Образование кетоновых тел (кетогенез)

В некоторых случаях, например, при диабете, голодании, при диете, богатой липидами, в результате β-окисления происходит избыточное образование ацетил-СоА. Часть ацетил-СоА вступает в цикл лимонной кислоты и в дальнейшем используется в катаболизме и при производстве энергии. Избыток ацетил-СоА превращается в печени в соединение β-гидрокси-β-метилглутарил-СоА, являющийся предшественником в биосинтезе холестерина (рис.22.6).

Рис.22.6. Образование кетоновых тел в митохондриях печени

Кроме того, часть этого соединения превращается также в ацетоацетат (свободную кислоту) и ацетил-СоА. Ацетоацетат ферментативно восстанавливается до β-гидроксибутирата, а также неферментативным путем может декарбоксилироваться до ацетона. Если эти процессы идут достаточно интенсивно, то в крови появляются аномально высокие количества этих соединений, называемых кетоновыми телами.

ацетоацетат D-β-гидроксибутират ацетон

На ранних стадиях кетоновые тела вызывают состояние, называемое ацидозом, на поздних ‒ кетозом. Следствием является понижение рН крови под действием кислот, ацетоацетата и β-гидроксибутирата. Для кетоза характерно присутствие запаха ацетона в дыхании. Развитие этого состояния может перейти в кому и привести к смерти.

Синтез кетоновых тел (кетогенез) происходит в матриксе митохондрий печени. Жирные кислоты сначала расщепляются до ацетил-СоА в процессе β-окисления. Ацетил-СоА, прежде всего, используется как источник энергии для метаболических процессов, протекающих в печени. Часть ацетил-СоА может вовлекаться в кетогенез (рис.22.7).

Рис. 22.7. Образование и экспорт кетоновых тел из печени

Химизм процесса кетогенеза в клетках печени приведен на рис. 22.8.

• ‒ В реакции (1) осуществляется конденсация 2-х молекул ацетил-СоА при участии тиолазы. Образуется ацетоацетил-СоА и удаляется HSCoA.

• ‒ На второй стадии происходит включение третьей молекулы ацетил-СоА, но уже при участии другого фермента ‒ гидроксиметилглутарил-СоА-синтазы (ГМГ-СоА-синтазы) (2).

• ‒ Образующийся -гидрокси--метилглутарил-CoA далее расщепляется под действием ГМГ-СоА-лиазы (3), регенерирующей ацетил-СоА и образующей продукт ‒ ацетоацетат.

Рис.22.8. Синтез кетоновых тел в гепатоцитах

Ацетоацетат может восстанавливаться до D--гидроксибутирата при участии D--гидроксибутиратдегидрогеназы.

Кетоновые тела как источники энергии

Кетоновые тела ‒ ворастворимые соединения, поэтому легко транспортируются через внутреннюю мембрану митохондрий, также как и через гемато-энцефалический барьер и клеточные мембраны. В связи с этим они могут использоваться в качестве источника энергии различными тканями, включая ЦНС (рис.22.10).

• ‒ D--гидроксибутират окисляется до ацетоацетата при участии NAD⁺-зависимой -гидроксибутиратдегидрогеназы, при этом продуцируется молекула NADH (1).

• ‒ Следующая стадия ‒ присоединение HSCoA. Синтез ацетоацетил-СоА происходит путем реакции ацил-тиоэфирного обмена с участием сукцинил-СоА ферментом СоА-трансферазой (2). Сукцинил-СоА ‒ интермедиат цикла лимонной кислоты.

• ‒ При участии тиолазы (3) и еще одной молекулы HSСоА ацетоацетил-СоА расщепляется на 2 молекулы ацетил-СоА.

Рис.22.10. Кетоновые тела ‒ клеточное топливо

Кетоновые тела являются предпочтительными субстратами для аэробных мышц и сердца, чем глюкоза, когда они доступны. В периферических тканях кетоновые тела должны вновь превратиться в ацетил-СоА в митохондриях.