Posobie_farmakologia_chast_1

122

экскреторной функции почек (у пациентов с нарушенной выделительной функцией почек действие тубокурарина может значительно удлиняться).

Ранее его применяли в дозе по 0,5 мг/кг массы тела, при необходимости повторного введения дозу уменьшали на ½.

Следует помнить, что фторсодержащие анестезирующие газы (галотан, изофлуран, энфлуран, метоксифлуран) и эфир потенцируют миорелаксирующий эффект тубокурарина и других антидеполяризующих миорелаксантов, поэтому их дозы должны составлять ½-⅓ от обычных.

НЭ:

Длительный паралич дыхания у пациентов с нарушеной экскреторной функцией почек или ацидозом (в этом случае увеличивается содержание ионизированной фракции тубокурарина и его действие усиливается).

Ортостатический коллапс, гипотонические реакции.

За счет плотной катионной структуры тубокурарин может при взаимодействии с мембранами тучных клеток вызывать массивный выброс гистамина. В результате развивается гиперемия кожи, повышается желудочная секреция, развивается бронхоспазм. При внутрикожном введении тубокурарина возникает картина, весьма напоминающая инъекцию гистамина (гиперемия, отек кожи, зуд). Ранее для профилактики бронхоспазма при использвании тубокурарина перед его введением обычно выполняли инъекцию антигистаминного средства (дифенгидрамина – димедрола).

ФВ: раствор 1% в ампулах по 1,5 мл.

Атракурий (Atracurium besylate, Tracrium) Подобно тубокурарину является бензоизохинолиновым производным, иногда его относят к миорелаксантам III поколения10.

ФК: Молекула атракурия имеет 2 аммониевых катионных центра, разделенных цепью из 11 атомов углерода. Ввиду высокой полярности атракурий не всасывается и вводится только внутривенно. Отличительной особенностью атракурия явля-

ется уникальный механизм элиминации. Атракурий подвергается гидролизу в плазме крови 2 способами:

Элиминация Hofmann – это неферментативный гидролиз, который протекает спонтанно и его скорость зависит лишь от температуры тела и рН тканей. При снижении температуры тела с 37С до 23 С период полуэлиминации атракурия возрастает в 2,5 раза (с 19 мин до 49 мин). В процессе этого пути метаболизма образуется лауданозин и моноакрилат бензоизохинолина. Электрофильная молекула моноакрилата может вторично подвергнуться элиминации Hofmann, освобождая диакрилат. И моно-, и диакрилат – цитотоксичные яды, которые способны алкилировать нуклеофильные молекулы белков клеточной мембраны. Однако, данный эффект проявляется только в том случае, если доза атракурия будет превышать обчную миопаралитическую в 1.600 раз. Лауданозин элиминируется из организма очень медленно, главным образом, печенью (период полуэлиминации 115-150 мин). Он способен проникать через ГЭБ и, в высоких концентрациях (6 и 10 мкг/мл соответственно), вызывать падение АД и судороги. Обычно при использовании миопаралитических доз атракурия уровень лауданозина составляет всего 0,3-0,6 мкг/мл, но при длительном введении он может повышаться до 5,5 мкг/мл.

10 В современной медицинской литературе выделяют несколько поколений миорелаксантов:

I поколением называют миорелаксанты длительного действия, которые практически не подвергаются метаболизму и выводятся путем почечной элиминации: тубокурарин, диплацин, квалидил и некоторые другие;

II поколением называют миорелаксанты стероидной структуры, которые имеют печеночный метаболизм и почечно-печеночную экскрецию: пипекуроний, рокуроний, векуроний;

III поколением называют миорелаксанты с неферментативной элиминацией: атракурий, цис-атракурий.

123

Ферментативный гидролиз. Осуществляется псевдохолинэстеразой и является минорным путем метаболизма. У пациентов с генетическим дефектом псевдохолинэстеразы действие атракурия не удлиняется.

Схема 7. Метаболизм атракурия. Основной путь метаболизма (слева) включает неферментативный гидролиз с образованием лауданозина и моноакрилата изохинолина. Минорный путь за счет гидролиза псевдохолинэстеразой (справа) протекает с образованием спирта изохинолина и изохинолиновой кислоты.

