рода Candida чаще назначается флуконазол, а при грибковой инвазии Aspergillus предпочтение отдается итраконазолу или амфотерицину.

Выбор пути введения: в рамках данной модели пациента предпочтение отдается приему противогрибковых средств внутрь (амфотерицин – в ингаляциях).

Оценка эффективности лечения проводиться клинически и по данным микробиологического исследования - эрадикация возбудителя.

Оценка безопасности лечения: зависит от применяемого ЛС и проводится с учетом возможных нежелательных лекарственных реакций.

ФЛУКОНАЗОЛ (убедительность А, уровень С) – внутрь. Взрослым по 50-400 мг, кратность применения - 1 раз/сут. Детям 6-12мг/кг/сут 1 раз/сут.

ИТРАКОНАЗОЛ (убедительность А, уровень С) – внутрь. Взрослым по 100 мг 1 раз/сут или по 200 мг 1-2 раза/сут. Детям – 5мг/кг/сут. (максимально 200мг) в 2 приема.

ПРОТИВОАСТМАТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА

Противоастматические средства (бронхолитики) показаны больным у которых при проведении спирометрического исследования была выявлена бронхообструкция (снижение величины ОФВ1 менее 85% от должного значения). У детей младшего возраста (при невозможности проведения полноценного исследования функции внешнего дыхания) эти препараты назначаются при наличие клинических признаков бронхообструкции: тахипноэ, сухие хрипы высокого тембра и т.пд.). Противопоказания к применению бронхолитиков: индивидуальная непереносимость отдельных препаратов, в этом случае должна производится замена препарата.

Бронхолитики в рамках настоящей модели назначаются для купирования одышки (сальбутамол (убедительность А, уровень А) в режиме «по требованию») и перед проведением кинезитерапии (сальбутамол (убедительность В, уровень С)). У больных с ночными эпизодами удушья и при невозможности регулярной ингаляционной терапии применяются пролонгированные теофиллины (убедительность В, уровень С) (внутрь).

Выбор пути введения: предпочтение отдается ингаляционному введению.

При назначении бронхолитиков детям до 10 лет и больным с тяжелой бронхообструкцией (ОФВ1<30% от должного) ингаляции должны проводиться при помощи небулайзера или через спейсер, оснащенный лицевой маской.

Оценка эффективности лечения: клинически (об эффективности лечения свидетельствует уменьшение одышки, частоты дыхания и частоты сердечных сокращений, исчезновение сухих хрипов в легких) и по данным спирометрии (увеличение величины ОФВ1). Оценка безопасности лечения проводится по клиническим признакам и по результатам объективного осмотра (число сердечных сокращений, сердечный ритм).

САЛЬБУТАМОЛ (убедительность А, уровень А) - назначают ингаляционно, по потребности, средняя разовая доза у взрослых 200 мкг при использовании дозированного аэрозоля и 2,5 мг при применении небулайзера.

ИПРАТРОПИУМ БРОМИД (убедительность В, уровень С) - назначают ингаляционно, средняя доза - 20-40 мкг препарата (1-2 вдоха дозированного аэрозоля) 3 раза в сутки.

ТИОТРОРПИУМ БРОМИД (убедительность С, уровень Д) - назначают ингаляционно, средняя доза - 18 мкг 1 раз в сутки (не назначается детям до 18 лет).

ТЕОФИЛЛИН (убедительность С, уровень Д) – назначается внутрь. Средняя доза для взрослых и детей старше 14 лет - 300 мг 2 раза в сутки (из расчета 10-15 мг/кг/сут за 2 приема с интервалом 12 ч), при необходимости - 300 мг 3 раза в сутки или 500 мг однократно, перед сном (в случае преимущественно ночных и утренних приступов).

БЕРОДУАЛ (убедительность С, уровень Д) - назначают ингаляционно, по 1 вдоху 3 раза в день.

САЛЬМЕТЕРОЛ (убедительность В, уровень С) - назначают ингаляционно, по 50 мкг 2 раза в сутки.

ФОРМОТЕРОЛ (убедительность С, уровень Д) - назначают ингаляционно, у взрослых по 12-24 мкг 2 раза в день. У детей в возрасте 5 лет и старше препарат применятся в дозе 12 мкг 2 раза в сутки.

ИНГАЛЯЦИОННЫЕ ГЛЮКОКОРТИКОСТЕРОИДЫ

Ингаляционные глюкокортикостероиды показаны больные с легочными проявлениями муковисцидоза, у которых при проведении спирометрии выявлена обратимая бронхообструкция. Противопоказания к применению этих средств являются индивидуальная непереносимость отдельных препаратов, в этом случае должна производится замена препарата.

