Posobie_farmakologia_chast_1
.pdf
|
|
|
|
|
221 |
|
|
|
|
|
|
Таблица 12. Активаторы и ингибиторы резорбции хряща. |
|
|
|
|
|
|
||
|
Фактор |
|
|
Краткая характеристика |
|
|
|
Активаторы резорбции – факторы, которые увеличивают скорость распада хряща |
|||||
Металлопротеиназы |
|
|
Zn2+-содержащие ферменты, разрезают фибриллу колагена на рас- |
|||
(коллагеназы) |
|
|
стоянии ¼ от С-конца по связи Gly-Leu. Образуется 2 водораствори- |
|||
|
|
|
|
мых фрагмента, спонтанно денатурирующих при температуре тела. |
||
|
|
|
|
Активируется плазмином, калликреином, катепсином G. |
||
IL-1 |
|
|
Вызывает активацию плазмина, который стимулирует работу ме- |
|||
|
|
|
|
|
таллопротеиназ. |
|
|
|
|
|
Активирует синтез PgE1, который тормозит синтез протеогликанов. |
||
|
|
|
|
Стимулирует пролиферацию синовиальных клеток и поддержи- |
||
|
|
|
|
|
вает воспаление. |
|
ФНО и ФНО |
|
|
|
Угнетают синтез протеогликанов. |
||
|
|
|
|
|
Потенцируют эффекты IL-1. |
|
|
Ингибиторы резорбции – факторы, тормозящие скорость распада хряща |
|||||
Ингибитор |
|
|
Блокирует активность коллагеназ. |
|||
металлопротеиназ |
|
|
|
|
|
|
Тканевой фактор |
|
|
|
Блокирует активность коллагеназ. |
||
роста (TGF ) |
|
|
Увеличивает синтез коллагена и протеогликанов. |
Румалон (Rumalon) – экстракт хрящевой ткани и красного костного мозга крупного рогатого скота. Действующее начало – гликозаминогликан-пептидный комплекс.
МД: Под влиянием румалона возникают следующие изменения в метаболизме хряща:
Усиливается синтез протеогликанов (агрекана, минорных компонентов хряща);
Подавляется продукция коллагеназ;
Связывается и нейтрализуется IL-1.
ФЭ: Под влиянием румалона усиливается синтез хондроцитами и фибробластами хрящевого матрикса, гранудяционной ткани (ткань, которая образуется в процессе заживления ран), замедляется скорость распада хряща.
К сожалению, столь впечатляющие эффекты были получены только на культурах клеток. Как показывает клиническая практика хондропротекторный эффект румалона у пациентов значительно скромнее.
Применение. Лечение деформирующего остеоартроза. Под влиянием румалона удается снизить потребность пациента в нестероидных противовоспалительных средствах и кортикостероидах (которые также используют при лечении остеоартроза). Эффект развивается только через 2-3 недели регулярного применения.
Режим дозирования: Румалон вводят глубоко внутримышечно в первый день 0,3 мл, во второй – 0,5 мл, затем по 1 мл 3 раза в неделю в течение 5-6 недель.
НЭ: В целом румалон хорошо переносится пациентами. Однако, из-за содержания антигенных белков он часто вызывает серъезные аллергические реакции, поэтому в настоящее время практически не применяется.
ФВ: ампулы по 1 мл.
Глюкозамин (Glucosamine, Dona) Является аминосахаром, который входит в состав гликозминогликанов соединительной ткани и суставного хряща.
МД: В организме часть молеукл сульфатируется в 4-ом или 6-ом положении. Активностью обладает как сам глюкозамин, так и его сульфатированные метаболиты.
Глюкозамин подавляет активность коллагеназ, разрушающих матрикс хряща.
Глюкозамин-сульфаты стимулируют синтез хондроитин-сульфата, кератан-сульфата хрящевой ткани.
ФЭ:
222
Оказывает хондропротективный эффект. Глюкозамин стимулирует синтез хрящевого матрикса, фиксацию сульфатов и воды в нем. В итоге, под влиянием глюкозамина увеличивается гидратация хряща и оптимизируется его рессорная функция. Глюкозамин тормозит распад хрящевой ткани, ингибирует фосфолипазу А2 и подавляет генерацию в хряще провоспалительных цитокинов (лейкотриенов, простагландинов Е2, F2 ).