ФЭ: После введения атракурия полный паралич мышц развивается уже через 2-4 мин, но продолжается всего20-40 мин. При увеличении дозы атракурия не наблюдается удлинения миорелаксации, происходит лишь углубление степени паралича.

Последовательность развития паралича аналогична таковой при использовании тубокурарина. Атракурий не влияет на вегетативные ганглии, поэтому он не вызывает существенных изменений АД, ЧСС, ЦВД и сердечного выброса. При использовании высоких доз за счет миорелаксации мышечных массивов нижних конечностей может произойти депонирование 1,0-1,5 л крови в венах, что приведет к некоторому снижению АД.

Особенности применения. Для создания миорелаксации используют дозы 0,3-0,5 мг/кг внутривенно. Обычно прибегают к методике двойного введения: вначале атракурий вводят в

пробной дозе 0,08 мг/кг, а затем, через 3 минуты повторяют введение в дозе 0,42 мг/кг. Дети несколько менее чувствительны к атракурию и величина миопаралитической дозы составляет у них 0,6 мг/кг.

НЭ: В высоких дозах атракурий способен вызывать либерацию гистамина из тучных клеток, поэтому его не рекомендуют применять у пациентов с аллергическими реакциями в анамнезе.

Атракурий обладает мутагенной активностью. В экспериментах на животных доказано, его эмбриотоксическое и тератогенное действие (висцеральные аномалии и аномалии скелета). Считают, что данный эффект связан с моноакрилатом ихохинолина.

Поскольку окончание действия атракурия не зависит от работы ферментов плазмы, печени и почек его можно применять у лиц с нарушением экскреторной функции этих органов, а также при ферментопатиях.

ФВ: раствор 1% в ампулах по 2,5 и 5 мл. Следует помнить, что раствор теряет около 6% активности в год, если храниться при температуре 5 С. Если температура хранения повыша-

124

ется до 25 С, то потеря активности достигает 5% в месяц. Если растворы атракурия хранят при комнатной температуре, они должны быть израсходованы в течение 14 дней.

Пипекуроний (Pipecuronii bromidi, Arduanum) Является аминостероидным соединением. Относится к миорелаксантам II поколения.

ФК: Молекулы пипекурония также содержат 2 ионизированных атома азота, поэтому он не всасывается из ЖКТ и должен вводиться исключительно внутривенно.

Пипекуроний подвергается метаболизму в печени, при этом образуются 3-деацетильный, 17гидрокси и 1,17-дигидроксиметаболиты. 3-деацетил- пипекуроний обладает миорелаксирующим действием, которое составляет 40-50% эффекта самого пипекурония. Экскреция пипекурония осуществляется

в основном почками ( 60%). В связи с такой двойной элиминацией при единичной инъекции пипекурония коррекции его дозы не требуется, но при повторных введениях необходимо уменьшать дозу лекарства у пациентов с хронической почечной недостаточностью.

ФЭ: Миорелаксирующий эффект развивается с умеренной скоростью, но сохраняется чрезвычайно долго (60-120 мин). В отличие от миорелаксантов бензоизохинолиновой структуры пипекуроний очень незначительно способствует либерации гистамина. Пипекуроний не влияет на вегетативные ганглии и М-холинорецепторы миокарда, поэтому он не вызывает изменений показателей гемодинамики (АД, ЧСС, сердечного выброса).

Особенности применения. Пипекуроний назначают в дозах 70-80 мкг/кг, при необходимости продления эффекта, повторно вводят пипекуроний в дозах, составляющих ⅓ исходной.

НЭ: При использовании пипекурония в высоких дозах возможно развитие гипотензии в связи с тем, что за счет расслабления мышц нижних конечностей в сосудах может депонироваться 1,0-1,5 л крови и приводить к понижению объема циркулирующей крови.

Подобно всем стероидам пипекуроний несколько повышает свертываемость крови. ФВ: порошок в ампулах по 4 мг.

Векуроний (Vecuronium bromide, Norcuron) Является моночетвертичным аминостероидом. Элиминация векурония происходит, главным образом, печенью (75-90% от введенной дозы), поэтому у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени требуется коррекция дозы.

