Posobie_farmakologia_chast_1

161

Таблица 3. Выбор средств для лечения основных форм эпилепсии.

162

ОПИОИДНЫЕ (НАРКОТИЧЕСКИЕ) АНАЛЬГЕТИКИ

Не «тоскливое состояние», а смерть медленная овладевает морфинистом, лишь только вы на час или два лишите его морфия. Воздух не сытный, его глотать нельзя… в теле нет клеточки, которая бы не жаждала… Чего? Этого нельзя ни определить, ни объяснить. Словом человека нет. Он выключен. Движется, тоскует, страдает труп. Он ничего не хочет, ни о чем не мыслит, кроме морфия. Морфия!

Смерть от жажды – райская, блаженная смерть по сравнению с жаждой морфия. Так заживо погребенный, вероятно, ловит последние ничтожные пузырьки воздуха в гробу и раздирает кожу на груди ногтями. Так еретик на костре стонет и шевилится, когда первые языки пламени лижут его ноги… М.А. Булгаков. «Записки молодого врача. Морфий»

Боль – неприятное сенсорное и эмоциональное состояние, обусловленное действительным или возможным повреждающим воздействием на ткани. Боль включает в себя целый комплекс ощущений от простого дискомфорта до страдания, беспокойства, депрессии и отчаяния с мучительным желанием наступления облегчения или смерти.

Анальгезия (греч. an – отрицание, algos - боль) – состояние организма, сопровождающееся утратой болевой при сохранении остальных видов чувствительности. Анальгетиками называют лекарственные средства, которые избирательно ослабляют болевую чувствительность.

Опиоидными анальгетиками называют лекарственные средства, которые оказывают центральное, дозозависимое, обратимое анальгетическое действие без выключения сознания. Они избирательно подавляют боль, повышают ее переносимость, уменьшают эмоциональную окраску и вегетативное сопровождение боли. К опиоидным анальгетикам относят опиаты и собственно опиоиды. Опиатами – называют анальгетики на основе природных алкалоидов мака снотворного и их полусинтетические производные. Опиоидами – называют синтетические соединения, имитирующие действие морфина.

Пути проведения боли, антиноцицептивная система. Ноцицептивная система – со-

свокупность нейронов ЦНС, которая служит для восприятия, проведения и оценки боли. Восприятие болевых ощущений проводят особые нервные окончания – ноцицепторы. Эти рецепторы воспринимают действие т.н. алгогенных веществ – ацетилхолина, простагландина Е, лейкотриенов, брадикинина, гистамина, ионов калия и водорода, которые образуются при повреждении ткани или выделяются из нее при действии чрезмерных раздражителей. Проведение болевых ощущений происходит по 2 путям:

Неоспиноталамический путь – представлен нейронами задних рогов спинного мозга и вентробазальных ядер таламуса, которые передают импульс в постцентральную извилину коры головного мозга. Этот путь воспринимает эпикритическую боль («светлая», эмоционально неокрашенная боль, имеет четкую локализацию и отвечает на вопрос «где болит»?);

Палеоспиноталамический путь – многонейронный путь, представлен нейронами задних рогов спинного мозга, ядрами ретикулярной фармации продолговатого и среднего мозга, гипоталамуса, неспецифическими ядрами таламуса, лимбической системы, которые передают импульсы в кору лобной и теменной извилин. Этот путь воспринимает пропатическую боль («темную», эмоционально окрашенную, плохо локализованную боль, отвечает на вопрос «как болит»?)

Вкачестве медиаторов в синапсах этой системы выступают пептиды – субстанция Р, нейрокинин А, холецистокинин, соматостатин, нейротензин и глутаминовая кислота.

Антиноцицептивная система – совокупность нейронов ЦНС, которая нарушает восприятие боли, проведение болевых импульсов и формирование ответной реакции на боль. Основные нейроны этой системы лежат в околоводопроводном сером веществе среднего мозга, они передают тормозящие импульсы в лимбическую системы (устраняют эмоциональный компонент боли) и на ядра ретикулярной фармации продолговатого мозга (большое ядро шва, голубое пятно), где лежат адренергические, серотонинергические и энкефалинергические нейроны. Эти нейроны нарушают передачу импульсов в нейронах ноцицептивной сис-

164

ну, который в последующем расщепляется до -эндорфина; 2) проэнкефалину – распадается на несколько копий мет-энкефалина и 1 копию лей-энкефалина; 3) продинорфин – распадается на 3 молекулы - -неоэндорфин, динорфин А и В, каждая из которых содержит по одной копии лей-энкефалина.