Антиоксидантный эффект. Глюкозамин связывает и нейтрализует супероксидный радикал, подавляет ферменты нейтрофилов, которые обеспечивают генерацию этого радикала.
Усиливает минерализацию костной ткани.
Применение. Лечение деформирующего остеоартроза. Эффект глюкозамина развивается только через 2 недели регулярного применения, но сохраняется до 8 недель после окончания курса лечения. На фоне глюкозамина у пациентов удается снизить дозы глюкокортикостероидов и нестероидных противовоспалительных средств.
Режим дозирования. Наилучшим считается сочетанное внутримышечное и пероральное применение глюкозамина. Внутрь глюкозамин применяют по 1,5 г/сут, растворив содержимое пакетика в 200 мл воды. Рекомендуется проводить прием лекарства перед едой. Внутримышечно вводят по 400 мг 3 раза в неделю. Перед применением содержимое ампул (2 мл) растворяют в 1 мл прилагаемого растворителя. Курс лечения 4-6 недель, при необходимости его повторяют через 2 месяца.
НЭ: Осложнения при лечении глюкозамином возникают достаточно редко. Возможно развитие бродильной диспепсии (мемеоризм, диарея, борборигмы). Следует помнить, что в состав растворителя глюкозамина для внутримышечного введения входит лидокаин и его нельзя применять у пациентов с непереносимостью лидокаина.
ФВ: порошок по 1,5 г в пакетиках; раствор 20% в ампулах по 2 мл.
Хондроитин-сульфат (Chondroitine sulfat, Structum) Это высокомолекулярный гли-
козаминогликан (хондроитин-4-сульфат), который в большом количестве находится в составе матрикса хрящевой ткани.
МД: Хондроитин-сульфат участвует в построении агрекана – основного протеогликана матрикса суставного хряща. Под влиянием хондроитин-сульфата увеличивается образование ингибиторов деструкции хряща – ингибиторов металлопротеиназ, TGF .
ФЭ: Подобно гликозаминогликану оказывает хондропротективное действие, однако, основной акцент смещен не в сторону образования, а в сторону подавления резорбции хряща.
Обладает слабым противовоспалительным и анальгетическим действием.
Применение. Хондроитин-сульфат применяют для лечения деформирующего остеоартроза. Назначают его внутрь в первые 3 недели по 750 мг 2 раза в день, затем по 500 мг 2 раза в день. Курс лечения 5-6 недель. На фоне лечения удается снизить потребность больного в кортикостероидах.
НЭ: В редких случаях хондроитина-сульфат может вызвать аллергические реакции. ФВ: капсулы по 250 и 500 мг.
Собственно биостимуляторы
Солкосерил (Solcoseryl) Представляет собой неантигенный апирогенный депротеинизированный диализат из крови молочных телят.
ФЭ:
1.Стимулирует метаболизм в тканях и оказывает антигипоксическое действие: стимулирует транспорт глюкозы в клетку, повышает синтез АТФ (за счет активации глюкозных транспортеров GLUT и активации пируватдекарбоксилазного комплекса).
2.Ускоряет регенерацию посврежденных клеток и тканей.
3.Стимулирует ангиогенез.
Применение. До настоящего времени нет убедительных доказательств высокой эффективности солкосерила. Многоцентровых плацебо-контролируемых исследований посвященных изучению егодействия и эффективности не проводилось. В настоящее время есть от-
223
дельные публикации с сообщениями о положительном клиническом эффекте препарата, поэтому показания для его применения основываются только на эмпирических данных:
Лечение трофических язв, пролежней, свищей – используют местные аппликации;
Лечение длительно незаживающих язв при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки;
Реабилитация после перенесенного острого нарушения мозгового кровообращения, че- репно-мозговой травмы;
Лечение язв роговицы, механических или химических травм глаза, конъюнктивитов;
Лечение пародонтоза, гингивита, афтозного стоматита и др. воспалительных поражений полости рта.