ФЭ: Миорелаксирующее действие векурония развивается через 2-4 мин, но сохраняется всего 40-60 мин. Векуроний очень селективен в отношении НМ-холинорецепторов. Он практически не влияет на вегетативные ганглии, не вызывает либерации гистамина и не влияет на параметры гемодинамики.

Особенности применения. Векуроний назначают в дозе 80-100 мкг/кг, обычно в виде 2-ступенчатой схемы: первоначально вводят 20% дозы, а затем, через 3-6 мин всю оставшуюся дозу. После окончания действия векурония, при необходимости продления миорелаксации можно пе-

рейти на внутривенную инфузию со скоростью 0,8-1,4 мкг/кг/мин. НЭ: В целом, аналогичны эффектам пипекурония.

ФВ: порошок в ампулах по 4 мг.

Рокуроний (Rocuronium bromide, Esmeron) Можно рассматривать, как производное векурония. В организме человека рокуроний практически не подвергается метаболизму. 7590% введенной дозы удаляется через печень с желчью.

ФЭ: Миорелаксирующее действие рокурония развивается быстро (через 1-2 мин) и сохраняется 40-60 мин. Рокуроний практически не оказывает влияния на вегетативные ганглии,

125

М-холинорецепторы миокарда и показатели гемодинамики. Даже при быстром (струйном) введении рокурония уровень гистамина повышается очень незначительно.

Особенности применения. Рокуроний вводят в дозе 600 мкг/кг, при необходимости длительного поддержания миорелаксирующего эффекта в дальнейшем прибегают к внутривенной инфузии со скоростью 5-10 мкг/кг/мин при неингаляционном наркозе и 5-6 мкг/кг/мин при ингаляционном.

НЭ: В целом, аналогичны эффектам пипекурония. ФВ: раствор 1% во флаконах по 5 и 10 мл.

Показания к применению миорелаксантов антидеполяризующего действия:

1.Для расслабления мышц гортани и глотки при проведении интубации во время ИВЛ или ингаляционного наркоза. С этой целью используют быстро, но кратковременно действующие миорелаксанты (атракурий).

2.При проведении операций на органах грудной и брюшной полости назначение миорелаксантов позволяет добиться расслабления мышц при меньшей глубине наркоза (наркотические средства сами по себе способны создать миорелаксацию, но она возникает при уровне наркоза, близком к токсическому; если назначить миорелаксант, то доза наркотического средства может быть значительно уменьшена).

3.Купирование судорожного синдрома при столбняке, эпилептическом статусе, электросудорожной терапии.

Таблица 5. Сравнительная характеристика миорелаксантов

1,00,1 нм. Bovet назвал эти средства лептокураре (от греч. leptos – тонкий, нежный).

Сукцинилхолин (Succinylcholine, Dythylin, Listenon, Suxamethonii iodide) МД: При введении в организм сукцинилхолин быстро захватывается мышечными волокнами в

127

ФЭ: Миопаралитическое действие сукцинилхолина развивается уже через 30-60 секунд после введения и сохраняется всего лишь 10-15 мин. Сразу после введенения может наблюдаться кратковременное подергивание (фасцикуляции) мышц, которые сменяются параличом. Но, при этом, характер развития паралича отличается от такового при введении антидеполяризующих миорелаксантов. Первыми выключаются мышцы шеи и конечностей, затем паралич захватывает мышцы лица, жевательные и глазодвигательные мышцы (однако, эти группы мышц никогда не парализуются полностью), мышцы глотки. В последнюю очередь выключается мускулатура туловища.

Респираторные мышцы чрезвычайно устойчивы к действию сукцинилхолина (его широта миопаралитического действия составляет 1:1.000) и блокируются только при использовании токсических доз лекарства.

Таблица 7. Сравнительная характеристика деполяризующего и антидеполяризущего блоков.

Особенности применения. Сукцинилхолин наиболее часто применяют для проведения интубации трахеи, вправления вывиха бедра или плеча (т.к. в этих областях большая мышечная масса препятствует тракции кости). Однако, следует помнить, сто сукцинилхолин не подходит для выполнения репозиции при оскольчатых переломах, т.к. в этом случае, начальное подергивание мышц может вызвать смещение отломков и травму сосудисто-нервных пучков.

