Posobie_farmakologia_chast_1

31

через 4 периода полуэлиминации останется ½ 12,5%=6,25% и выведется 50+25+12,5+6,25=93,75% Таким образом, как нетрудно заметить, процесс элиминации лекарства является зер-

кальным отражением процесса достижения стационарной концентрации и тоже занимает 4-5 периодов полуэлиминации, не зависимо от уровня концентрации лекарства в равновесную фазу и величины вводимых ранее доз (см. схему 11).

Непрерывное внутрисосудистое введение

При непрерывном внутрисосудистом введении между поддерживающей и нагрузочной дозами (скоростями введения) существует следующая зависимость:

ln 2

Dп Dн t12 .

Единственным принципиальным отличием постоянного введения лекарства в организм от его дискретного назначения является постоянное непрерывное поступление вещества в организм, поэтому, естественно сделать вывод, что все закономерности, которые мы установили для дискретного введения будут иметь место и в случае непрерывной инфузии:

Время достижения стационарной концентрации лекарства составляет 4-5t½ и не зависит от скорости инфузии (величины вводимой дозы).

При увеличении скорости инфузии (вводимой дозы) величина СSS также увеличивается в пропорциональное число раз.

Элиминация лекарства из организма после прекращения инфузии занимает 4-5t½.

Однако, благодаря тому, что лекарство поступает в организм человека непрерывно, его концентрация при введении изменяется не ступенчато (как при дискретном введении), а плавно. Кроме того, отсутствует колебание концентрации в стационарном состоянии, поэтому определение максимальной и минимальной границы колебаний CSS теряет свой смысл.

Терапевтический лекарственный мониторинг

Терапевтическим лекарственным мониторингом называют обеспечение оптимального терапевтического эффекта лекарства путем управления его концентрацией в сыворотке крови. Терапевтический лекарственный мониторинг исходит из положения о том, что оптимальное действие лекарства реализуется в том случае, если его уровень в крови находится в диапазоне терапевтических концентраций.

Прежде чем перейти к обсуждению принципов терапевтического лекарственного мони-

зуемое изменение параметров фармакокинетики. Например, при инфаркте миокарда изменяется уровень кислого 1-гликопротеина и доля связанных с ним оснóвных лекарств.

32

Терапевтический лекарственный мониторинг включает в себя контроль за терапевтической концентрацией лекарства в крови и коррекцию нагрузочной и поддерживающей доз в зависимости от полученных данных о концентрации лекарства.

1.Контроль за терапевтической концентрацией лекарства. Если лекарственное средст-

во имеет короткий период полуэлиминации, то необходимо определить концентрацию лекарственного средства дважды – на ее пике (т.е. через 5-10 мин после введения в вену) и на ее минимуме (т.е. непосредственно перед следующей инъекцией). Если лекарство имеет длительный период полуэлиминации (более 6-8 ч), то можно ограничиться единичным измерением концентрации перед очередным введением лекарства (т.е. в области ее минимума).

2.Коррекция нагрузочной дозы лекарства. Если после введения пациенту нагрузочной

дозы ожидаемая терапевтическая концентрация (Cтер, ожид) не была достигнута, то необходимо рассчитать дополнительную нагрузочную дозу, которая составляет:

Dн Vd ( Cтер ,ожидаемая Стер ,реальная )

3.Коррекция поддерживающей дозы лекарства. Для коррекции поддерживающей дозы,

если желаемую терапевтическую концентрацию не удается удерживать, используют соотношение:

4.Коррекция дозы лекарства в зависимости от степени нарушения функции органов элиминации. Заболевания почек или сниженный сердечный выброс обычно приводят к уменьшению клиренса лекарств, которые выводятся почками. При коррекции дозы обычно исходят из предположения, что степень снижения экскреции лекарства пропорциональна степени снижения клиренса креатинина:

Данный подход непригоден, если лекарство элиминируется почечным и внепочечным путями. В этом случае следует учитывать долю лекарства, которое элиминируется внепочечным путем:

Например, элиминация амоксициллина на 10% осуществляется печенью и на 90% - почечным путем. Если у пациента клиренс креатинина составляет 25 мл/мин (снижен на ¾) то искомая доза лекарства для него:

Dкорретированная 500мг 0,1 500мг 25мл / мин 0,9 50мг 112,5мг 162,5мг . 100мл / мин

В общем случае, процесс терапевтического лекарственного мониторинга должен включать в себя последовательное выполнение следующих этапов:

1.Выбрать целевую концентрацию лекарства (обычно она указана в справочной литературе).