Опиоидные пептиды взаимодействуют с особыми опиоидными рецепторами и активируют их. Различают следующие типы опиоидных рецепторов (таблица 1.):

Таблица 1. Характеристика опиоидных рецепторов.

Морфина гидрохлорид (Morphini hydrochloridum, MST continus). Хлористоводо-

родная соль природного алкалоида, содержащегося в опии (до 10%), которая представляет

165

собой застывший на воздухе млечный сок, вытекающий из надрезов головок сонного мака (Papaver somniferum).

МД: Морфин связывается с - и - рецепторами опиоидных пептидов и стимулирует их. В итоге повышается активность антиноцицептивной системы и усиливаются ее тормозя-

щие влияния на функции ноцицептивной системы.

Активация опиоидных рецепторов на мембране нейронов ноцицептивной системы приводит к повышению активности аденилатциклазы и образованию в клетке цАМФ. Под действием цАМФ-зависимых протеинкиназ происходит инактивация кальциевых каналов и открытие калиевых каналов.

Нарушение поступления ионов кальция через пресинаптическую мембрану снижает выделение медиаторов и затрудняет передачу импульсов в синапсах ноцицептивной системы. Нарушение поступления ионов кальция через постсинаптическую мембрану, в сочетании с выходом ионов калия приводит к гиперполяризации мембраны и снижению возбудимости нейронов (затруднению восприятия импульсов).

ФЭ: Различают центральные и периферические эффекты морфина. Центральные эффекты:

1.Анальгетический эффект. Морфин значительно ослабляет чувство боли (и даже может устранить ее совсем), изменяет субъективную оценку (восприятие) боли. В итоге, человек лучше переносит боль, они становится менее дискомфортной для него. Анальгетический эффект морфина связывают с его влиянием на процесс передачи импульсов на спинальном (задние рога спинного мозга) и супраспинальном уровнях (торможение ядер таламуса и активация антиноцицептивных ядер ретикулярной фармации ствола мозга), а также со снижением активности периферических ноцицепторов. Анальгетический эффект морфина сохраняется 4-5 часов.

2.Седативный эффект. Морфин оказывает общеуспокаивающее действие, снижает активность психических процессов, двигательную активность. Седативный эффект морфина постепенно переходит в чуткий, поверхностный, богатый яркими приятными сновидениями сон.

3.Эйфория. Данный эффект возникает только в том случае, если морфин поступает в организм с высокой скоростью (например, вводится внутривенно) и исходное состояние человека близко к комфортному (т.к. у пациентов с сильным болевым синдромом реализуется главным образом анальгетический эффект, без выраженной эйфории). Эйфория характеризуется иллюзорным восприятием окружающей действительности – звуки, образы, цвета становятся яркими, подвижными, усталость, грусть, тоска, печаль, скорбь и страх исчезают, сменяясь безоблачным настроением, чувством уверенности в своих силах. Возникает койнестопатия (исчезновение ощущения своего тела, «невесомость»), мория (патологически повышенное настроение со склонностью к дурашливости, неуместным шуткам). Внизу живота, в области промежности и половых органов возникают ощущения близкие к оргазму.

4.Противокашлевой эффект – связан с угнетением кашлевого центра под влиянием морфина.

5.Миоз (сужение зрачка). Возникает за счет стимуляции ядра глазодвигательного нерва и увеличения тем самым парасимпатических влияний на глаз. Зрачок под влиянием морфина может достигать размера булавочной головки.

6.Эндокринологические эффекты. Морфин усиливает секрецию пролактина, СТГ и АДГ, понижает выделение кортико- и гонадолиберинов (что вызывает снижение содержания в крови уровней АКТГ, ФСГ, ЛГ, кортизола, эстрогенов и прогестерона, тестостерона).

7.В высоких дозах морфин тормозит термоустановочный центр гипоталамуса и несколько снижает температуру тела.

8.Влияние на рвотный центр. Морфин, связываясь с опиоидными рецепторами рвотного центра вызывает его торможение, но в то же время, морфин способен активировать до-

167

Обезболивание у лиц с ЧМТ. Морфин повышает внутричерепное давление, кроме того, он оказывает седативное действие и вызывает миоз, не позволяя оценить реакцию зрачка на свет. Уровень сознания и реакция зрачка на свет – основные показатели для оценки тяжести состояния пациента с ЧМТ. На фоне применения морфина их адекватная оценка невозможна.

Обезболивание у пациентов с почечной и печеночной (желчной) коликой. Морфин повышает тонус желче- и мочевыводящих путей, что может парадоксально усилить колику. Кроме того, заброс желчи при закрытом сфинктере Одди в протоки поджелудочной железы приводит к активации панкреатических ферментов в ткани железы и развитию панкреонекроза.