Обычно сукцинилхолин вводят в дозе 1,5-2,0 мг/кг.

НЭ: Сукцинилхолин является либератором гистамина и его введение может спровоцировать выброс гистамина, приводящий к бронхоспазму. Данный эффект можно предупредить, если предварительно выполнить инъекцию Н1-блокатора (антигистаминного средства)

– дифенгидрамина (димедрола).

Фасцикуляции мышц, которые вызывает сукцинилхолин, приводят к микротравмам скелетных волокон, что после окончания действия лекарства сопровождается тянущими болями в мышцах, возникающими через 10-12 часов. Данный эффект удается предупредить предварительным введением 5-10 мг диазепама, который понижает мышечный тонус.

Длительная деполяризация скелетных мышц приводит к открытию калиевых каналов и выходу ионов калия из мышечного волокна в попытке его реполяризации. Потеря калия столь значительна, что может вызвать клинически значимую гиперкалиемию с мышечной слабостью, нарушением сердечного ритма по типу блокады (особенно у людей, которые принимают сердечные гликозиды).

Сукцинилхолин способен стимулировать вегетативные ганглии. Это может привести к повышению артериального давления. Кроме того, он повышает тонус наружных мышц глаза

128

и несколько сдавливает глазное яблоко, поэтому его не применяют в офтальмологии, а также у пациентов с травматическими повреждениями глазного яблока.

Иногда при использовании сукцинилхолина развивается идиосинкразия, которая может проявляться в виде двух состояний:

Аномальное удлинение миопаралитического действия сукцинилхолина до 3-5 часов. Данный эффект связан с наследственным дефицитом псевдохолинэстеразы (встречается с частотой 1:8.000-9.000). Для устранения эффекта сукцинилхолина таким пациентам следует ввести псевдохолинэстеразу или перелить 500 мл крови донора (она также содержит псевдохолинэстеразу).

Злокачественная гипертермия. Встречается с частотой 1:15.000 у детей и 1:100.000 у взрослых. Вероятность развития повышается при совместном применении сукцинилхолина с галогенированными анестезирующими газами. Полагают, что развитие этого синдрома связано с наследственным дефектом строения Т-трубочек мышечных волокон. Под влиянием сукцинилхолина происходит массивный выброс ионов кальция из Т-трубочек саркоплазматического ретикулума и это приводит к стимуляции биоэнергетических процессов в мышцах, усилению сократительного термогенеза. Симптоматика злокачественной гиперетермии характеризуется:

Гипертермией (температура повышается на 0,5 С за каждые 15 мин);

Ригидностью скелетных мышц вместо ожидаемой релаксации;

Тахикардией свыше 140 ударов в минуту с переходом в аритмию и острую сердечную недостаточность;

Метаболическим и дыхательным ацидозом (усиливается образование лактата и СО2);

Гиперкалиемией;

ДВС-синдромом.

Помощь при развитии злокачественной гипертермии заключается во внутривенном введении дантролена (лекарства, которое препятствует освобождению кальция из саркоплазматического ретикулума), ингаляции 100% кислорода, устранении гипертермии (пациента обкладывают льдом, проводят лаваж желудка и мочевого пузыря ледяным физиологическим раствором, внутривенно вливают физиологический раствор, охлажденный до 4С в объеме 500-1000 мл). Мероприятия продолжают до тех пор, пока температура тела не опустится ниже 38 С. Для устранения гиперкалиемии вводят внутривенно 20-40 ЕД инсулина в 40-60 мл 40% глюкозы.

ФВ: порошок в ампулах по 100, 250 и 500 мг, раствор 2% в ампулах по 5 и 10 мл. Мелликтин (Mellictinum) Представляет собой гидройодид ме-

тилликанонитина – алкалоида живокости сетчатоплодной и полубо-

родатой (Delphinium dictiocarpum et semibarbatum). Способен блоки-

ровать как НН, так и НМ-типы холинорецепторов, сочетая миорелаксирующее и ганглиоблокирующее действия.

