Posobie_farmakologia_chast_1

91

ФВ: порошок, глазные капли 0,25-1% и мазь 0,2-2% (экстемпоральные), раствор 0,1% в ампулах по 1 мл. Растворы физостигмина должны храниться в герметичной упаковке. При хранении водные растворы подвергаются спонтанной деградации с образованием продуктов распада, имеющих розовую окраску и оказывающих раздражающее действие. Для защиты от деградации рН раствора поддерживают в пределах 4,0-5,0 и вводят консервант – метабисульфат натрия.

Галантамина гидробромид (Galanthamini hydrobromidum, Nivalin) Алкалоид клуб-

ней подснежника Galanthus nivalis, произрастающего на террритории Болгарии. Попытки разработать технологию искусственного синтеза галантамина долгое время были безуспешными. В 1965 г в Японии была создана методика получения галантамина, которая включала 21 стадию синтеза и, поэтому, искусственное лекарство было чрезвычайно дорогостоящим. В 1954 г было обнаружено, что галантамин содержится также в клубнях других представителей семейства амарилисовых – подснежника Воронова (Galanthus Voronovi A.

Los). Варварское уничтожение растений в процессе сбора клубней привело к тому, что они оказались на грани уничтожения и практически не встречаются в дикой природе.

Внастоящее время галантамин редко используют в медицинской практике, что связано

сего высокой стоимостью и наличием на рынке более дешевых лекарственных средств.

По механизму действия и фармакологическим свойствам, в целом, близок к физостигмину, но оказывает слабое стимулирующее действие не на М-, а на Н-холинорецепторы.

Отличается от физостигмина особенностями применения:

Галантамин не используется в глазной практике для снижения внутриглазного давления, т.к. он оказывает раздражающее действие и вызывает отек конъюнктивы при введении в глаза.

Галантамин используют, в основном, для лечения параличей и парезов, вызванных перенесенными инсультами, полиомиелитами, энцефалитами. Обычно с этими целями его вводят подкожно по 1 мл 1-3 раза в день.

Галантамин применяют в послеоперационном периоде для улучшения нервно-мышечной проводимости и восстановления сокращения мышц после применения антидеполяризующих миорелаксантов (в данном случае рассчитывают на Н-холиномиметический эффект). Галантамин применяют также для лечения паралитической формы кишечной непроходимости и задержки мочи, вызванной введением М-холиноблокаторов и травмой нервных сплетений брюшной полости (в данном случае рассчитывают на М- холиномиметический эффект). Галантамин вводят подкожно по 5-10 мг 1 или 2 раза с интервалом в 2-3 часа.

НЭ: Аналогичны эффектам физостигмина.

ФВ: раствор 0,1; 0,25; 0,5 и 1% в ампулах по 1 мл.

Неостигмин (Neostigmin, Proserin) Неостигмин был создан в процессе разработки технологии синтеза физостигмина и представляет собой упрощенный фрагмент молекулы физостигмина.

Механизм действия неостигмина аналогичен физостигмину – он связывается с активным центром холинэстеразы и блокирует фермент. Поскольку освобождение фермента от карбаминовой группы происходит крайне медленно, холинэстераза прекращает гидролиз ацетилхолина и его действие на холинорецепторы усиливается и

удлиняется.

Было обнаружено, что неостигмин способен связываться с активным центром и непосредственно активировать Н-холинорецепторы, но в отличие от физостигмина – на М- холинорецепторы непосредственно не влияет.

ФК: Неостигмин является четвертичным четвертичным аммониевым соединением, т.е. содержит положительно заряженный атом азота, поэтому он плохо проникает через биологические мембраны. Дозы неостигмина для перорального введения в 10 раз превышают дозы

92

при его парентеральном применении (эффект, который развивается после приема внутрь 30 мг неостигмина эквивалентен эффекту 3 мг лекарства, введенного внутримышечно).

Благодаря наличию заряда неостигмин практически не проникает через ГЭБ, поэтому при его применении не возникает центральных эффектов и его не имеет смысла применять при болезни Альцгеймера или лечении последствий ишемических инсультов (параличей и парезов центрального типа). Если неостигмин применяют для лечения отравления М- холиноблокаторами, то он устраняет только периферические симптомы и не влияет на психопатологическую симптоматику отравления.

Период полуэлиминации неостигмина составляет всего 2 часа.

ФЭ: Для неостигмина (и для всех других антихолинэстеразных средств, содержащих четвертичный атом азота) характерно более выраженное воздействие на холинергические синапсы скелетных мышц (где располагаются НМ-холинорецепторы), чем на холинергические синапсы внутренних органов (где располагаются М-холинорецепторы).