Нецелесообразно назначать морфин для обезболивания родов, т.к. он вызывает сниже-

ние тонуса матки и способствует тем самым удлинению родов. Кроме того, проникая через плаценту морфин приводит к угнетению дыхания у новорожденного ребенка.

НЭ:

1.Угнетение дыхательного центра. Морфин снижает чувствительность дыхательного цен-

тра к изменению уровня СО2 и рН крови (основным стимуляторам дыхания в норме) и поддержание дыхания происходит за счет работы периферических рецепторов каротидных клубочков, возникает дыхание Чейна-Стокса. Вначале дыхание становится редким и

глубоким, по мере выведения СО2 дыхание еще более урежается и становится поверхностным, а затем прекращается совсем. Во время паузы происходит накопление СО2 и развитие ацидоза, которые активируют рецепторы каротидных клубочков и дыхание возобновляется постепенно нарастая по глубине. Затем процесс повторяется. При увеличении дозы морфина возможен полный паралич дыхательного центра.

2.При длительном применении морфина возникает толерантность и лекарственная зависимость к морфину.

Толерантность – постепенное ослабление фармакологических эффектов морфина при повторном введении в одной и той же дозе. Для получения прежнего эффекта требуется вводить все большие и большие дозы морфина. Толерантность носит перекрестный характер, т.е. при использовании одного опиоидного анальгетика она развивается ко всем средствам из этой группы. Толерантность никогда не развивается к миотическому, обстипационному эффектам и способности морфина повышать тонус скелетных мышщ.

Лекарственная зависимость. Морфин вызывает быстрое формирование психической и физической зависимости. Психическая зависимость – непреодолимое, неконтролируемое (компульсивное) стремление к повторным введениям морфина связано с его способностью вызывать эйфорию. При длительном применении морфин вызывает глубокую перестройку нейроэндокринных функций и по механизму отрицательной связи тормозит синтез собственных эндогенных опиопептидов. Это приводит к формированию физической зависимости, при которой прекращение регулярного введения в организм морфина вызы-

вает болезненное состояние – синдром лишения или абстинентный синдром. Абстинентный синдром проявляется развитием эффектов обратных тем, которые на-

блюдаются при введении морфина. У человека возникают тревога, бессонница, сильные мышечные и суставные боли, ринорея, лакримация (слезотечение), мидриаз, тошнота и рвота, резкие колебания АД, гипертермия с ознобом, дыхание становится учащенным и неритмичным. Для ликвидации этого состояния человек готов пойти на любое преступление, чтобы достать опиоидный анальгетик. Абстинентный синдром возникает через 6-10 часов после выполнения последней инъекции и достигает максимума ко 2 суткам, после чего ослабевает к 5-7 дню. Несмотря на кажущуюся тяжесть абстинентного синдрома он редко заканчивается летальным исходом (в отличие от барбитурового абстинентного синдрома).

Острое отравление морфином. Возникает при введении в вену свыше 30 мг морфина (лица с наркотической зависимостью могут переносить инъекции 200-500 мг морфина без каких-либо последствий). Возникает эйфория переходящая в ступор и кому, полная анальгезия, гипотермия, гипотензия. Зрачки резко сужены, наблюдается задержка мочи и запор, дыхание по типу Чейна-Стокса. Смерть наступает от паралича дыхательного центра и острой

168

дыхательной недостаточности. Патогномоничными симптомами морфиновой комы является сочетание миоза, дыхания Чейна-Стокса при сохраненных и даже усиленных сухожильных рефлексах.

Меры помощи при остром отравлении морфином:

ИВЛ с положительным давлением на вдохе. Наиболее критическими являются первые 10-12 часов в течение которых необходимо обеспечить непрерывную ИВЛ.

Повторные промывания желудка через зонд взвесью активированного угля и 0,05% рас-

твором KMnO4. Данное мероприятие следует проводить даже в случае парентерального введения морфина, поскольку морфин подвергаясь энтерогепатической циркуляции выделяется через слизистую оболочку ЖКТ, где он может быть окислен перманганатом или связан активированным углем.

Ведение антидотов – антагонистов опиоидных рецепторов (налоксона).

ФВ: раствор 1% амп. 1 мл; таблетки (МСТ континус) продленного действия по 10, 30, 100 и 200 мг; саше с гранулами по 10, 30, 100 и 200 мг; суппозитории ректальные по 10, 30, 100 и 200 мг.

