Posobie_farmakologia_chast_1

111

лиарное тело его не используют для определения рефракции при подборе очков или лечении увеитов.

Как спазмолитическое средство (т.е. средство, устраняющее спазмы гладких мышц) платифиллин используют:

При купировании колик (желчной, кишечной, почечной) по 2-4 мг подкожно или внутримышечно каждые 30 мин до исчезновения боли.

При лечении гипермоторной дискинезии желчевыводящих путей, синдроме раздраженной кишки и спастическом колите по 5-10 мг внутрь 1-2 раза в день.

При лечении вазоспастических состояний (спазмах сосудов головного мозга, конечностей) по 2-4 мг внутримышечно 1-2 раза в день.

НЭ: Аналогичны эффектам атропина.

ФВ: порошок, таблетки по 5 мг, раствор 0,2% в ампулах по 1 мл, раствор для приема

внутрь 0,5% во флаконах по 20 мл.

Метацин (Metocinium iodide, Methacinum) Является синтетическим М-

холиноблокирующим соединением, содержащим в своей структуре четвертичный азот. Механизм действия аналогичен атропину, однако, имеет ряд особенностей, связанных с реализацией его фармакологического эффекта:

Оказывает более сильное действие на секрецию желез и гладкие мышцы внутренних органов, чем атропин.

Будучи ионизированным соединением, метацин практически

не проникает через гематоэнцефалический и гематоофтальмический барьеры и, поэтому, оказывает лишь минимальное воздействие на ЦНС и глаз.

Метацин значительно слабее, по сравнению с атропином, влияет на миокард и сильнее на бронхи.

Применение и дозирование. Метацин часто используют при купировании почечной, печеночной и кишечной колики по 2 мг подкожно или внутримышечно каждые 30 мин, до исчезновения боли.

В анестезиологической практике метацин используют для проведения премедикации. По сравнению с атропином метацин более приемлем для этих целей – он не вызывает мидриаза и анестезиолог имеет возможность контролировать глубину наркоза по зрачковому рефлексу (при введении атропина делать это затруднительно, т.к. мидриатический эффект атропина ослабляет реакцию зрачка на свет). Метацин вводят по 1-2 мг внутримышечно за 20-30 мин до наркоза.

Метацин применяют для лечения язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки в расчете на снижение желудочной секреции и устранения болезненных спазмов в период обострения заболевания. Применяют по 2-4 мг внутрь 2-3 раза в день.

НЭ: Аналогичны эффектам атропина.

ФВ: таблетки по 2 мг, раствор 0,1% в ампулах по 1 мл.

Ипратропиум бромид (Ipratropium bromide, Atrovent) Ипратропиум можно рассмат-

ривать как N-изопропильное производное атропина.

МД: Ипратропиум подобно атропину блокирует все типы М-холинорецепторов. Однако, молекула ипратропиума имеет заряд, поэтому при введении в дыхательные пути или ЖКТ он практически не абсорбируется и оказывает воздействие только на М-холинорецепторы этих органов. Т.о. ипратропиум обладает «псевдоселективностью» - при внутривен-

ном введении он вызывает всю гамму М-холинолитических эффектов, а при локальном введении действует только в месте аппликации.

ФК: После ингаляционного введения только 10% дозы поступает в бронхиальное дерево, остальные 90% не покидают ЖКТ, оставаясь в полости рта и затем заглатываются со слюной. В

112

системный кровоток ипратропиум практически не поступает. Следовые количества ипратропиума удается обнаружить лишь при 28-кратном превышении терапевтической дозы.

ФЭ: При ингаляционном введении проявляется влияние лекарства на бронхи. Ипратропиум блокирует М-холинорецепторы гладких мышц крупных бронхов и вызывает их релаксацию. Бронходилятирующий эффект развивается через 10-15 мин после ингаляции и нарастает постепенно (полное действие развивается к концу часа), сохраняясь в течение 4-6 часов.

Блокируя М-холинорецепторы бронхиальных желез ипратропиум снижает секрецию слизи в дыхательных путях. Однако, он, в отличие от атропина, не оказывает негативного влияния на мукоцилиарный клиренс, т.е. не замедляет процесса перемещения секрета по слизистым оболочкам дыхательных путей и, поэтому, ипратропиум может быть использован у пациентов с астмой.