При введении неостигмина в организм возникают типичные М- и Н- холиномиметические эффекты, которые уже упоминались выше. Действие неостигмина развивается при пероральном введении через 30-40 мин и сохраняется в течение 2-4 часов.

Применение и режимы дозирования. Неостигмин применяют, в основном, в расчете на резорбтивное действие. Местно (в офтальмологии) его не применяют, т.к., будучи полярным, он весьма плохо проникает через роговицу глаза к внутриглазным структурам.

1.Для лечения послеоперационной паралитической непроходимости кишечника, атонии мочевого пузыря прибегают к подкожному или внутримышечному введению 0,5-1 мг неостигмина 1 или 2 раза с интервалом в 2 часа.

2.Для прекращения действия недеполяризующих миорелаксантов после окончания операции. Недеполяризующие миорелаксанты – это лекарственные средства, которые блоки-

руют НМ-холинорецепторы скелетных мышц и вызывают их временный паралич. Неостигмин блокирует ацетилхолинэстеразу и в области синапсов накапливается ацетилхолин. Если его концентрация окажется достаточно высокой, он способен вытеснить миорелаксант из связи с рецептором и восстановить проводимость. Назначают неостигмин обычно внутривенно в дозе 0,5-1 мг. Для того, чтобы избежать действия ацетилхолина на М- холинорецепторы внутренних органов совместно с неостигмином вводит 0,5-1 мг атропина, который блокирует М-холинорецепторы и, нежелательное в данном случае, М- холиномиметическое действие неостигмина не развивается.

3.Лечение миастении. Миастения – наследственное аутоиммунное заболевание, при котором развивается слабость скелетных мышц. Заболевание встречается с частотой 1:18.00020.000 (женщины страдают в 1,5 раза чаще мужчин).

Полагают, что в основе заболевания лежит синтез дефектного белка мышечных элементов вилочковой железы (тимуса). Результатом этого является образование в тимусе сенсибилизированных лимфоцитов, которые вырабатывают антитела к Н-холинорецепторам мышц (симптом встречается у 90% пациентов). Циркулирующие в крови антитела связываются с Н-холинорецепторами синапсаов скелетных мышц и экранируют их от действия медиатора – ацетилхолина. Кроме того, антитела после связывания с рецепторами активируют систему комплимента, которая вызывает разрушение рецепторов, и их число на постсинаптической мембране резко сокращается. У части пациентов обнаруживается также аномально высокая активность ацетилхолинэстеразы в синапсах.

Заболевание проявляется нарастающей слабостью мышц головы, шеи, конечностей (пациенту трудно ходить, писать, он не способен открыть глаза, удерживать голову в вертикальном положении, нарушается речь, жевание, глотание). Симптомы миастении нарастают днем – в период мышечной активности (такие пациенты не способны выполнять даже минимальную работу, они ощущают непрекращающуюся усталость, утомление). В ночное время симптомы ослабевают.

93

Резкое внезапное обострение симптомов миастении, сопровождающееся нарушением сократительной активности всех групп мышц (в том числе и дыхательных, с расстройством спонтанного дыхания) называют миастеническим кризом.

Неостигмин блокирует ацетилхолинэстеразу и концентрация ацетилхолина в нейромышечных синапсах возрастает, при этом высокие концентрации медиатора способны вытеснить антитела из связи с рецептором и временно восстановить проводимость. Неостигмин назначают внутрь, лечение начинают с дозы 7,5-15 мг 4 раза в день. Постепенно дозу повышают до 120 мг/сут разделенных на равные количества, которые принимают 5- 6 раз в день. Особенно важным является вечерний прием лекарства.

При лечении миастении не следует стремиться восстановить полностью мышечную силу, т.к. при этом резко возрастает нежелательное М-холиномиметическое действие лекарства. Обычно удается добиться восстановления максимальной мышечной силы до 80% от нормального уровня. Для уменьшения нежелательных мускариноподобных эффектов пациенту иногда назначают одновременный прием 0,25-0,5 мг/сут атропина (М- холиноблокатор).

При миастеническом кризе прибегают к внутривенному введению неостигмина, пациента переводят на ИВЛ, выполняют плазмаферез (очищают плазму от циркулирующих антител). Следует помнить, что чрезмерно высокие дозы неостигмина могут привести к развитию холинергического криза (см. ниже).

4.Лечение отравления при укусе кобры. Яд кобры содержит курареподобные вещества, которые способны вызвать нарушение проведения импульсов в нейро-мышечных синапсах и смерть вследствие паралича дыхания. Основой лечения отравления является введение специфической противозмеиной сыворотки. Однако, если это выполнить невозможно, то введение комбинации неостигмина (1-2 мг) совместно с 0,5 мг атропина позволяет предотвратить нарушение нейро-мышечной проводимости и сохранить пациенту спонтанное дыхание.