Молекулы мелликтина содержат третичный азот, поэтому он хорошо всасывается при пероральном приеме.

Миорелаксирующий эффект мелликтина напоминает действие антидеполяризующих миорелаксантов. Его применяли для уменьшения спастических состояний мышц при паркинсонизме, арахноэнцефалите, болезни Литтля, центральных параличах после инсультов.

Мелликтин назначали внутрь по 20 мг 1 раз в день, постепенно повышая частоту приема до 5 раз в день. Курсы лечения 1-2 месяца повторяли 3-4 раза в год.

ФВ: таблетки по 20 мг.

Антагонисты миорелаксантов

1.При передозировке антидеполяризующих миорелаксантов или необходимости срочно прекратить их миопаралитическое действие используют антихолинэстеразные средства. Они блокируют холинэстеразу, в результате чего гидролиз ацетилхолина прекращается и

129

его концентрация в синапсе повышается. Избыток ацетилхолина способен вытеснить миорелаксант из связи с рецептором и восстановить проводимость. Обычно прибегают к внутривенному введению 0,5-2,0 мл 0,05% раствора неостигмина. Поскольку неостигмин повышает уровень ацетилхолина как в нейро-мышечных синапсах, так и в М- холинергических синапсах внутренних органов, то, чтобы избежать нежелательного М- холиномиметического эффекта неостигмина перед его использованием пациенту вводят 0,5-1,0 мг атропина.

2.При передозировке деполяризующих миорелаксантов их эффект не требует специального медикаментозного устранения, ввиду быстрого гидролиза псевдохолинэстеразой. У пациентов с дефицитом псевдохолинэстеразы его действие можно прекратить путем внутривенного введения 500 мл донорской крови, которая содержит этот фермент.

М,Н-холинонегативные средства

Апрофен (Aprofene) Синтетическое соединение, которое блокирует все типы М и Н- холинорецепторов. Молекулы апрофена содержат третичный азот, поэтому они достаточно легко проникают через гистогематические барьеры и хорошо

всасываются даже при пероральном введении.

ФЭ: Апрофен сочетает в себе свойства М-холиноблокирующих и ганглиоблокирующих средств. Однако, его эффект реализуется в основном, в отношении гладких мышц, а влияние на железы и миокард выражено крайне слабо.

1.Спазмолитическое действие. Связано со способностью апрофена блокировать периферические М-холинорецепторы гладких мышц внутренних органов и устранять их спастические сокращения. По выраженности спазмолитического действия апрофен превосходит платифиллин и папаверин. Спазмолитическое действие апрофена проявляется также в отношении гладкомышечных клеток некоторых сосудов (каротидного бассейна, коронарных сосудов и сосудов конечностей). Под действием апрофена происходит некоторое улучшение кровотока в тканях, кровоснабжаемых из данных сосудов.

2.Утеротонический эффект. Связан с действием апрофена на Н-холинорецепторы вегетативных ганглиев миометрия и М-холинорецепторы маточного зева. Под влиянием атропина усиливаются ритмические сокращения матки (по силе эффекта он сопоставим с пахикарпином) и одновременно устраняется спазм зева, происходит раскрытие шейки матки. Все эти изменения способствуют изгнанию плода из матки.

3.Седативное действие. Связано с влиянием апрофена на центральные М- и Н- холинорецепторы. Проявляется в виде общего снижения активности, замедления скоро-

сти психомоторных реакций.

Применение и режим дозирования: В настоящее время апрофен практически не применяется. Ранее его широко использовали при следующих состояниях:

Лечение спастических колитов, пилороспазма, гипермоторной дискенезии желчных путей. Апрофен назначали внутрь по 25 мг до 4 раз в сутки после еды.

Купирование кишечной, желчной и почечной колики – по 10 мг каждый час подкожно или внутримышечно, но не более 6 раз в день.

В акушерской практике при перенашивании беременности и слабости родовых сил его применяли по 10 мг, вводя в ткани шейки матки каждый час до появления регулярных сокращений миометрия.