Показания для применения и режим дозирования. Ипратропиум используется в пульмонологической практике для лечения хронических обструктивных заболеваний легких (т.е. заболеваний, сопровождающихся снижением проходимости дыхательных путей):

Лечение хронического обструктивного бронхита (в том числе, у пациентов с эмфиземой). При этом заболевании в бронхоспастические реакции вовлекаются в основном относительно крупные бронхи, где имеется достаточно большое число М-холинорецепторов. Поэтому реакция на ипратропиум у таких пациентов достаточно хорошая. Кроме того, у лиц с хроническим бронхитом наблюдается повышение секреции бронхиальных желез, поэтому ипратропиум, способствуя ее понижению, улучшает дренажную функцию бронхов.

Эффект ипратропиума более выражен у пожилых лиц и пациентов злоупотребляющих курением, т.к. эти категории пациентов имеют избыточный тонус парасимпатической нервной системы.

Профилактика приступов бронхиальной астмы. Ипратропиум не является средством выбора при лечении этого состояния. С одной стороны, при астме бронхоспазм затрагивает мелкие бронхиолы, где число М-холинорецепторов невелико, с другой стороны у лиц с астмой наблюдается отделение вязкой мокроты, которая еще более сгущается при введении ипратропиума. Обычно ипратропиум используют у пациентов с противопоказаниями

к применению -адреномиметиков или метилксантинов.

Следует помнить, что действие ипратропиума развивается медленно, поэтому он малопригоден для купирования приступа астмы и должен применяться только для базисной терапии астмы (профилактики развития приступов).

Ипратропиум применяют в виде ингаляций по 40-80 мкг 3-4 раза в сутки, используя дозированный аэрозоль или небулайзер (специальный аппарат для ингаляций) с раствором.

За рубежом ипратропиум в виде 0,084% назального спрея используют для устранения ринореи (истечения слизи из носа) при аллергических ринитах или обычной простуде. Для остановки ринореи распыляют ипратропиум по 42 мкг (1 доза) в каждую ноздрю 3-4 раза в день.

НЭ: развиваются у 20-30% пациентов и связаны, как правило, с влиянием ипратропиума на дыхательные пути и ЖКТ. Возникает сухость во рту, охриплость голоса, кашель, запор. У пациентов с глаукомой случайное попадание ипратропиума в глаза или использование его в выскоих дозах может спровоцировать приступ глаукомы.

ФВ: аэрозоль 200 или 300 доз (20 мкг/доза), раствор для ингаляций 0,025% во флаконах по 20 мл.

Прифиния бромид (Prifinium bromide, Riabal) Синтетическое соединение, содержащее четвертичный азот. МД: Прифиний блокирует М- и Н-холинорецепторы, однако, его сродство к Н-холинорецепторам в 100 раз ниже, чем к М- холинорецепторам. При приеме внутрь он очень медленно и плохо всасывается из ЖКТ, поэтому оказывает влияние преимущественно

на М-холинорецепторы органов ЖКТ.

ФЭ: Прифиний снижает моторную активность ЖКТ, вызывает расслабление гладких мышц пищевода, желудка, кишечника. Уменьшает секрецию пищеварительных желез (слюнных, желудочных).

113

Применение и режимы дозирования. Прифиний используют для купирования кишечных колик, устранения спастических болей при синдроме раздраженной кишки, лечения гипермоторной дискинезии желчевыводящих путей, рвоты при гастроентеритах.

Обычно его применяют в детской практике в дозе 1 мг/кг веса 3-4 раза в день. Взрослым назначают по 30-40 мг 3-4 раза в день.

НЭ: При использовании высоких доз возможно развитие системного М- холиноблокирующего действия (изменение остроты зрения, мидриаз, тахикардия, нарушение секреции бронхиальных желез), а в тяжелых случаях – временный паралич скелетной мускулатуры и дыхательных мышц (в связи с блокадой Н-холинорецепторов нейро-мышечных синапсов).