Режим дозирования. Местно применяют в виде мази, геля, желе, которые наносят тон-
ким слоем на пораженную поверхность 2-4 раза в день.
Парентерально вводят внутривенно медленно по 5-20 мл 1 раз в сутки в течение 4-5 недель. Допустимо капельное введение 250-500 мл/сут ежедневно, на курс 10-14 инъекций. Скорость введения 20-40 капель/мин.
НЭ: Возможны аллергические реакции, при местном применении – небольшое жжение. ФВ: ампулы по 2, 5, 10 мл; флаконы 250 мл; гель, мазь и желе в тубах по 20,0; гель
глазной по 5,0.
Актовегин (Actovegin) Является весьма близким к солкосерилу по механизму действия и эффектам лекарством. Содержит депротеинизированный гемодериват крови телят, представляющий собой смесь низкомолекулярных пептидов (Mr<5.000 Да), нуклеиновых кислот, олигосахаридов, гликолипидов. В отличие от солкосерила содержит некоторые ферменты (70ЕД/мл супероксиддисмутазы), поэтому антигипоксическое действие актовегина дополняется выраженным антиоксидантным эффектом.
Применяется по тем же показаниям, что и солкосерил. Режим дозирования:
Внутрь по 200-400 мг 3 раза в день перед едой;
Внутривенно медленно 5-20 мл или медленно капельно 250 мл раствора со скоростью 2-3 мл/мин. Всего на курс 10-20 инъекций.
Местно наносят тонким слоем 1 раз в день на пораженные участки.
Следует помнить, что актовегин имеет лучшую доказательную базу, чем солкосерил. Его эффективность была изучена в нескольких рандомизированных клинических испытаниях, где был показан эффект актовегина. Однако, эти исследования имели погрешности в проведении конечного этапа анализа, поэтому к оценке их результатов следует подходить весьма осторожно.
Во многих странах в настоящее время применение солкосерила и актовегина прекращено в связи с потенциальной угрозой заражения пациентов прионной инфекцией (губчатым подострым энцефалитом коров).
ФВ: драже форте по 200 мг; раствор 4% в мапулах по 2, 5 и 10 мл, 10% и 20% во флаконах по 250 мл для инъекционного введения; крем, мазь 5% в тубах по 20,0; гель 20% в тубах по 20,0; гель глазной 20% в тубах по 5,0.
Апизартрон (Apisarthron) Содержит смесь стандартизированного яда пчел (апитоксина), метилсалицилата (нестероидного противосовпалительного средства) и действующего начала горчичного эфирного масла – аллилизотиоцианата.
МД и ФЭ:
Апитоксин содержит гистамин, органические кислоты, холин, триптофан и сумму ферментов (гиалуронидазу, фосфолипазу А). Все эти вещества способствуют расширению сосудов, повышению их проницаемости и облегчают миграцию клеток иммунной системы в очаг воспаления.
Метилсалицилат оказывает слабое противовоспалительное и анальгетическое действие за счет подавления синтеза провоспалительных простагландинов в очаге воспаления.
224
Аллилизотиоцианат – раздражает NK-рецепторы тахикининов чувствиетльных (афферентных) нервных волокон и включает вегетативно-трофические рефлексы, которые обеспечивают усиление кровотока, выделение биологически активных веществ в очаге
повреждения.
Применение и режим дозирования. Симптоматическое лечение воспалительных и травматических повреждений мышц (миалгии, миозиты), суставов (артралгии, артриты), нервных стволов (невриты, невралгии, ишиас, люмбаго).
Полоску мази длиной 3-5 см распределяют в проекции пораженной области слоем толщиной 1 мм и оставляют на несколько минут (в среднем на 2-3 мин) до появления гиперемии и ощущения тепла. После этого мазь медленно втирают в кожу. Применяют 2-3 раза в сутки.
НЭ: Аллергические реакции, обусловленные наличием чужеродного белка в апитоксине.
ФВ: мазь по 20,0; 50,0 и 100,0.
Эхинацин (Echinacin liquidum, Extr. Echinaceae) Представляет собой смесь 80 мл свежего сока Echinacea purpurea, полученного прессованием и 22 об% этилового спирта на каждые 100 г препарата.