2.На основании данных о Vd и Cl рассчитать поддерживающую и нагрузочную дозы лекарства, после чего ввести их.

3.Зарегистрировать реакцию пациента и определить концентрацию лекарства в плазме крови.

4.Если реакция пациента или уровень лекарства у него в организме отличаются от ожидаемых, пересчитать показатели Vd и Cl и повторить этапы 2 и 3 с учетом данных пересмотра.

ФАРМАКОЭКОНОМИЧЕСКИЕ ПОНЯТИЯ

Качество жизни. Проблема изучения качества жизни возникла в 80-е годы XX века. Именно в конце 70-х, начале 80-х произошел бурный всплеск создания ряда новых, весьма мощных лекарственных средств, которые совершили переворот в лечении ряда заболеваний. Однако, этот успех породил проблему, ставшую камнем преткновения современной медици-

33

ны. Ранее пользу лечения оценивали спасением или продлением жизни больного (т.е. мерой оценки служило количество жизни). Создание мощных лекарственных средств привело к увеличению продолжительности жизни больных до таких пределов, когда уже стало невозможным оценить: что же послужило причиной смерти – заболевание или естественное постарение организма. Более того, стало очевидно, что можно в ряде случаев продлить жизнь больному человеку, но она будет такова, что пациент не возрадуется ей. В связи с этим была предложена новая единица оценки жизни – качество жизни больного человека.

Критерии оценки качества жизни.

Существуют различные подходы к оценке качества жизни, но все они обязательно учитывают следующие 4 параметра:

Физическая подвижность.

Отсутствие боли и дискомфорта.

Способность обслуживать самого себя.

Способность к нормальной социальной активности.

Всоответствии с этими критериями можно говорить о более высоком качестве жизни молодых мужчин, страдающих гипертонической болезнью, в том случае если они лечатся не

-адреноблокаторами, а блокаторами кальциевых каналов (поскольку -адреноблокаторы снижают степень физической активности и нормальной социальной активности; последний фактор выражается в форме снижения сексуальных возможностей мужчины).

Методы оценки качества жизни. Обычно качество жизни оценивают с помощью специально разработанных анкет-опросников. Это могут быть как стандартные анкеты, разработанные психологами (в нашей стране популярен опросник ВОЗ «World Health Organization Quality of Life»), так и специально разработанные для данной патологии опросники. Каждый из опросников характеризуется определенной степенью надежности (степень согласованности полученных результатов при проведении исследования в разных центрах) и валидности (степенью чувствительности – пригодности для того, чтобы выявить изменения, которые ставит целью найти данное исследование).

Приверженность больного лечению. Может показаться естественным, что пациент получит в аптеке прописанный ему препарат и начнет принимать его. Однако, это далеко не всегда так: около 7% больных вообще не покупают лекарство, прописанное врачом, а из остальных – 15-95% обльных не придерживаются прописанного плана лечения. Обычно, приверженность лечению считается хорошей, если больной принял не менее 75% от прописанного на данный срок количества лекарства. Оценку соблюдения больным предписаний врача проводить довольно непросто.

Методы оценки соблюдения больным предписаний врача.

Анкетирование или беседа с больным. Это самый простой метод, при установлении доверительных отношений между врачом и пациентом. Он позволяет легко получить требуемую информацию. К сожалению, недостатком этого метода является необходимость всецело полагаться на искренность пациента.

Метод подсчета лекарства в упаковке при повторном посещении пациентом врача. Метод также прост, но не более надежен, чем предыдущий. Кроме того, существенным недостатком является возникновение у пациента чувства недоверия, вызванного таким поведением врача.

Определение содержания лекарственного средства и его метаболитов в моче или крови больного. Это самый надежный метод, однако, он же одновременно и самый дорогостоящий, требует отдельной разработки методики анализа для каждого лекарства.

Определение в моче больного специально добавленных в лекарства индикаторов. Метод надежен, универсален, т.к. можно обходиться стандартной одинаковой методикой анализа для любого лекарственного средства. Так, например, в состав таблеток фамотидина – «Фамоцид», входит индигокармин, который можно легко определить в моче пациента если он принимает препарат.

35

ки и лечения (в том числе и в отношении применения наиболее эффективных лекарственных средств). В то же время, фармацевтическая компания, выпуская на рынок новое лекарственное средство, стремиться обеспечить ему громкую рекламу, поскольку для нее лекарство это

впервую очередь – товар. Возникает интересная дилемма: с одной стороны от врача требуют использования лишь проверенных и качественных средств, с другой – допускают конкуренцию информационных потоков и борьбу за сбыт лекарственных средств. ВОЗ считает, что именно государство должно нести ответственность за обеспечение всех категорий населения непредвзятой, объективной и доказательной информацией в сфере медицинского обслуживания, включая и информацию о лекарственных средствах. Можно сказать, что применительно к лекарственным средствам качество информации столь же важно, как и качество самого лекарства.

