Posobie_farmakologia_chast_1

171

ФВ: таблетки по 50 мг; 3% раствор в амп. по 1 мл.

Буторфанол (Butorphanol, Moradol). МД: является сильным агонистом - и -рецепторов, слабым агонистом -рецепторов и парциальным агонистом -рецепторов. По активности в 5 раз превосходит морфин.

ФЭ: В целом по своим эффектам буторфанол напоминает пентазоцин, но в отличе от последнего значительно реже вызывает дисфорию. Подобно пентазоцину буторфанол оказывает стимулирующее действие на гемодинамику сердца и должен с осторожностью применяться при инфаркте

миокарда и отеке легких.

В отличие от пентазоцина и других опиоидных анальгетиков препарат абсолютно не влияют на тонус гладких мышц внутренних органов и может быть использован при лечении почечной и желчной колик.

Буторфанол подобно тримепиридину повышает тонус матки, оказывает умеренно выраженное угнетающее действие на дыхательный центр плода, поэтому может быть использован для обезболивания родов.

Особенностью буторфанола является седативное действие разной степени выраженности, которое проявляется примерно у 40% пациентов. При этом глубина седативного эффекта не зависит от дозы, а обусловлена индивидуальной реакцией на препарат.

ФВ: 0,2% раствор в амп. по 1 мл; 1% назальный спрей флак. по 5 и 10 мл.

Бупренорфина гидрохлорид (Buprenophine hydrochloride, Buprenex, Temgesic). МД: яв-

ляется слабым агонистом -рецепторов, парциальным агонистом -рецепторов и антагонистом - рецепторов. Отличительной особенностью бупренорфина является высокое сродство к опиоидным рецепторам и способность образовывать с ними прочную связь. Диссоциация бупренорфина из связи с рецептором протекает крайне медленно и его эффект поэтому чрезвычайно трудно устранить введением антагонистов опиоидных рецеп-

торов (налоксона).

ФЭ: Анальгетический эффект бупренорфина сохраняется 6-8 часов. Лекарство в меньшей степени, чем морфин влияет на ЖКТ, не вызывает спазма желчевыводящих путей и может быть

использован для устранения боли при желчной колике. Бупренорфин слабее влияет на продвижение химуса по кишечнику и реже вызывает запор. Наркогенный потенциал бупренорфина низкий, абстиненция протекает менее тягостно, чем при морфиновой зависимости.

ФВ: таблетки сублингвальные 0,0002; 0,03% раствор в амп. по 1 и 2 мл.

Налорфин (Nalorphine hydrochloride, Anarcon, Norfin). Явился прообразом средств из группы полных антагонистов, т.к. его антагонистический эффект преобладает над агонистическим.

МД: Налорфин является крайне слабым агонистом - и -рецепторов и антагонистом - рецепторов.

ФК: Налорфин практически полностью метаболизируется при первом прохождении через печень, поэтому применяется исключительно парэнтерально.

ФЭ: Агонистический эффект налорфина проявляется только в отсутствие полных агонистов (т.е. в тех случаях, когда опиоидные рецепторы свободны). Налорфин вызывает анальгетический эффект, который составляет 60-70% эффекта морфина, но при этом даже повышение

172

дозы налорфина не приводит к нарастанию анальгезии (как это имеет место в случае с морфином). Налорфин вызывает миоз, седативный эффект, гипотермию. В дозах более 20 мг может вызвать угнетение дыхания. Для налорфина не характерен снотворный эффект.

В отличие от морфина, налорфин вызывает не эйфорию, а дисфорическое состояние, которое сопровождается нервозностью, упадком сил, сноподобными фантастическими иллюзиями и галлюцинациями.

При регулярном применении налорфина возможно развитие толерантности и лекарственной зависимости (преимущественно физического типа). Налорфин практически не вызывает психологической зависимости, поэтому у лиц, страдающих наркотической зависимостью налорфинового типа нет компульсивного (непреодолимого) стремления к повторным введениям этого лекарства с целью воссоздания особого состояния психики (как это бывает у лиц с морфиновой зависимостью). При возникновении физической зависимости к налорфину, прекращение его введения вызывает весьма своеобразный синдром отмены, который характеризуется ощущениями напоминающими действие электрошока, обморочными состояниями, при этом у пациента нет страстного желания повторно ввести себе налорфин, а его поведение не направлено на поиск дозы налорфина любой ценой.