ФВ: раствор 0,5% во флаконах по 50 мл.

Пирензепин (Pirenzepine, Gastrozepine) синтетическое соединение, напоминающее по структуре антидепрессант имипрамин. МД: Пирензепин является селективным блокатором М1 и М4-типов холинорецепторов, он занимает их активный центр и экранирует рецепторы от действия ацетилхолина. На М2 и М3-холинорецепторы пирензепин практически не оказывает влияния, его сродство к этим типам рецепторов соответственно в 5 и 20 раз ниже (М1:М2:М3=1:5:20). Однако, пирензепин уступает атропину в способности связывания с рецептором (атро-

пин в 10 раз сильнее блокирует холинорецепторы, чем пирензепин).

ФК: После приема внутрь биодоступность пирензепина составляет всего 20-30%. Он является чрезвычайно гидрофильным соединением и практически не проникает через ГЭБ в ЦНС и не оказывает центрального действия.

Выделяется в неизмененном виде с мочой, период полуэлиминации 11 часов.

ФЭ: Фармакологические эффекты пирензепина связаны с его влиянием на М1- холинорецепторы пресинаптических окончаний парасимпатических нервов и подавления высвобождения ацетилхолина в синапс.

1.Влияние на ЖКТ. Пирензепин снижает секрецию желудочного сока за счет уменьшения продукции соляной кислоты и пепсина, оказывая антисекреторное действие. Данный эф-

фект связан с тем, что пирензепин блокирует М1-холинорецепторы персинаптических окончаний блуждающего нерва и уменьшает как его прямое стимулирующее влияние на кислотопродуцирующие клетки желудка, так и воздействие на гормонпродуцирующие клетки слизистой, выделяющие гастрин и гистамин (стимуляторы желудочной секреции, см. схему 2).

2.Влияние на дыхательные пути. Показано, что пирензепин уменьшает влияние блуждаю-

щего нерва на гладкомышечные клетки бронхов, блокируя пресинаптические М1- холинорецепторы в его ганглиях и терминальных веточках. В результате, происходит расслабление крупных бронхов.

3.Влияние на сердечно-сосудистую систему. Показано, что пирензепин способен вызвать брадикардию (снижение ЧСС). Полагают, что данный эффект может быть связан с блока-

дой М4-холинорецепторов миокарда.

Применение и режим дозирования. Пирензепин используют как антисекреторное сред-

ство для снижения желудочной секреции при следующих состояниях:

Лечение язвенной болезни желудка и 12-перстной кишки. Пирензепин применяют по 50 мг 2 раза в день в течение 8 недель при язвенной болезни 12-персной кишки и 12 недель при язвенной болезни желудка. В тяжелых случаях, в первые 7-10 дней можно прибегнуть к внутримышечному введению пирензепина по 10 мг 2 раза в день.

Лечение рефлюкс-эзофагита, синдрома Золингера-Элиссона (опухоль G-клеток желудка). Используют введение пирензепина в двойных дозах (100 мг внутрь или 20 мг внутримы-

шечно и внутривенно) в течение длительного времени.

НЭ: В основном связаны с чрезмерным М-холиноблокирующим действием пирензепина в ЖКТ (сухость во рту, нарушение аппетита, изменение частоты стула). Пирензепин является селективным лекарственным средством, которое не оказывает влияния на уровень внут-

116

ФК: Гексаметоний является ионизированным соединением, поэтому его абсорбция из ЖКТ очень плохая и непредсказуемая. Даже при парентеральном введении гексаметоний практически не проникает через ГЭБ и, поэтому, не оказывает центрального действия.

ФЭ: Ганглиоблокаторы (и гексаметоний в том числе) вызывают фармакологическую денервацию тканей, т.к. одновременно блокируют передачу импульсов по симпатическому и парасимпатическому отделам вегетативной нервной системы. Однако, конечный фармакологический эффект зависит от преобладающего тонуса вегетативной нервной системы в каждом из органов: в первую очередь ганглиоблокаторы угнетают функцию того отдела автономной нервной системы, тонус которого выше (см. таблицу).