Для того, чтобы гарантировать получение пациентом адекватного, рационального и качественного лечения эффективными и безопасными лекарственными средствами была создана так называемая формулярная система. Формулярная система – это информационнометодологическая доктрина, целью которой является развитие социально-ориентированного здравоохранения в условиях рыночной экономики. Формулярная система успешно работает

вАвстралии, Великобритании, Южной Африке, Аргентине, с 1998 года она внедрена в Российской Федерации, а с 2001-2002 гг в Республике Беларусь. Основа формулярной системы – лекарственный формуляр. Лекарственный формуляр – информационный стандарт, справочное руководство, включающее в себя основные положения системы обеспечения эффективной, безопасной рациональной фармакотерапии. Формуляр служит распространению объективной информации о лекарственных средствах, обучению и контролю правильности использования препаратов и принятию мер по предотвращению и исправлению ошибок фармакотерапии. Вместе с тем данный документ не подменяет института регистрации и разрешения лекарственных средств к применению, а также клинических практических рекомендаций. Лекарственный формуляр – периодически обновляющееся издание, как показала практика – весьма жизнеспособное. «Британский национальный формуляр» считается примером среди всех медицинских изданий подобного рода. В основе формуляра лежат согласованные и принятые на международном и/или государственном уровне практические рекомендации по лечению, доказательно-обоснованный подход к ведению рациональной фармакотерапии, тщательный фармакоэкономический анализ, доказательные данные эпидемиологических исследований по уровню потребления и стоимости курса лечения каждого заболевания.

Жизненно-важные лекарственные средства. Рынок лекарственных средств непре-

рывно пополняется все новыми и новыми препаратами. Только в США продается около 25.000 лекарственных средств в виде 50.000 лекарственных препаратов и еще ежегодно регистрируется около 30 новых препаратов. Однако, как показал анализ прописанных американскими врачами рецептов, в 88% случаев фигурируют названия 500 лекарств. Естественным образом возникает вопрос о целесообразности поддержания и пополнения запасов абсолютно всех лекарственных средств в каждом из аптечных учреждений, публикации справочников по абсолютно всем разрешенным к применению средствам. Для решения этой проблемы ВОЗ разработала модель «Перечня лекарств и лекарственных групп», который каждая из стран может при необходимости использовать как основу для выбора ассортимента лекарств, предназначенных для лечения больных. В первую очередь список ориентирован на развивающиеся страны и содержит 250 наименований лекарственных средств. В нашей стране зарегистрировано значительное число лекарственных средств как отечественного, так и зарубежного производства (причем последние составляют подавляющее большинство). Часто несколько препаратов различных фирм-производителей являются по сути дела одним и тем же веществом, но при этом значительно отличаются в цене, а иногда и по эффективности. Многолетний дефицит лекарственных средств, зависимость от импорта лекарств и, наконец, вполне понятная борьба фармацевтических компаний за рынки сбыта и валютные кредиты на поставку лекарств привели к необходимости обеспечения населения нашей республики действительно необходимыми и эффективными современными лекарственными средствами.

36

С этой целью были создан и официально одобрен «Перечень жизненно необходимых и важнейших препаратов».

В России такой перечень впервые был составлен в 1992 году, у нас – в 1996 году и после этого периодически обновлялся. Критериями включения лекарственных средств в перечень служили:

доказанная эффективность данных лекарственных средств при лечении наиболее распространенных и социально значимых заболеваний;

доказанная безопасность этих лекарственных средств.

Следует отметить, что в нашей стране в силу традиций продолжают использовать ряд лекарственных средств, которые не являются эффективными (валидол, интенкордин) или безопасными (метамизол, фенилбутазон), но длительное время пользуются спросом у населения или чрезвычайно дешевы; данные лекарственные средства также включены в «Перечень жизненно-важных средств».

37

ФАРМАКОДИНАМИКА

От малых причин бывают великие последствия; так, отгрызение заусенца причинило моему знакомому рак. К. Прутков «Мысли и афоризмы», №79а.

Механизмы возникновения первичной фармакологической реакции. Природа рецепторов.