Таблица 1. Сравнительная характеристика физостигмина и неостигмина.

НЭ: Нежелательное действие неостигмина обусловлено его чрезмерным влиянием на холинергические синапсы внутренних органов, которые содержат М-холинорецепторы и характеризуется типичным мускариноподобным симптомокомплексом, описанным выше.

При передозировке неостигмина у пациента с миастенией возможно развитие холинергического криза. Холинергический криз характеризуется внезапным усугублением симптоматики миастении, несмотря на проводимое лечение, и внешне весьма напоминает миастенический криз: внезапная глубокая слабость всех мышц, нарушение дыхания. Причина криза заключается в том, что возникает глубокая блокада ацетилхолинэстеразы и концентрация ацетилхолина возрастает чрезмерно высоко. При этом ацетилхолин связывается с Н- холинорецепторами мышц и вызывает их деполяризацию и сокращение. Однако, разрушения медиатора не происходит и рецепторы остаются длительно активированными, сохраняя деполяризацию мышц. Деполяризованная мышца постепенно расслабляется и теряет чувствительность к последующим стимулам.

94

Как уже отмечалось, холинергический криз весьма похож на миастенический, но его лечение путем инъекций неостигмина не только не улучшает состояния пациента, но и может оказаться трагичным. Поэтому требуется своевременно распознать холинергический криз и снизить дозу неостигмина. В дифференциальной диагностике могут помочь следующие симптомы:

При холинергическом кризе у пациента спутано сознание, тогда как миастенический криз протекает при ясном сознании.

Развитию криза предшествует период кратковременного судорожного подергивания мышц.

У пациента имеются мускариномиметические симптомы (миоз, саливация, потливость, спастические боли в животе) – данные симптомы присутствуют только в том случае, если пациент не получает М-холиноблокаторов.

ФВ: таблетки по 15 мг, раствор 0,05% в ампулах по 1 мл.

Амбенония хлорид (Ambenonium chloride, Oxazyl) Молекула амбенония содержит 2

заряженных атома азота (бис-четвертичное аммонийное соединение). По механизму действия и фармакологическим эффектам он аналогичен неостигмину. Отличается от него значительно более высокой активностью и длительностью действия (эффект сохраняется 6-8 часов).

Применяют в основном для лечения миастении. Суточную дозу в 25-40 мг распределяют на 3-4 приема (это весьма удобно для пациента и не ограничивает время его сна 4 часами, как при назначении неостигмина).

НЭ: Аналогичны эффектам неостигмина. ФВ: таблетки по 5 и 10 мг.

Дистигмина бромид (Distigmine bromide, Ubretid) Подобно амбенонию является бисчетвертичным аммонийным соединением. По характеру действия и фармакологическим эффектам аналогичен неостигмину. Особенностями лекарства являются крайне высокая активность, медленное развитие эффекта и длительное сохранение его

действия.

После введения внутрь эффект развивается через 1-1,5 ч и сохраняется до 20-24 часов.

Показания для применения и режимы дозирования:

Лечение послеоперационной атонии кишечника и мочевого пузыря. Вводят внутримышечно по 0,5 мг через 36-48 часов после операции (обычно инъекцию выполняют утром следующего дня). При необходимости введение повторяют через 1-3 дня.

Лечение миастении. Обычно используют внутримышечное введение

вдозе 0,5-0,75 мг или пероральный прием по 5-10 мг каждые 2 дня.

НЭ: Для дистигмина характерны те же нежелательные эффекты, что и для других ингибиторов холинэстеразы.

ФВ: таблетки по 5 мг, растворы 0,05 и 0,1% в ампулах по 1 мл.

Ривастигмин (Rivastigmine, Exelon) МД: Является липофильным антихолинэстеразным средством, отличающимся высоким сродством к ацетилхолинэстеразе мозговой ткани. Он в 10 раз избирательнее блокирует фермент гипокампа, чем холинэстеразу периферических тканей (миокарда, скелетных мышц). Длительность блокады

холинэстеразы составляет не менее 9 часов.

ФК: Является высоколипофильным веществом, поэтому быстро абсорбируется после перорального введения и легко проникает через ГЭБ. Биодоступность составляет 36%, однако, она уве-

личивается на ⅓ при приеме совместно с пищей (хотя величина Сmax при этом понижается). ФЭ: Избирательная блокада холинергических синапсов в ЦНС, особенно в гипокампе,

улучшает проведение импульсов и когнитивные процессы, повышает социальную адаптацию пациента.

95

Полагают, что под влиянием ривастигмина уменьшается синтез -амилоида – патогенного белка, который вызывает гибель нейронов у пациентов с болезнью Альцгеймера.

