Полиморфизм белков.

У разных особей возникают варианты (мутации) разных генов или варианты одного и того же гена. Варианты генов, образующиеся у отдельных особей, могут постепенно распростра­няться в популяции в результате наследования, если они не детальны. Так формируется генотипическая неоднородность по­пуляции, которая ведет и к фенотипической неоднородности. На молекулярном уровне наиболее изучен как следствие генотипической гетерогенности полиморфизм белков — существова­ние разных форм белка, выполняющего одинаковые или очень сходные функции (изобелки). Чаще всего изучают полиморфизм ферментов (т. е. наличие изоферментов), поскольку их гораздо легче обнаружить, чем другие белки, по катализируемой ими реакции.

Гемоглобин. Гемоглобины А(2а2β), F(2a2y), Аг(2а2δ) есть в эритроцитах почти всех людей. Гены этих белков не аллельны — они занима­ют разные локусы. Эти гены возникли в результате дупликации гена-предшественника и мутационной дивергенции копий. Но в крови некоторых людей обнаруживаются (обычно редко) другие гемоглобины, являющиеся продуктами аллельных генов. В част­ности, известно много аллельных вариантов гемоглобина А. Один из вариантов — это HbS, который отличается от НbА лишь одной аминокислотой в шестом положении β-цепи (β6 Glu-→>VaI).

По аллелям НbА и HbS все люди делятся на три группы с генотипами АА, AS и SS. У людей первой группы эритроциты содержат НЬА, у второй—НЬА и HbS, у третьей—HbS. Распро­страненность аллеля S (т. е. суммы людей с генотипами AS и SS) географически неравномерна: у некоторых народностей Азии и Африки—до 35%; у европейцев встречается редко.

Существует еще вариант гемоглобина: HbC (β6 Glu→Lys). По этой паре аллелей существуют генотипы АА, АС и СС. Теперь всех людей можно разделить на пять генотипически и фенотипически разных групп: АА, AS, SS, АС и СС. Известно около 300 разных вариантов НbА. Следовательно, по всем аллелям гемоглобина А люди образуют около 600 генотипически различающихся групп (если не считать очень редко встречающиеся гетерозиготы по вариан­там, например SC).

Трансплантационная несовместимость. От полиморфизма белков в сочетании с иммунологическими реакциями зависит трансплантационная несовместимость. Клетки трансплантата содержат аллельные варианты белков, отличаю­щиеся от вариантов реципиента. Эти белки донора являются антигенами для организма реципиента и приводят к развитию реакции клеточного иммунитета, в результате которой трансплан­тированная ткань отторгается. Роль антигенов могут выполнять также полисахариды или другие вещества, структура которых у донора и реципиента различна. Однако и в этом случае пер­вичная причина различий—полиморфизм белков, поскольку все вещества в организме синтезируются при участии ферментов, т. е. белков. Решающую роль в отторжении трансплантата игра­ют антигены (белки и полисахариды), расположенные на наруж­ной поверхности плазматической мембраны клеток.

Отторжение трансплантата в наибольшей мере определяется главным комплексом тканевой совместимости — так называют участок генома, содержащий небольшое число структурных генов (не меньше трех), и белки, кодируемые этими генами. Белки главного комплекса тканевой совместимости представляют собой гликопротеины; они являются интегральными белками плазмати­ческой мембраны клеток. Гены главного комплекса тканевой совместимости отличаются необычайно высоким полиморфизмом: число комбинаций разных аллелей по генам этой системы дости­гает нескольких миллионов. Это самая полиморфная система человека из всех известных в настоящее время. Высокая степень полиморфизма генов обеспечивает столь же высокую степень ин­дивидуальности по белкам, которые кодируются этими генами. Подбор донора и реципиента, сходных по антигенным свойствам белков главного комплекса совместимости, значительно повыша­ет вероятность приживления трансплантата. Этот комплекс в настоящее время интенсивно изучается с целью преодолеть трансплантационную несовместимость — главное препятствие на пути трансплантологии.

Концепция иммунологического надзора. Разумеется, в ходе биологической эволюции такая реакция на чужеродные клетки выработалась не для отторжения транс­плантата. По-видимому, действительная биологическая роль клеточного иммунитета, помимо защиты от вирусной и некото­рых других инфекций, состоит в устранении измененных клеток, которые возникают в результате соматических мутаций. Общее число клеток в организме человека громадно—порядка 10¹⁸, поэтому и число мутантных клеток тоже велико: в каждый мо­мент оно может измеряться биллионами клеток. Размножение мутантных клеток, неспособных выполнять нормальные функции, могло бы оказаться вредным для организма. На них и направле­но действие клеточного иммунитета. Таким способом осуществля­ется иммунологический надзор за постоянством клеточного состава организма. Иммунологический надзор служит как бы второй линией обороны против появления мутантных клеток (первую линию обороны составляют системы репарации ДНК).

В каждой клетке организма происходит непрерывный распад ее структурно-функциональных компонентов, и за счет этого образуются аминокислоты, моносахариды, жирные кислоты, нуклеотиды и другие вещества. Они смешиваются с такими же веществами, образующимися из пищи, составляя общий фонд метаболитов организма. Этот фонд расходуется по двум направле­ниям: часть используется для возобновления распавшихся струк­турно-функциональных компонентов клетки; другая часть пре­вращается в конечные продукты обмена веществ, которые выводятся из организма. При распаде веществ до конечных продуктов обмена освобождается энергия, у взрослого человека 8000—12 000 кДж (2000—3000 ккал) в сутки. Эта энергия используется клетками организма для совершения разного рода работы, а также для поддержания температуры тела на посто­янном уровне.

Между содержанием разных веществ в организме и величи­ной их суточного потребления нет соответствия. Например, для белков отношение содержание/потребление равно примерно 180, а для углеводов оно менее 2, то есть различие по этому коэф­фициенту между белками и углеводами почти стократное. Это связано с тем, что подавляющая часть пищевых углеводов ис­пользуется именно как источник энергии и распадается до конеч­ных продуктов обмена, минуя стадию включения в структурно-функциональные компоненты клетки. То же в значительной мере относится и к жирам.

Основную массу элементов, из которых построены пищевые вещества, а также и тело человека, составляют углерод, водород, кислород и азот. Эти же элементы входят в состав главных конечных продуктов обмена веществ — С0₂, Н₂0 и мочевины H₂N — СО — NH₂. В форме Н₂0 выводится водород органи­ческих веществ, причем организм выделяет воды больше, чем потребляет (см. табл. 24): примерно 400 г воды образуется за сутки в организме из водорода органических веществ и кислоро­да вдыхаемого воздуха (метаболическая вода). В форме С0₂ выводятся углерод и кислород органических веществ, а в форме мочевины — азот.

Человек выделяет с мочой, калом, потом, выдыхаемым воз­духом много и других веществ, но в незначительных количествах, так что их вклад в общий баланс обмена веществами между ор­ганизмом и средой невелик. Однако надо отметить, что физиоло­гическое значение выделения таких веществ может быть су­щественным. Например, нарушение выделения продуктов распа­да гема или продуктов метаболизма чужеродных соединений, в том числе лекарств, может быть причиной тяжелых нарушений обмена веществ и функций организма.