Антагонистический эффект налорфина проявляется только в том случае, если опиодиные рецепторы предварительно связаны полным агонистом (например, морфином). В данной ситуации налорфин устраняет угнетение дыхания, анальгезию и некоторые другие эффекты морфина, но практически не влияет на его седативное действие. Чем более выражено угнетение дыхания под влиянием полного агониста, тем более ярким является антагонистическое действие налорфина. У лиц с наркотической зависимостью опиоидного типа введение налорфина приводит к вытеснению агониста из связи с рецепторами и развитию абстинентного синдрома.

Показания к применению и режимы дозирования. До введения в медицинскую практику полных антагонистов налорфин применяли с целью оказания неотложной помощи при острой передозировке опиоидных анальгетиков (для устранения угнетения дыхания). Налорфин вводили внутривенно или внутримышечно по 3-5 мг в виде повторных инъекций до восстановления нормального характера дыхания. Максимальная доза не должна была превышать 12-20 мг (т.к. в этом случае был высок риск развития угнетения дыхания под влиянием самого налорфина).

ФВ: раствор 0,5% в ампулах по 1 мл и 0,05% в ампулах по 0,5 мл.

Налоксон (Naloxone, Narcanti) МД: является антагонистом -, - и -рецепторов, но в отношении -рецепторов его блокирующее действие выражено в 10 раз сильнее, чем в отношении других популяций рецепторов. По данным отдельных авторов способен стимулировать -рецепторы.

Заблокированные налоксоном рецепторы нечувствительны к стимулирующему действию опиоидных анальгетиков и эндогенных опиопептидов.

ФК: Эффект возникает только при парэнтеральном примении, т.к. при введении внутрь подвергается полной пресистемной элиминации в печени с образованием неактивных глюкуронидов.

ФЭ: Налоксон устраняет практически все эффекты опиоидных анальгетиков – анальгезию, угнетение дыхания, миоз и ряд других. На фоне введения налоксона у лиц с наркотической зависимостью к опиоидам возникает абстинентный синдром, который связан с вытеснением анальгетиков из связи с рецепторами.

При введении налоксона обычному человеку состояния гиперальгезии (как этого можно было бы ожидать) не возникает. Однако, было показано, что введение налоксона обычным добровольцам снижало их толерантность к боли, ухудшало ее перносимость. Было также показано, что введение налоксона позволяет устранить эффект плацебо и аккупунктуры (это доказывает, что в реализации их эффекта большую роль играют опиопептиды).

Применение: Налоксон применяют как антидот при остром отравлении опиоидными анальгетиками. Для этого внутривенно повторно вводят 0,4-0,8 мг лекарства каждые 2-3 минуты до вос-

173

становления нормального дыхания (максимальная доза 10 мг). Поскольку эффект налоксона сохраняется не более 1-2 часов, по истечении этого срока инъекцию повторяют в той же дозе. Критическими являются первые 10-12 часов интоксикации, поэтому может потребоваться до 12 повторных введений налоксона.

При лечении передозировки пентазоцина и бупренорфина одномоментно вводят 4-10 мг налоксона. При этом следует помнить, что дисфорический и психозомиметический эффекты этих анальгетиков (которые обусловлены -рецепторами) налоксон не устраняет.

В детской практике (для восстановления дыхания у новорожденных детей, матери которых получали опиоидные анальгетики) налоксон вводят по 10 мкг/кг веса ребенка в вену пуповины.

ФВ: раствор 0,04% в ампулах по 1 мл и 0,004% в ампулах по 2 мл.

Налтрексон (Naltrexone) Является длительно действующим антагонистом опиоидных рецепторов (за исключением -рецепторов). По силе блокирующего действия примерно в 2 раза превосходит налоксон.

ФК: После однократного применения эффект сохраняется около 24-48 часов. В отличие от налоксона не подвергается пресистемному метаболизму и поэтому может применяться внутрь.

ФЭ: В целом идентичен налоксону. Применение: Налтрексон предложен для

проведения «поддерживающей терапии» у лиц, страдающих наркотической зависимостью опиоидного типа. Введение налтрексона таким пациентам блокирует все эффекты опиоидных анальгетиков, в том числе и их способность вызывать эйфорию, поэтому инъекция морфина или героина у таких пациентов не вызывает никаких изменений со стороны психики и мотив для повторных инъекций наркотических средств исчезает. Для проведения такой терапии налтрексон вводят в дозе 50-100 мг через день.