Тримепиридин (Trimeperidini, Promedolum). По активности уступает морфину. Является агонистом - и в меньшей степени - и -рецепторов.

ФК: Хорошо всасывается из ЖКТ, но как и морфин подвергается пресистемному метаболизму (биодоступность 40-60%), поэтому применяется главным образом парентерально. Метаболизируется в печени, при этом N-деметилированный метаболит тримепиридина оказывает на ЦНС возбуждающее действие, вы-

зывает галлюцинации, тремор, судороги.

ФЭ: Анальгетический эффект тримепиридина продолжается 2-3 часа.

В отличие от морфина тримепиридин обладает слабым спазмолитическим действием, поэтому он либо не изменяет тонус гладких мышц (ЖКТ, желчевыводящие пути), либо его понижает (мочевыводящие пути). Данный эффект позволяет использовать трмепиридин при желчной и почечной колике.

Тримепиридин повышает тонус матки и способствует раскрытию ее шейки, поэтому он не препятствует нормальной родовой деятельности и может быть использован для обезболивания родов.

Тримепиридин практически не изменяет диаметр зрачков, не вызывает выделения гистамина из тучных клеток.

Применение: используется в основном по тем же показаниям, что и морфин. Может применяться для купирования боли при почечной и желчной колике, для обезболивания родов.

ФВ: таблетки по 0,025; раствор 1 и 2% амп. по 1 мл.

Фентанил (Phentanyl citrate, Sentonyl). По механизму действия аналогичен морфину, но по анальгетической активности превосходит его в 80-100 раз.

ФК: Фентанил чрезвычайно высокодипофилен и хорошо всасывается не только из ЖКТ, но даже при чрезкожном введении. Несмотря на это пероральное введение фентанила не используют в виду выраженного пресистемного метаболизма, чаще всего пользуются внутривенным введением фентанила.

ФЭ: Анальгетический эффект фентанила наступает буквально «на конце иглы» (в первую минуту), но является непродолжительным и заканчивается через 30-40 мин. Полагают, что такое непродолжительное действие фентанила обусловлено не процессами его метаболизма, а перераспределением из ЦНС в жировые депо внутренних органов и подкожную клетчатку.

169

В отличие от морфина фентанил значительно усиливает спинальные рефлексы и тонус мышц. В высоких дозах он может вызвать ригидность дыхательных мышц, что на фоне угнетения дыхательного центра приводит к развитию острой дыхательной недостаточности. В связи с таким действием фентанил не рекомендуют применять при кардиальном отеке легких и у пациентов с бронхиальной астмой, поскольку у них такое нарушение дыхания может оказаться критическим.

Фентанил применяют в медицинской практике по следующим показаниям:

Для проведения нейролептанальгезии – вида общего обезболивания. При котором у пациента создают анальгезию, антероградную амнезию при сохраненном сознании. Для выполнения нейролептанальгезии фентанил вводят совместно с нейролептиком ультракороткого действия – дроперидолом в соотношении 1:50 (0,05 мг фентанила совместно с 2,5 мг дроперидола).

Для проведения атаранальгезии – вид общего обезболивания при котором добиваются создания анальгезии, миорелаксации при сохранении сознания. Для ее создания фентанил вводят совместно с транквилизаторами бензодиазепинового ряда – диазепамом или флунитразепамом.

Для обезболивания у пациентов с неопластическими процессами. Чаще всего применяют

ввиде трансдермальной системы, которую наклеивают на область позвоночника.

ФВ: раствор 0,005% амп по 2 и 5 мл; трансдермальная система Дюрогезик 25; 50; 75 и 100 мкг/час.

Пиритрамид (Piritramide, Dipidolor). Превосходи морфин по анальгетической активности в 2 раза. Является чистым агонистом -рецепторов.

ФЭ: В отличие от всех других опиоидных анальгетиков пиритрамид расширяет коронарные сосуды, поэтому чаще всего его предпочитают для обезболивания у пациентов с инфарктом миокарда.

Пиритрамид не вызывает никаких изменений системной гемодинамики как в большом, так и в малом кругу кровообращения, поэтому его используют при выполнении оперативных вмешательств у пациентов с пороками или другой патологией сердца.

ФВ: раствор 7,5% амп. по 2 мл.

Метадон (Metadone, Dolofine). Применяется с 1946 г. Впервые был синтезирован немецкими фармацевтами во время второй мировой войны. По активности и действию на опиодиные рецепторы практически идентичен морфину. Существует в форме 2 изомеров, при этом левовращающий изомер в 50 раз активнее правовращающего.