Как уже упоминалось, механизм действия лекарственных средств связан с их влиянием на биологические субстраты клетки, которое приводит к развитию фармакологического эффекта. Роль таких биологических субстратов могут выполнять:

Молекулы неорганических веществ – ионы железа для дефероксамина, соляная кислота для гидроокиси алюминия, молекулы воды для наркотических газов;

Структурные белки клетки – колхицин, мебендазол воздействуют на белок тубулин, который формирует микротрубочки;

Белки-ферменты – каптоприл блокирует ангиотензин-превращающий фермент;

Транспортные белки – сердечные гликозиды нарушают работу Na+/K+-АТФазы;

Нуклеиновые кислоты – ряд противоопухолевых средств изменяет структуру ДНК клетки. Наиболее важным является взаимодействие лекарственного вещества с особыми регу-

ляторными молекулами клетки – рецепторами для нейромедиаторов, гормонов и других биологически активных веществ.

Рецептор (лат. recipere – получать) – специфические молекулярные компоненты клетки, которые при взаимодействии с лигандами подвергаются конформационным изменениям и за счет воздействия на эффекторные системы клетки изменяют функции ткани и органа в целом. От рецепторов следует отличать места инертного связывания – молекулярные компоненты с которыми могут взаимодействовать биологически активные вещества, не вызывая их конформационных изменений и передачи сигнала на эффекторные системы. Например, эстрогены взаимодействуя с эстрогеновыми рецепторами вызывают изменение транскрипции генов. В то же время, эстрогены могут связываться с секс-глобулином в плазме крови (транспортный белок) но это не приводит к какому-либо биологическому эффекту, поэтому в данном случае секс-глобулин – инертное место связывания для стероидов.

В клетке различают 4 типа рецепторов: три из них являются мембранными (т.е. встроены в мембраны клеток) и один тип – цитоплазматическим (см. схему 1).

Трансмембранные рецепторы, связанные с ионными каналами. Представляют собой белки, которые формируют в мембране ионный канал. При взаимодействии лиганда с рецепторной субъединицей белка проницаемость ионного канала меняется. К данной группе рецепторов относят:

Н-холинорецепторы, связанные с Na+-каналами. При взаимодействии с ацетилхолином рецептор открывает натриевый канал и под влиянием тока ионов натрия в клетку возникает деполяризация мембраны и генерируется потенциал действия.

ГАМКА-рецепторы, которые связаны с Cl--каналами. При взаимодействии с - аминомасляной кислотой рецептор открывает канал и обеспечивает поступление в клетку ионов хлора. Возникает гиперполяризация мембраны и переход ее в состояние покоя.

Трансмембранные рецепторы, связанные с G-белками. Эти рецепторы состоят из 3

субъединиц. Рецепторный белок располагается на наружной стороне мембраны. При взаимодействии с лигандом он передает сигнал на внутримембранный G-белок, который за счет энергии ГТФ перемещается к внутренней стороне мембраны и изменяет активность эффекторных белков. Эффекторные белки расположены на внутренней стороне мембраны и представляют собой ферменты, которые образуют «вторичные мессенджеры» – молекулы-посредники, которые передают сигнал в клетку и вызывают развитие ответной реакции. В качестве эффекторных белков выступают:

Аденилатциклаза – это фермент, который гидролизует АТФ с образованием циклического АМФ (цАМФ). Молекула цАМФ в цитоплазме клетки связывается с зависимой от нее протеинкиназой А (PkA). При этом молекула протеинкиназы распадается на 2

38

фрагмента: рецепторная субъединица PkA вместе с цАМф поступает в ядро клетки и влияет на транскрипцию генов, а каталитическая субъединица PkA остается в цитоплазме и обеспечивает фосфорилирование белков. Работу аденилатциклазы через Gs- белок стимулируют -адренорецепторы, Н2-гистаминовые рецепторы, D1- дофаминовые рецепторы. Через Gi-белок работу аденилатциклазы тормозят 2- адренорецепторы, М2-холинорецепторы, -опиоидные рецепторы.

Гуанилатциклаза – это фермент, который гидролизует ГТФ с образованием цГМФ. Молекула цГМФ активирует в клетке цГМФ-зависимые протеинкиназы, которые также фосфорилируют белки. С гуанилатциклазой связаны рецепторы предсердного натрийуретического пептида.

Фосфолипаза С – это фермент, который обеспечивает гидролиз фосфатидилинозитол

бифосфата (PIP2) до инозитол-трифосфата (IP3) и диацилглицерола (DAG). IP3 воздействует на внутриклеточные кальций-депонирующие органелы, а DAG обеспечивает активацию протеинкиназы С (PkC), которая обеспечивает фосфорилирование внутриклеточных белков. С фосфолипазой С связаны через Gq-белок 1-адренорецепторы, М1 и М3-холинорецепторы, Н1-гистаминовые рецепторы.