НЭ: бессонница, тошнота, колики, суставные боли. ФВ: таблетки по 50 мг.

Таблица 2. Спектр активности ЛС в отношении различных типов опиоидных рецепторов.

По Goodman & Gilman’s, 2002; Бороян Р.Г., 2000; Харкевич Д.А., 2002; Венгеровский А.И., 1998

175

Витамеры – изомеры витаминов способные к взаимной трансформации друг в друга и выполняющие одинаковые биологические функции. Примерами витамеров являются ретинол и ретиналь – представляющие собой витамеры витамина А (спиртовую и альдегидную форму соответственно).

ЖИРОРАСТВОРИМЫЕ ВИТАМИНЫ.

К жирорастворимым относят витамины А, D, Е и К. О витаминах D и K будет рассказано в разделах, посвященных гемостазу и минеральному обмену.

Витамин А. Ретиноиды. К группе витамина А (природных ретиноидов) в настоящее время относят:

1.all-транс-ретинол (витамин А1) – содержится в печени и жире морских рыб;

2.3-дегидро-ретинол (витамин А2) – содержится в печени и жире пресноводных рыб, обладает 40% активности витамина А1;

3.all-транс-ретиналь;

4.ретиноевую кислоту.

Ворганизм человека витамин А поступает в основном в виде ретинола и его эфиров с пальмитиновой кислотой. Витамин А содержится только в продуктах животного происхождения: рыбьем жире, сливочном масле и яичном желтке, печени морских рыб (треска, морской окунь) и животных (кит, морж, тюлень). Продукты растительного происхождения содержат предшественники витамина А – провитамины из группы кароти-

ноидов ( -, - и -каротины). Каротиноиды находятся в моркови, салате, шпинате, петрушке, луке, щавеле, красном перце, смородине, чернике, абрикосах,

персиках и др. Наиболее активным каротиноидом является -каротин, который с химической точки зрения представляет 2 молекулы ретинола, соединенные изопреновыми радикалами. Однако, активность каротиноидов в 2-4 раза ниже, чем активность ретиноидов. Это связано с тем, что каротиноиды хуже всасываются и не полностью подвергаются трансформации в ретинол.

Поскольку активность каждого из ретиноидов различна, их подвергают биологической стандартизации и часто дозируют в международных единицах активности (МЕ). 1МЕ соответствует активности 0,3 мкг ретинола или 0,6 мкг -каротина, при этом 1МЕ ретинола эквивалентна 1МЕ -каротина. Для учета различной эффективности ретиноидов и каротиноидов вводят понятие ретинолового эквивалента (RE). 1 мкг RE равен 1 мкг ретинола или 6 мкг - каротина или 12 мкг других каротиноидов пищи.

ФК: Лекарственные средства на основе витамина А вводят внутрь в виде эфиров, которые подвергаются гидролизу при участии гидролаз поджелудочной железы и слизистой оболочки кишечника. После того, как свободный витамин поступит внутрь эпителиальных клеток кишечника он вновь ресинтезируется в эфир пальмитиновой кислоты и в таком виде поступает в кровь. Внутримышечно витамин А вводят в виде эфира уксусной кислоты. Биодоступность витамина А не превышает 12% при любом из указанных путей введения.

В крови витамин А соединяется со специальным ретинол-связывающим протеином (RBP), который образуется в печени. Витамин не связанный с этим белком является токсичным. Далее комплекс витамин А – RBP соединяется с еще одним белком – транстерритином, который препятствует фильтрации витамина в почках.

176

На поверхности клеток-мишений в тканях располагаются рецепторы к RBP, которые отщепляют витамин А от белкового комплекса и переносят в цитоплазму клетки. Ретиноевая кислота поступает внутрь клетки путем липидной диффузии без участия рецепторов.

Метаболизм витамина А протекает в печени, при этом он вначале окисляется до ретиноевой кислоты, а затем до окси- и эпоксиретиноевой кислоты, которые в виде глюкуронидов выделяются с желчью.