Таблица 4. Эффекты ганглиоблокаторов в организме человека.

Влияние на уровень АД. Ганглиоблокаторы снижают АД по ортостатическому типу (т.е. вне зависимости от положения тела), вызывая его резкое и глубокое падение, вне зависимости от исходного уровня АД. Снижение давления связано с несколькими механизмами:

Ганглиоблокаторы нарушают активность НН-холинорецепторов симпатических ганглиев сосудосуживающих нервов, в результате выключается нейрогенный контроль сосудистого тонуса.

Ганглиоблокаторы не позволяют активироваться НН-холинорецепторам мозгового слоя надпочечников, которые также получают симпатическую иннервацию. В результате уменьшается секреция адреналина и норадреналина, ослабляется гуморальный контроль сосудистого тонуса.

Несмотря на понижение артериального давления, кровоток в скелетных мышцах и ЦНС практически не изменяется. Заметное снижение мозгового кровотока происходит только после падения АД ниже 50 мм рт. ст. Напротив, в сосудах висцерального бассейна и почечных артериях понижение АД сопровождается заметным уменьшением кровотока.

Гипотензивное действие гексаметония сохраняется в течение 3-4 часов.

Влияние на миометрий. Матка находится под контролем преимущественно парасимпатического тонуса. Поэтому, введение гексаметония небеременным женщинам и в первом триместре беременности приводит к снижению тонуса и сократительной активности матки. К концу беременности и во время родов введение гексаметония приводит к повышению сократительной активности матки9. Это связано с тем, что в плаценте интенсивно образуется вненейрональный ацетилхолин. Когда гексаметоний блокирует вегетативные ганглии и то-

9 Ранее в отечественной медицинской практике применяли ганглиоблокатор Пахикарпина гидройодид (Pachycarpini hydroiodidum), который являлся неионизированным соединением и хорошо всасывался после приема внутрь. Пахикарпин обладал прямым стимулирующим действием на миометрий и вызывал сокращения матки в любом сроке беременности.

117

нус парасимпатических нервов понижается, в миометрии компенсаторно начинает образовываться избыточное количество М-холинорецепторов, на которые воздействует плацентарный вненейрональный ацетилхолин.

Применение и режимы дозирования. Благодаря способности блокировать все вегетативные пути ганглиоблокаторы являются весьма ценными средствами при проведении экспериментальной исследовательской работы. Однако, эта же низкая избирательность действия привела к тому, что в клинической практике данная группа лекарств применяется все реже и реже, уступая свои позиции более избирательным лекарствам, лишенным ряда нежелательных эффектов ганглиоблокаторов.

Внастоящее время гексаметоний применяют в расчете на его вазодилятирующее действие:

Для быстрого снижения АД при тяжелых, угрожающих жизни гипертонических кризах (кризах I порядка) – например, при расслаивающей аневризме аорты, появлении признаков нарушения мозгового кровообращения.

Для снижения объема циркулирующей крови у пациентов с отеком легких (острой левожелудочковой недостаточностью) или мозга. Гексаметоний расширяет сосуды нижней половины тела и депонирует в них от 1,5 до 2,0 л крови. В итоге, снижается кровенаполнение мозговых сосудов, снижается приток крови к сердцу и облегчается его работа

Для экстренного снижения давления у беременных женщин с поздним гестозом (поздним токсикозом) в состоянии эклампсии (состояние, при котором наблюдается нарушение функции почек, резкая тяжелая гипертензия с судорожным синдромом).

При использовании ганглиоблокаторов для снижения давления не следует стремиться

резко понизить уровень АД. Оптимальным считают снижение АД со скоростью 20-25% каждые 3 часа. Если обеспечить бóльшую скорость, то падение Ад приведет к быстрому снижению кровотока через системы плацентарных, церебральных, кардиальных сосудов и может привести к ишемии данных органов.

Обычно 12,5-25 мг гексаметония (0,5-1 мл) растворяют в 20 мл стерильного 0,9% раствора хлорида натрия или 5% глюкозы и вводят внутривенно очень медленно в течение 3-5 минут двухмоментно с интервалом 20-30 мин.