ФК: Метадон хорошо всасывается после перорального введения, но практически не подвергается пресистемному метаболизму (его биодоступность около 90%). Период полуэлиминации метадона достаточно большой (14 ч), а при регулярном применении возрастает до 22 часов за счет депонирования лекарства в жировой ткани.

ФЭ: Поскольку период полуэлиминации метадона достаточно продолжителен, толерантность и физическая зависимость к нему формируются достаточно медленно, абстинентный синдром менее интенсивный, но более продолжительный, чем при приеме морфина или героина. Это свойство метадона лежит в основе его применения при лечении героиновой наркотической зависимости.

Первоначально пациента переводят на прием метадона в дозе 50-100 мг/сут до выработки толерантности (при этом возникает перекрестная толерантность к героину, которая не позволяет развиваться эйфории при его введении и мотивация к повторным инъекциям ге-

170

роина исчезает). В последующем дозу метадона постепенно снижают, при этом пациент испытывает продолжительный, но мягкий абстинентный синдром.

Иногда метадон применяют для лечения хронического болевого синдрома у лиц с неопластическими процессами.

ФВ: таблетки по 5 и 10 мг; таблетки растворимые по 40 мг; 1, 2 и 10% раствор во флак. по 60 мл для приема внутрь.

Пентазоцин (Pentazocine, Fortral). МД: Пентазоцин является полным агонистом и - рецепторов и парциальным агонистом -рецепторов. Фармакологической активностью обладает только левовращающий изомер. Большинство фармакологических эффектов пентазоцина обусловлено активацией -рецепторов. Влияние пентазоцина на -рецепторы зависит от их исходного состояния. В том случае, если -рецепторы свободны пентазоцин связывается с ними и активность рецепторов повышается. Если рецепторы уже оккупированы полным агонистом (эндорфин или опиоидный анальгетик) пен-

тазоцин вытесняет агонист из связи с рецептором и воспроизводит «эффект блокады», поскольку способность его активировать рецепторы меньшая, чем у полных агонистов.

ФК: Пентазоцин хорошо всасывается после приема внутрь, но вследствие пресистемной элиминации его биодоступность не превышает 20%, поэтому предпочитают его парентеральное введение. Следует помнить, что при длительном подкожном или внутримышечном введении, вследствие раздражающего действия пентазоцина на ткани, может развиться их фиброз.

ФЭ:

1.Анальгетический эффект. Анальгезия, вызванная пентазоцином реализуется преимущественно на спинальном уровне (где локализуются -рецепторы) – он нарушает проведение болевых импульсов в задних рогах спинного мозга. В связи с отсутствием супраспинального компонента анальгезии пентазоцин не изменяет эмоциональное восприятие боли, а только уменьшает ее и повышает переносимость болевых ощущений. По силе анальгетического действия пентазоцин на 70-80% уступает морфину. Длительность пентазоциновой анальгезии составляет 2-3 часа.

2.Влияние на психику. Пентазоцин вызывает дисфорическое состояние, которое характеризуется беспокойством, депрессией, неприятными страшными мыслями, дезориентацией, ночными кошмарами и галлюцинациями. Несмотря на такое, в целом негативное, влияние на психику, пентазоцин способен вызвать пристрастие и лекарственную зависимость, хотя его наркогенный потенциал значительно ниже, чем у полных агонистов. Пентазоциновая зависимость характеризуется преобладанием психологического компонента над физическим и имеет черты как морфиновой, так и налорфиновой наркотической зависимости.

3.Пентазоцин способен стимулировать - и -адренорецепторы миокарда и сосудов, что приводит к развитию тахикардии, повышению АД, увеличению давления в полостях сердца и сосудах малого круга кровообращения, увеличивает работу сердца и его потребность в кислороде. В связи с вышесказанным, применять пентазоцин при обезболивании у лиц с инфарктом миокарда или клапанными пороками сердца нерационально, но он с успехом может применяться при анальгезии у лиц с кровопотерей или гиповолемией.

4.При введении пентазоцина пациенту, который принимает полные агонисты -рецепторов возникает ослабление анальгетического и других эффектов полных агонистов (за исключением угнетения дыхания), а у пациентов с наркотической зависимостью вытеснение агониста из связи с -рецепторами может вызывать абстинентный синдром. Это связано с тем, что, вытеснив полный агонист из рецептора, пентазоцин не способен активировать этот рецептор в полную силу.

5.По сравнению с морфином пентазоцин в меньшей степени угнетает дыхательный центр и оказывает меньшее стимулирующее влияние на мышцы ЖКТ, желче- и мочевыводящих путей, поэтому он может применяться для купирования почечной и желчной колик.