Механизм действия и фармакологические эффекты ретиноидов. В организме каждый ретиноид выполняет свою роль:

ретиналь – обеспечивает работу световоспринимающих структур сетчатки;

ретинол – участвует в росте и дифференцировке тканей, работе репродуктивной системы, активации рецепторов тиреоидных гормонов и витамина D, тормозит апоптоз эпителиальных клеток;

ретиноевая кислота – обеспечивает дифференцировку тканей и усиление апоптоза эпителиальных клеток.

Ретиналь. Обеспечивает процесс «сумеречного» или черно-белого зрения. Поступаю-

щий в организм ретинол подвергается изомеризации в 11-цис-ретинол, который затем окисляется до 11-цис-ретиналя. Поступая в фоторецепторные клетки сетчатки 11-цис-ретиналь протонируется в основание Шиффа и соединяется с -аминогруппами остатков лизина белка опсина, при этом образуется родопсин (зрительный пурпур).

Схема 1. Участие витамина А в фоторецепции. ROL – ретинол, RAL – ретиналь, ФДЭ - фосфодиэстераза.

Процесс перехода родопсина в батородопсин запускает фотон света.

Под действием фотона света родопсин переходит в богатый энергией промежуточный продукт – батородопсин, из которого через несколько стадий образуется активный метародопсин II. Метародопсин II активирует особый G-белок трансдуцин, который присоединяет молекулу ГТФ и получившийся комплекс стимулирует цГМФ-зависимую фосфодиэстеразу – фермент, который разрушает цГМФ. цГМФ поддерживает натриевые каналы фоторецептора в активном состоянии, обеспечивая ток ионов натрия и выделение тормозного медиатора ГАМК. Действуя на ГАМКС-рецепторы ГАМК приводит к гиперполяризации мембраны нейронов. Разрушение цГМФ под влиянием фосфодиэстеразы приводит к закрытию каналов

177

и прекращению тока натрия, в итоге из фоторецепторных клеток выбрасывается другой медиатор – глютамат и нейроны генерируют потенциал действия, который проводится в мозг и подвергается анализу.

11-цис-ретиналь в составе метародопсина II переходит в транс-форму, это приводит к распаду молекулы и выделению транс-ретиналя и опсина, в последующем транс-ретиналь способен вновь изомеризоваться в цис-форму и включаться в акт световосприятия.

Ретинол и ретиноевая кислота. В цитоплазме клетки ретинол изомеризуется в 9-цис- ретинол, который окисляется вначале до 9-цис-ретиналя, а затем до 9-цис-ретиноевой кислоты. All-транс-ретиноевая кислота не подвергается никаким метаболическим изменениям в клетке. Таким образом, внутри клетки активными формами витамина А являются трансретиноевая кислота и 9-цис-териноевая кислота. Действие данной группы ретиноидов осуществляется через специальные цитозольные рецепторы. Кратко рассмотрим особенности данной группы рецепторов клетки.

Схема 2. Цитозольные рецепторы клетки. В верхней части представлена схема активации цитозольного рецептора. A-F – домены молекулы (пояснения смостри в тексте). Напротив каждого из типов рецепторов представлены обозначения его лигандов: GR – глюкокортикоидный рецептор, MR – минералокортикоидный рецептор, PR – прогестиновый рецептор, AR – андрогеновый рецептор, ER – эстрогеновый рецептор, TR – тиреоидный рецептор, RAR - рецептор ретиноевой кислоты, VDR – рецептор витамина D, PPAR – рецептор эйкозаноидов (пероксисомный пролифераторный рецеитор), EcR – экдизоновый рецептор, 9-cis-RAR – рецептор 9-цис-ретиноевой кислоты, NGFI-B – рецептор фактора роста нервов.

Цитозольные рецепторы состоят из 6 доменов: A-F. Области A, B, D, F – вариабельные области, которые различаются у каждого вида, области С и Е - консервативные. Участок D является шарнирным участком, формирующим петлю рецептора. Участок C – ДНК связывающий участок, окружен 2 ионами Zn2+ (цинковые пальцы), при помощи которых он связывается со специфическими областями ДНК. Домен Е – лиганд связывающий участок, состоит из 3 -спиралей, которые лежат в виде сэндвича, он способен связывать лиганды, подстраиваясь при этом под их конформацию.

Все цитозольные рецепторы могут быть разделены на 4 семейства:

178

Гомодимерные рецепторы стероидных гормонов. При взаимодействии с молекулами гормонов рецепторы объединяются в пары из 2 одинаковых молекул, которые переносятся в ядро клетки и связываются с палиндромными последовательностями ДНК запускают процесс транскрипции ряда генов. Подробнее об этих рецепторах будет рассказано в разделе, посвященном стероидным гормонам.