Выбор лекарственных средств: зависит от возраста больного и тяжести бронхообструкции. Так при тяжелой бронхообструкции (ОФВ1 < 50% от должного значения) ингаляционные ГКС назначаются в высоких дозах, при умеренном (ОФВ1 50-80% от должного значения) и легком (ОФВ1 > 80%) в средних и низких дозах. При применении ингаляционных ГКС и комбинированных препаратов желательно использовать спейсер, обязательно полоскать полость рта после ингаляции. При наличии небулайзера, больным в период обострения более предпочтительно назначения ингаляционных ГКС через небулайзер.

Использование комбинированных препаратов (флютиказон в сочетании с сальметеролом (убедительность А, уровень В) или будесонид в сочетании с формотеролом (убедительность А, уровень В)) у больных с обострением муковисцидоза может проводиться только после консультации пульмонолога.

Оценка эффективности лечения: клинически (об эффективности лечения свидетельствует уменьшение одышки, исчезновение сухих хрипов в легких, уменьшение потребности в бронхолитиках) и по данным спирометрии (увеличение величины ОФВ1). Оценка эффективности лечения проводится примерно через 1 месяц после начала лечения. Оценка безопасности лечения: клинически и по результатам объективного осмотра (осмотр полости рта, измерение АД, роста и веса больных).

БЕКЛОМЕТАЗОН (убедительность А, уровень В) – в виде ингаляций (дозированная аэрозоль) у взрослых в дозах от 200 до 2000 мкг/сут., у детей в дозах от 100 до 1500 мкг/сут. (на 2 приема).

БУДЕСОНИД (убедительность А, уровень В) – в виде ингаляций (дозированная аэрозоль) у взрослых в дозах от 200 до 1500 мкг/сут., у детей в дозах от 100 до 800 мкг/сут. (на 2 приема).

При использовании раствора для небулайзера начальная доза для взрослых составляет 1-2 мг/сут, при необходимости в дальнейшем возможно увеличение дозы. Детям в возрасте 6 мес и старше рекомендуемая начальная доза составляет 0.25-0.5 мг/сут. Минимальная эффективная поддерживающая доза составляет, в среднем, 0.5-4 мг/сут. Минимальная поддерживающая доза у детей в возрасте 6 мес и старше составляет 0.25-2 мг/сут.

ФЛЮТИКАЗОН (убедительность А, уровень В) – в виде ингаляций (дозированная аэрозоль) у взрослых в дозах от 100 до 1000 мкг/сут., у детей в дозах от 100 до 500 мкг/сут. (на 2 приема).

1.10.6.Требования к режиму труда, отдыха, лечения или реабилитации

Режим труда и отдыха должен соответствовать тяжести имеющихся функциональных нарушений. В период обострения муковисцидоза больные должны находиться в домашних условиях, на это время следует ограничить обычные физические нагрузки.

1.10.7.Требования к уходу за пациентом и вспомогательным процедурам

Специальных требований нет.

1.10.8.Требования к диетическим назначениям и ограничениям

См. приложение 4.

1.10.9.Информированное добровольное согласие пациента при выполнении протокола

Информированное добровольное согласие пациент дает в письменном виде.

1.10.10. Дополнительная информация для пациента и членов его семьи

См. приложение №1 к настоящему протоколу ведения больных.

1.10.11. Правила изменения требований при выполнении протокола и прекращение действия требований протокола

При выявлении признаков другого заболевания, требующего проведения диагностических и лечебных мероприятий, наряду с признаками муковисцидоза медицинская помощь пациенту оказывается в соответствии с требованиями:

а) раздела этого Протокола ведения больных, соответствующего лечению муковисцидоза;

б) Протокола ведения больных с выявленным заболеванием/синдромом.

1.10.12. Возможные исходы и их характеристика

Наименование исхода	Частота развития, %	Критерии и признаки	Ориентировочное время достижения исхода	Преемственность и этапность оказания медицинской помощи
Улучшение	85%	Уменьшение выраженности симптоматики без излечения	3 мес.	Регулярное (1 раз в 3 мес.) наблюдение в амбулаторных условиях.
Хронизация	9%	Переход острого процесса в хронический	3 мес.	Ведение больного в соответствии с требованиями раздела ХХ настоящего протокола.
Развитие ятрогенных осложнений	1%	Появление новых заболеваний или осложнений, обусловленных проводимой терапией (например, аллергическая реакция).	любой этап лечения	Ведение пациента в соответствии с требованиями соответствующего протокола.
Развитие нового заболевания, связанного с основным	1%	Развитие нового заболевания и/или осложнения, связанного с муковисцидозом (например, цирроз печени).	любой этап лечения	Ведение пациента в соответствии с требованиями соответствующего протокола.
Летальный исход	4%	Наступление смерти в результате заболевания.	любой этап лечения	-