НЭ: Аналогичны эффектам М-холиноблокаторов, возникают обычно при введении высоких доз апрофена (более 100 мг/сут внутрь или 50 мг/сут парентерально), а также у пациентов с предрасположенностью к ним (скрытые формы глаукомы, доброкачественной гиперплазии предстательной железы). Апрофен недопустимо использовать у пациентов, чья профессия связана с быстротой психомоторных реакций.

ФВ: порошок, таблетки по 25 мг, раствор 1% в ампулах по 1 мл.

130

СРЕДСТВА ДЛЯ НАРКОЗА

Пелагея Ивановна тотчас же сложила руки роженицы, а фельдшер закрыл маской ее измученное лицо. Из темножелтой склянки медленно начал капать хлороформ. Сладкий

итошный запах начал наполнять комнату. Лица у фельдшера

иакушерок стали строгими, как будто вдохновенными…

–Га-а! А!! – вдруг выкрикнула женщина. Несколько секунд она судорожно рвалась, стараясь сбросить маску.

–Держите!

Пелагея Ивановна схватила ее за руки, уложила и прижала к груди. Еще несколько раз выкрикнула женщина, отворачивая от маски лицо. Но реже… реже… М. Булгаков «Крещение поворотом»

Накоз (греч. narkoo – делать оцепенелым, усыплять) – бессознательное состояние, характеризующееся потерей чувствительности, утратой рефлексов, снижением тонуса скелетных мышц при сохранении жизненноважных функций организма (дыхания, гемодинамики).

При введении человека в наркоз различают несколько стадий, классическое описание которых было дано для эфира (одного из первых анестезирующих средств). В эфирном накозе четко можно выделить 4 стадии:

1.Стадия анальгезии – продолжается с момента введения анестетика до потери сознания. В эту стадию сознание сохранено, болевая чувствительность отсутствует, реакция зрачка на свет сохранена, глоточные и корнеальные рефлексы в норме, тонус мышц сохранен, уровень АД, ЧСС и ЧД соответствуют нормальным показателям. В эту стадию допускается выполнение небольших хирургических манипуляций (вскрытие гнойных очагов, ревизия ран и т.д.)

2.Стадия возбуждения – продолжается с момента потери сознания до начала движения глазных яблок. В эту стадию сознание утрачено, отсутствуют все виды чувствительности, реакция зрачка на свет живая, корнеальный и глоточные рефлексы усилены, тонус мышц повышен, показатели АД и ЧСС увеличены, дыхание частое, глубокое несколько аритмичное. Отмечается речевое и двигательное возбуждение.

3.Стадия хирургического наркоза – подразделяется на 4 уровня в зависимости от глубины наркоза. При использовании миорелаксирующих средств проведение хирургических операций возможно на I-II уровне наркоза, в их отсутствие – только на III уровне.

I.Поверхностный наркоз (уровень движения глазных яблок) – характеризуется появлением спонтанных круговых движений глазных яблок. Сознание и чувствительность отсутствуют, реакция зрачка на свет нормальная, корнеальный и глоточные

рефлексы сохранены, тонус мышц возвращается к норме, АД и ЧСС вновь нормализуютс, дыхание глубокое ритмичное.

II.Легкий наркоз (уровень исчезновения глоточного рефлекса) – характеризуется отсутствием сознания и чувствительности, реакция зрачка на свет сохранена, глоточные рефлексы утрачены, тонус мышц незначительно снижен, АД и ЧСС понижены, дыхание глубокое ритмичное.

III.Глубокий наркоз (уровень исчезновения роговичного рефлекса) – характеризуется отсутствием сознания и чувствительности, реакция зрачка на свет сохранена, утрачены глоточные и корнеальный рефлекс, тонус мышц снижен, АД и ЧСС понижены, дыхание диафрагмальное, ритмичное, неглубокое.

IV. Сверхглубокий наркоз (уровень угнетения зрачкового рефлекса) – характеризуется утратой сознания и всех видов чувствительности, отсутствием корнеального и глоточных рефлексов, вялой реакцией зрачка на свет, резким снижением тонуса мышц, низкими показателями АД и ЧСС, поверхностным и неритмичным дыханием по диафрагмальному типу.

4.При продолжении введения наркотического средства развивается агональная стадия, которая заканчивается смертью пациента вследствие выключения дыхательного и сосудо-