Ранее таблетки гексаметония применяли для лечения язвенной болезни желудка и 12перстной кишки (по 100-200 мг 2 раза в день). Однако, сейчас, в связи с появлением более эффективных лекарственных средств он более не используется по таким показаниям.

Иногда гексаметоний применяют внутрь для купирования болевого синдрома, вызванного поражением вегетативных и чувствительных ганглиев (так называемые каузалгические боли). Он возникает при опоясывающем лишае (инфекция вызванная герпес-вирусами Vari- cella-Zoster), вертеброгенном радикулите с ущемлением вегетативных нервных веточек. В этом случае его применяют по 100-300 мг 1-2 раза в день.

НЭ: Основным нежелательным эффектом ганглиоблокаторов является ортостатический коллапс – резкое падение АД при переходе в вертикальное положение с развитием обморока.

Симпатическая денервация сосудов сопровождается выключением барорефлекса. В норме, при переходе в вертикальное положение приток крови к голове и шее понижается, это приводит к тому, что уменьшается стимуляция барорецепторных зон дуги аорты и каротидного синуса. Прекращается торможение сосудодвигательного центра и он, через симпатические нервы, посылает сосудосуживающие импульсы на периферию, которые и способствуют восстановлению притока крови к голове. Под влиянием ганлиоблокаторов этот рефлекс не способен реализоваться, т.к. импульсы от симпатических центров не доходят к сосудам. Кровоток остается пониженным и у человека развивается обморочное состояние (синкопе), на фоне резко пониженного давления.

Для профилактики коллапса пациент должен находиться в горизонтальном положении не менее 2,0-2,5 ч после инъекции гексаметония, за это время успевают подключиться альтернативные механизмы регуляции мозгового кровотока.

Кроме того, прием ганглиоблокаторов сопровождается развитием сухости во рту, нарушением остроты зрения (циклоплегия), повышением внутриглазного давления у лиц с

118

предрасположенностью к глаукоме, задержкой мочи у пожилых пациентов с аденомой предстательной железы.

ФВ: раствор 2,5% в ампулах по 1 мл, таблетки по 100 мг.

Азаметония бромид (Azamethonium bromide, Pentaminum) По строению, действию и основным эффектам аналогичен гексаметонию. Отличается от него несколько меньшей активностью и более коротким гипотензивным эффектом. После

однократного введения эффект сохраняется около 2-3 часов. Применяется по тем же показаниям, что и гексаметоний

(гипертонический криз I порядка, отек легких при острой левожелудочковой недостаточности, отек мозга, эклампсия у беременных с гестозом). Азаметоний вводят внутривенно по 15-25 мг (0,3-0,5 мл) в разведении

на физиологическом растворе очень медленно или внутримышечно по 100 мг (2 мл). НЭ: Аналогичны эффектам гексаметония.

ФВ: раствор 5% в ампулах по 1 и 2 мл.

Трепириум йодид (Trepirium iodide, Hygronium) По строению и действию аналогичен гексаметонию. Отличается кратковременным эффектом – действие сохраняется 5-15 мин после введения. В медицинской практике его используют исключительно в расчете на гипотензивное действие:

Для купирования гипертонических кризов I порядка, снижения давления у беременных с эклампсией;

Для уменьшения объема циркулирующей крови при отеке легких (острой левожелудочковой недостаточности), отеке мозга;

Для создания управляемой гипотензии во время хирургических операций. Управляемой гипотензией называют состояние при котором АД у человека искусственно поддерживают низким и изменяют произвольно, за счет различной скорости введения лекарства. Благодаря снижению АД удается уменьшить кровотечение из операционного поля при операциях на головном мозге, открытом сердце.

Трепириум вводят в виде 0,1% раствора внутривенно медленно капельно. Для этого 100

мг порошка растворяют в 100 мл физиологического раствора и вводят вначале со скоростью 70-100 капель в минуту, непрерывно мониторируя АД. После снижения АД до желаемого уровня скорость введения снижают до 30-40 капель в минуту.

НЭ: Аналогичны эффектам гексаметония. Растворы трепириума нестойки и подвергаются спонтанному гидролизу, поэтому они должны готовиться непосредственно перед применением.