Всостав сока эхинацеи входят:
Производные кафеиновой кислоты – эхинакозид, цикориевая, кофеатная, каффаровая, хлорогеновая кислоты;
Полисахариды: инулин, фруктаны, фукогалактоксилоглюкан, гетероксилан, арабинорамногалактон;
Липофильные компоненты: полиины эфирных масел – эхиналон, 1-пентадецен; алкиламиды ненасыщенных кислот – эхинацеин, изобутиламиды тетраеновой и додекатетраеновой кислот.
Наиболее вероятными действующими начала-
ми эхинацеи являются цикориевая кислота, алкиламиды ненасыщенных кислот и полисахариды. Однако, поскольку нет точных данных о конкретном действующем начале, препараты эхинацеи в
настоящее время не подвергаются биологической стандартизации. МД и ФЭ:
1.Иммуномодулирующая активность. В настоящее время имеются весьма противоречивые данные относительно иммуномодулирующей активности эхинацеи. В настоящее время мета-анализ 26 клинических испытаний эхинацеи, проведенных в 1990-1997 гг позволил четко показать, что иммуномодулирующий эффект эхинацеи в условиях целого организма заключается исключительно в повышении неспецифической активности противоинфекционного иммунитета. Экстракт эхинацеи способствует миграции фагоцитов в очаг поражения, стимулирует фагоцитоз, продукцию активных форм кислорода, которые разрушают антиген. Основным веществом, с которым связана эта форма активности является липидная липидная фракция препарата (эхинацеин, эхинолон) и цикориевая кислота.
В опытах in vitro, на культурах клеток было установлено, что полисахаридные фракции эхинацеи (кислый арабиногалактон, разветвленные гетерогликаны с Mr до 5.000 Да) нем-
сомненно повышают активность моноцитов – уисливают продукцию IL-1,6,10, ФНО и INF. Однако, в экспериментах на добровольцах этого обнаружено не было. Полагают, что причины данного феномена заключаются в следующем:
Полисахариды содержатся в больших количествах в корневищах и корнях эхинацеи. Надземная часть растения (из которой получают сок) бедна ими.
Если препарат эхинацеи содержит более 50 об% этанола полисахариды подвергаются преципитации и лишаются фармакологической активности (т.е. наиболее богаты полисахаридами сухие препараты эхинацеи, полученные из корней растения).
При пероральном введении 99% полисахаридов разрушается микрофлорой кисшечника и их биодоступность составляет менее 1%. Чтобы обеспечить поступление фар-
225
макологически значимого количества полисахаридов в организм человека требуется ежесутосное введение порядка 600 мл свежего сока корней эхинацеи.
2.Противовоспалительное действие. Полагают, что это связано с наличием алкиламидов ненасыщенных кислот (эхинациена, изобутиламидов докозатетраеновой кислоты), которые угнетают активность циклооксигеназы и 5-липоксигеназы в результате чего снижентся синтез медиаторов воспаления (простагландинов и лейкотриенов).
Кроме того, было показано, что производные кофейной кислоты – цикориевая, каффаровая и хлорогеновая кислоты способны блокировать активность гиалуронидазы и уменьшать тем самым сосудистую проницаемость в очаге воспаления.
По некоторым данным по противосовпалительной активности 0,04 мл экстракта эхинацеи эквивалентны 1 мг кортизона.
Как следует из представленных данных – ни один из фармакологических эффектов эхинацеи не связан с наличием эхинакозида. В настоящее время четко установлено, что эхинакозид не отвечает за иммуномодулирующее или противовоспалительное действие. Он оболадает лишь крайне слабой бактериостатической активностью в отношении E. coli и S. aureus. Его эффект в количестве 6 мг сопоставим с эффектом 1ЕД пенициллина. Следовательно, для получения клинически значимого антибактериального действия человек должен потреблять в сутки более 0,5 кг эхинакозида.
К сожалению, ряд производителей в рекламных целях указывают, что их препараты эхинацеи стандартизированы по содержанию эхинакозида. Как следует из всего вышесказанного данный метод стандартизации ничего не говорит о реальном содержании действующих веществ в препарате.