Гетеродимерные рецепторы тиреоидных гормонов, ретиноидов, витамина D, эйкозаноидов. При взаимодействии с молекулой лиганда эти рецепторы объединяются в пары с RXR-рецептором и комплекс поступает в ядро клетки, где С-доменом связывается с рецепторным участком ДНК. Для ретиноидов рецептором является последовательность AGGTCA повторенная 5 раз. Активация этой последовательности запускает процесс транскрипции ряда генов.

Гомодимерные рецепторы 9-цис-ретиноевой кислоты (RXR-рецепторы) – представлены RXR-белками, которые связывают 9-цис-ретиноевую кислоту и, объединяясь в пары, поступают в ядро клетки, где активируют синтез ряда генов.

Мономерные рецепторы ростовых факторов. Связываются со своими лигандами (фактор

роста нервов, трансформирующие факторы - и и др.) и поступают в ядро клетки, где активируют синтез ряда генов.

Таким образом, ретиноевая кислота связывается с RAR-рецепторами II семейства, а 9- цис-ретиноевая кислота – с RXR-рецепторами III семейства и комплексы RAR/RXR и RXR/RXR транслоцируются в ядро, где при помощи нуклеофактора- В активируют геном клетки. Возникающие при этом эффекты представлены в следующих таблицах:

Таблица 1. Эффекты ретиноевой кислоты (RAR/RXR-рецепторы)

Рассмотрим применяемые в медицинской практике природные и синтетические ретиноиды.

Ретинола ацетат (Retinole acetas, Vitamin A). Применение:

1.Профилактика гиповитаминоза А в группах риска (подростки, беременные и кормящие женщины), а также его лечение. Специфических критериев гиповитаминоза А нет. Наиболее значимыми симптомами являются: анорексия, замедление роста у детей, снижение иммунитета, приводящее к рецидивирующим инфекциям кожи, слизистых оболочек, дыхательных путей. При глубоком дефиците возможно появление язвенных поражений слизистых оболочек, ксерофтальмии (сухости роговицы) и кератомаляции (ее размягчения). Патогномоничным является нарушение ночного и сумеречного зрения (гемералопия). Часто развивается гиперкератоз кожи с возникновением папулезной сыпи. Следует помнить, что беременным женщинам назначать высокие дозы витамина А не рекомендуется (даже за полгода до планируемой беременности), в связи с доказанным тератогенным эффектом. Максимально допустимые дозы для беременных составляют 10.000 МЕ/сут и должны применяться только в случае если в рационе женщины отсутствуют фрукты и свежая зелень.

2.Для повышения резистентности организма в период эпидемий (совместно с витамином С).

3.При лечении рахита витамином D для снижения токсического и усиления терапевтического эффекта витамина D.

4.Местно для лечения ожогов, эрозий, язв, пролежней, трещин и отморожений.

Режим дозирования: С профилактической целью назначают перорально в дозе 3.000- 5.000 МЕ/сут. Лечебные дозы при гиповитаминозе легкой и среднетяжелой степени составляют 33.000 МЕ/сут внутрь или внутримышечно, а при развитии гемералопии и ксерофтальмии – 50.000-100.000 МЕ/сут внутримышечно в течение 1-3 сут с последующим переходом на поддерживающие дозы 3.000-5.000 МЕ/сут.

Передозировка витамина А. Возникает при его ежедневном применении в дозе более 100.000 МЕ в течение месяца. Характеризуется повышением внутричерепного давления, что сопровождается головной болью, головокружением, тошнотой, рвотой. Появляется кожный зуд, эритема, дерматит, изредка возникает алопеция. На рентгенограмме обнаруживаются костные экзостозы, преждевременное закрытие зон роста у детей.

Острое отравление витамином А возникает после употребления в пищу печени белого медведя (содержит 30.000 МЕ витамина А на 1 г массы, токсическая доза 30 г) или однократного применения более 1.000.000 МЕ витамина А. Проявляется резким повышением внутричерепного давления с головной болью, тошнотой, рвотой, спутанностью сознания, сонливостью. Возникает профузный понос быстро приводящий к обезвоживанию. На второй день появляется крупная папулезная сыпь, которая сменяется пластинчатым шелушением кожи, начиная с лица. Пальпация трубчатых костей (голени, предплечья и плеча) резко болезненна, вследствие поднадкостничных кровоизлияний.