ФВ: порошок по 100 мг во флаконах и ампулах.

Триметафан (Trimetaphan camsilate, Arfonad) Отличается от других ганглиоблокаторов как строением, так и механизмом действия. Катионный центр триметафана образован не четвертичным азотом, а атомом серы. Молекулы триметафана блокируют, связываясь с активным центром молекулы в том участке, с которым взаимодействует ацетилхолин. При этом сам канал НН-холинорецептора остается свободным.

Таким образом, триметафан имеет иную точку приложения действия, чем гексаметоний. Кроме того, действие триметафана может быть полностью устранено при повышении уровня ацетилхолина (например, при введении неостигмина), т.к. ацетилхолин будет вытеснять лекарство из рецептора.

ФЭ: Триметафан характеризуется «мягким» и непродолжительным гипотензивным действием, которое сохраняется в течение 5-15 мин после введения. Кроме того, для триметафана характерен весь спектр ганглиоблокирующих эффек-

тов, о которых упоминалось выше.

Триметафан используют, главным образом, за рубежом. У нас он не применяется в виду высокой стоимости и наличия на рынке трепириума, который обладает аналогичным спектром активности. Применяют триметафан по тем же показаниям, что и трепириум. Вводят

119

триметафан внутривенно медленно со скоростью 0,5-5 мг/мин в течение 1-5 мин, при необходимости прибегают к капельной инфузии (при создании управляемой гипотензии).

ФВ: раствор 5% в ампулах по 10 мл.

Миорелаксанты (НМ-холиноблокаторы)

Миорелаксантами (курареподобными средствами) называют лекарственные вещества, которые нарушают передачу импульсов с окончаний соматических нервных волокон на скелетные мышцы и вызывают их расслабление и временный паралич.

Физиология мышечного сокращения. В целом работа нейро-мышечного синапса организована по тому же принципу, что и в нейро-нейрональных синапсах, однако, она имеет и ряд характерных особенностей.

Нервный импульс, который приходит на пресинаптическое окончание нервного волокна вызывает деполяризацию его мембраны. Под влиянием деполяризации открываются Ca2+- каналы мембраны и ионы кальция поступают в пресинаптическое волокно. Возрастание концентрации кальция в цитоплазме способствует активации белков везикул – синаптобревина и синаптотагмина, которые выполняют роль якоря. Эти якорем везикулы, содержащие медиатор ацетилхолин, способны прикрепляться к белкам пресинаптической мембраны – синтак- сину-1 и нейрексину (SNAP-25), в результате образуется поршневой механизм, который выталкивает медиатор в синапс.

Схема 6. Передача сигнала в нейро-мышечном синапсе. В пресинаптическом нервном окончании везикулы,

содержащие медиатор ацетилхолин в покое фиксированы на микротрубочках (Мт) особыми белками синтаксином и синаптобревином. При прохождении потенциала действия (ПД) мембрана нейрона деполяризуется и открываются кальциевые каналы. Это способствует фосфорилированию синаптотагмина и отрыву везикул от микротрубочек. Свободные везикулы путем диффузии приближаются к пресинаптической мембране, где располагаются особые фиксирующие белки нейрексины (SNAP-25). Везикула прикрепляется к мембране, а синаптобревин и нейрексин образуют поршневой механизм, который выталкивает медиатор. Ацетилхолин поступает к постсинаптической мембране мышечного волокна и активирует НМ-холинорецепторы. Это сопровождается генерацией потенциала, распространяющегося по поверхности мембраны. Потенциал вызывает выброс ионов кальция из депо Т-трубочек. Повышение концентрации кальция запускает процесс сокращения.

Путем диффузии ацетилхолин поступает к постсинаптической мембране мышечного волокна (концевая пластинка) и взаимодействует с НМ-холинорецепторами. Если 2 молекулы ацетилхолина занимают 2 активных центра -субъединицы рецептора, происходит открытие Na+-каналов и ионы натрия поступают в мышечное волокно, вызывая деполяризацию его мембраны. На мембране появляется потенциал действия, который начинает распространять-