Схема 1. Типы циторецепторов. I – трансмембранные рецепторы, связанные с ионным каналом, II – трансмембранные рецепторы, связанные с G-белками, III – трансмембранные рецепторы с ферментативной активностью, IV – цитозильные рецепторы.

ЛВ – лекарственное вещество, ФлС – фосфолипаза С, АС – аденилатциклаза, PIP2 – фосфатидил бифосфат, IP3 – инозитол трифосфат, DAG – диацилглицерол, PkC – протеинкиназа С, PkA – протеинкиназа А (r – рецепторная субъединица, с – каталитическая субъединица), тир – остатки тирозина в молекуле белка.

Трансмембранные рецепторы-ферменты. Данный вид рецепторов представлен молекулами, состоящими из 2 субъединиц. Рецепторная субъединица располагается с наружной стороны мембраны, а каталитическая (т.е. обладающая ферментативногй активностью) – прошивает мембрану клетки насквозь. При взаимодействии с лигандом рецепторная субъединица

40

Схема 2. Действие парциальных агонистов. Предположим, что имеется тест-ткань, несущая всего 5 рецепторов. Если рецепторы свободны, ответ ткани равен нулю. После добавления парциального агониста с внутренней активностью 0,5 он будет активировать рецепторы и общий ответ ткани составит 5 0,5=2,5 ЕД. Если рецепторы уже заняты полным агонистом, ответ ткани максимальный (5 1,0=5 ЕД), при добавлении к системе парциального агониста он начинает вытеснять лиганд из связи с рецептором и будет активировать их слабее полного агониста. Общий ответ ткани при этом уменьшится и составит 5 0,5=2,5 ЕД, т.е. возникнет эффект блокады.

Можно показать, что чем больше изначальное число активированных рецепторов в ткани, тем будет более выражен блокирующий эффект парциального агониста.

Инверсные агонисты – это вещества, которые связываются с рецепторами и вызывают эффект обратный тому, который возникает при действии обычного агониста. Т.е. внутренняя активность реверсных агонистов меньше нуля (-1,0). Инверсные агонисты не следует путать с антагонистами. Антагонист предупреждает эффект агониста, блокируя рецептор, инверсный агонист – вызывает при взаимодействии с рецептором зеркально противоположный эффект. Примером реверсных агонистов могут служить -карболины. Диазепам является агонистом бензодиазепин-ГАМК рецепторного комплекса и вызывает при активации рецептора развитие седативного и снотворного эффектов. Флумазенил – антагонист этих рецепторов, если его ввести в организм пациента, то воспроизвести снотворное действие диазепама не удается. -карболины при взаимодействии с бензодиазепиновым рецептором будут вызывать судороги (качественно противоположный снотворному действию диазепама эффект).

Теории взаимодействия лекарственных веществ с рецепторами.

Впервые теория взаимодействия вещества и рецепторов была разработана A.J. Clark в 1926-1937 гг. Она получила название классической оккупационной теории. Ее основные положения включают:

Взаимодействие вещества и рецептора аналогично взаимодействию двух химических веществ путем абсорбции свободного вещества (лиганд) на поверхности фиксированной молекулы (рецептор) и описывается зависимостью Langmuir, которая была предложена в 1917 г.

Имеется прямая пропорциональная зависмость между числом занятых рецепторов и ответом ткани: чем больше рецепторов занято, тем больше ответ ткани.

Каждая молекула рецептора при взаимодействии с лигандом изменяет свою конформацию и передает сигнал на эффектор. При диссоциации лиганда от рецептора он вновь переходит в состояние покоя.

Однако, оккупационная теория не могла объяснить действие антагонистов на рецепторы – почему при связывании с лигандом-антагонистом рецепторы не переходят в активное состояние? Кроме того, нельзя было объяснить почему

некоторые агонисты при активации всех рецепторов не способны вызвать максимальный эффект.

Чтобы решить эти противоречия в 1954 г E.J. Ariens ввел поправки в теорию A.J. Clark и предложил характеризовать каждый лиганд как по аффинности (сродству к рецептору), так и по его внутренней активности, о которой уже упоминалось выше. Однако, поправки E.J. Ariens не могла решить всех противоречий: не была ясна природа внутренней активности – почему один лиганд рецептор активирует полностью, а другой лишь на 40%. Что определяет меру внутренней активности? В 1956 г R.B. Stephenson обнаружил еще одно противоречие в теории A.J. Clark: он показал, что между числом занятых рецепторов и ответом ткани может быть непропорциональная зависимость – некоторые лиганды могут вызывать полный ответ, активируя менее 100% рецепторов.