180

Меры помощи при интоксикации витамином А: 1) прекратить прием лекарственного средства; 2) введение небольших доз тироксина и преднизолона (ускоряют метаболизм витамина А и увеличивают синтез RBP); 3) введение глицерина или маннитола (осмотический диуретик) для снижения внутричерепного давления; 4) введение витаминов С и Е (эффективность данного мероприятия сомнительна и не доказана).

ФВ: драже 33.000 МЕ; масл. раствор 3.300 и 5.000 МЕ в мягк. капсулах; масл. раствор для инъекций 25.000; 50.000 и 100.000 МЕ/мл в амп. по 1 мл.

Ретиноевая кислота (Tretinoin, Retin-A, Vesanoid). Применение и дозирование:

1.Индукция ремиссии у больных острым промиелоцитарным лейкозом ранее не леченных или при рефрактерности к антрациклинам. В настоящее время установлено, что при данной форме лейкоза происходит транслокация части 15 хромосомы, которая содержит ген RARрецептора на 5, 11 или 17-хромосому. В итоге, образуется аномальный ген, который кодирует белок, связывающий ретиноевую кислоту в обход RAR-рецептора. Возникает дефицит кислоты в области рецептора и дифференцировка кроветворных клеток нарушается. Введение ретиноевой кислоты позволяет восполнить ее относительный дефицит, восстанавливается со-

зревание клеток, а лейкозные клоны клеток подвергаются апоптозу.

Обычная доза составляет 45-100 мг/м2/сут в 2 приема в течение 30-120 дней до возникновения ремиссии, после чего переходят на традиционные схемы консолидации ремиссии. Недостатком данного метода является достаточно высокая частота рецидивов лейкоза.

2.Acne vulgaris. Ретиноевая кислота усиливает пролиферацию сосочкового слоя кожи, снижает адгезию клеток кожи друг к другу. Это способствует удалению кератиновых пробок, переходу закрытых угрей в открытые и их заживлению без рубцевания. Предотвращается образование новых угрей. Максимальный терапевтический эффект возникает через 8-12 недель после начала лечения. При лечении крем наносят 1 раз в день на вымытую сухую поверхность кожи и распределяют равномерно пальцем. Недопустимо сочетать ретиноевую кислоту с лекарствами, которые способствуют десквамации эпителия (бензолипероксид, салициловая кислота), а также у пациентов с загаром (применение кислоты следует отложить до его ослабления).

НЭ:

1.Депрессия, попытки суицида.

2.«Сидром ретиноевой кислоты» - обусловлен повышением количества лейкоцитов в крови, что приводит к развитию лейкоцитарной инфильтрации внутренних органов: легких (одышка, плевральный выпот, рентгенологически – облаковидные инфильтраты), печени и почек (почечная и печеночная недостаточность), гипертермия.

3.Гипертриглицеридемия и гиперхолестеринемия.

4.Тошнота, рвота, диарея.

5.Сухость слизистых оболочек и кожи, дерматит, ксерофтальмия.

6.Подкожные, меммышечные и поднадкостничные кровоизлияния.

7.Тератогенное действие. При использовании ретиноевой кислоты у женщин рекомендуется применять 2 метода контрацепции на протяжении всего курса лечения, а также в течение 1 месяца до и после курса терапии.

ФВ: капс. по 10 мг; крем 5%-30,0

Изотретиноин (Isotretinoin, Roaccutan). Является 13-цис стереоизомером ретиноевой кислоты. МД: взаимодействуя с рецепторами в цитоплазме эпителиальных клеток и клеток дермы регулирует процессы их дифференцировки и созревания:

снижаются размеры и активность сальных желез, уменьшается сцепление клеток между собой, это приводит к раскрытию пор и лучшему удалению кожного сала, нормализуется его состав.

ФК: Хорошо абсорбируется из ЖКТ, но прием во время еды увеличивает абсорбцию и биодоступность в 2 раза. Хорошо проникает через гистогематические барьеры, в том числе через плаценту и в молоко матери. Метаболизируется в печени. Выводится из организма в соответствии с кинетикой нулевого порядка, т.е. за единицу