Показания к применению:
1.Лечение простудных заболеваний в составе комплексной терапии. По данным ряда авторов применение эхинацеи на 25-30% ослабляет выраженность и длительность симптомов заболевания.
2.Профилактика рецидивов хронических бронхолегочных заболеваний (хронический бронхит), хронического тонзиллита, пиелонефрита.
Поскольку данные об иммуномодулирующем действии эхинацеи неоднозначны не рекомендуется назначать ее лицам с ВИЧ-инфекцией, аутоиммунными заболеваниями (ревматоидным артритом), туберкулезом, пациентам с трансплантированными органами.
Режим дозирования: Применяют по 6-9 мл/сут разделенных на 3-5 приемов.
При простуде рекомендуется прием в первый день 40 кап (2 мл), затем по 20 капель каждые 1-2 часа до общей дозы в 9 мл. Затем применяют по 2 мл 3 раза в день.
Курс терапии эхинацеей не должен превышать 8 недель. В настоящее время показано, что ее прием более длительный срок приводит к постепенному развитию толерантности к лекарству.
НЭ: Возможны аллергические реакции, особенно у лиц, сенсибилизированных к подсолнечнику. Иногда отмечается неприятный вкус во рту, отрыжка, поташнивание. У лиц, применяющих алкоголь-содержащие напитки одновременно с препаратами эхинацеи возможно возникновение тетурамоподобной реакции.
ФВ: флаконы по 50 мл.
Пелоидин (Peloidinum) Экстракт иловой грязи, содержащий БАВ, образованные отмершей микрофлорой.
Полагают, что вещества, содержашщиеся в пелоидине стимулируют митотическую активность клеток. Объективных доказательств высокой эффективности пелоидина не получено.
Применение и режим дозирования. Для ускорения заживления язвенного дефекта при язвенной болезни двенадцатиперстной кисшки и желудка применяют внутрь по 40-50 мл 2 раза в день натощак. Курс лечения 4-6 недель.
При лечении колитов применяют в виде микроклизм по 100 мл 2 раза в день. Курс лечения 10-15 дней.
Лечение гнойных ран. Применяют наружно в виде повязок. НЭ: Не описаны.
226
ФВ: бутылки по 500 мл.
Мадекассол (Madecassole) Средство на основе Centella asiatica – растения, произрастающего в Индии, Иране, Пакистане, Шри-Ланке. Содержит тритерпеновые эфиры гликозидов азиатикозид и мадекассикозид.
МД и ФЭ:
Стимулирует синтез и созревание коллагена I типа у человека. Обеспечивает быстрое заживление раневых дефектов.
Воздействует на стволовые эпидермальные клетки и оптимизирует процесс их размножения икератинизации.
Стимулирует синтез протеогликанов и гликозаминогликанов в соединительной ткани, повышая ее гидратацию.
Повышает элластичность кожи, за счет воздействия на миофибробласты.
Показания к применению:
1.Лечение кожных ран, язв и ожогов (включая ожоги II-III степени). Профилактика развития келоидных рубцов. Показано, что за счет улучшения процессов созревания коллагена мадекассол предупреждает формирование уродующих келоидных рубцов и шрамов.
2.Лечение стрессовых язв желудка.
3.Лечение язвенных поражений кожи при лепре (проказе).
4.Лечение кожных проявлений склеродермии. Склеродермия – одно из ревматических заболеваний, для которого характерна гиперпродукция незрелого коллагена в дерме, приводящая к возникновению уплотнения кожи в виде «панциря», развитию вазоспазма. Мадекассол за счет увеличения синтеза протеогликанов, созревания коллагена и воздействия на миофибробласты повышает элластичность дермы и замедляет формирование «панцирных рубцов».
Режим дозирования: Применяют внутрь по 20 мг 3 раза в день или внутримышечно по 20 мг 2-3 раза в неделю. Крем наносят в виде местных аппликаций на пораженные участки ежедневно.
НЭ: При местном применении возможно раздражение кожи. У животных при длительном системном применении азиатикозид увеличивал риск развития карциномы кожи.
ФВ: таблетки по 10 мг, крем 1% в тубах по 10,0.