Показания к применению: Лечение слабой и умеренно выраженной деменции при болезни Альцгеймера. Начальная доза 1,5 мг 2 раза в день. Каждые 2 недели дозу повышают на 1,5-3,0 мг/сут до оптимальной, но не более 12 мг/сут.

НЭ: связаны с периферическим усилением передачи в холинергических синапсах внутренних органов и проявляются типичным мускариномиметическим синдромом. Однако, частота развития этих симптомов составляет всего 15-20% и в большинстве случаев не требует специальной коррекции.

ФВ: капсулы по 0,5; 1; 1,5; 3; 4,5 и 6 мг, раствор 0,2% (2 мг/мл) во флаконах по 120 мл для приема внутрь.

Армин (Arminum) Является ФОС. МД: Необратимо блокирует холинэстеразу. Как и все другие ФОС имеет большее сродство к псевдохолинэстеразе, а не к ацетилхолинэстеразе. При взаимодействии с эстеразным центром фермента армин фосфорилирует его, образуя ковалентную связь с гидроксогруппой серина активного циентра.

Восстановление фосфорилированного фермента протекает крайне медленно. Инактивированный фермент может подвергнуться процессу «старения» - при этом фосфорный эфир спонтанно отщепляет одну из своих алкильных группировок и образует до-

полнительную связь с гистидиновым кольцом активного центра. Восстановление постаревшего фермента практически невозможно.

Возобновление гидролиза ацетилхолина происходит только после того, как закончится синтез новых молекул холинэстеразы (этот процесс требует 18-20 часов).

ФЭ: Оказывает такое же действие, как и другие антихолинэстеразные средства. Однако, его эффект настолько мощный и продолжительный, а разница между терапевтической и токсической дозами настолько мала, что его используют исключительно в расчете на местное действие в офтальмологической практике.

Применение: Армин ранее применяли для лечения глаукомы. При этом его закапывали в глаза по 1-2 капли 1 раз в день. Для того, чтобы избежать системной абсорбции лекарства через носослезный канал и носоглотку, сразу после введения капель внутренний угол глаза необходимо было прижать к стенке носа на 1-2 минуты.

НЭ:

1.Чрезмерное сокращение мышц радужки и цилиарного тела могло вызвать появление сильных болей в глазном яблоке и надбровных дугах.

2.Нарушение остроты зрения (лекарственная миопия).

3.При резорбтивном действии развивается типичный симптомокомплекс гиперактивации мускариновых рецепторов (увеличение секреции желез ЖКТ, дыхательных путей, носоглотки, потливость, лакримация, спастические болезненные сокращения мышц кишечника, тошнота и рвота, дизурия, бронхоспазм). Эти признаки появляются на фоне фасцикуляций (мышечных подергиваний, обусловленных стимуляцией Н-холинорецепторов скелетных мышц).

4.Длительное применение ФОС для лечения глаукомы способствует развитию катаракты (помутнения хрусталика).

ФВ: глазные капли 0,01% во флаконах по 10 мл.

Интоксикация ФОС

Интоксикация ФОС может носит непреднамеренный характер или совершаться с суицидальными целями. Как правило, причиной интоксикации является применение инсектифицидных средств, на основе ФОС (карбофос, дихлофос, хлорофос и др.)

Применение ФОС в качестве инсектицидов связано с их различным метаболизмом у млекопитающих и насекомых. Млекопитающие имеют 2 группы ферментов метаболизирующих ФОС:

96

Параоксоназы (А-эстеразы) – эти ферменты в процессе метаболизма ФОС образуют более токсичные соединения, чем исходные ФОС.

Карбоксилэстеразы – эта группа ферментов метаболизирует ФОС с образованием малотоксичных продуктов.

У насекомых не имеется карбоксилэстераз, поэто- Схема 6. Показаны точки приложения му в их организме токсичность ФОС только повышает-

тиномиметический симптомокомплекс, которые уже были описаны выше (см. физостигмин)7. За счет легкого поступления ФОС в ЦНС эта картина развивается на фоне изменения психики. В зависимости от выраженности симптоматики различают 3 степени тяжести интоксикации:

Таблица 2. Степени тяжести интоксикации ФОС.

В условиях военного времени возможны случаи интоксикации ФОС, вызванные применением боевых отравляющих веществ из группы нервно-паралитических ядов: GA (табун), GB (зарин), GD (зоман), GF и VX-газы. В целом, для интоксикации этими ОВ характерна та же картина, что и для других ФОС, однако, имеются и специфические отличия:

Фторсодержащие БОВ (зарин, зоман) вызывают развитие через несколько дней после воздействия т.н. синдрома поздней нейротоксичности: у пострадавшего появляется слабость мышц, спастические сокращения конечностей, атаксия (нарушение походки), сухо-

7 Для запоминания симптоматики передозировки (отравления) ФОС и другими антихолинэстеразными средствами можно воспользоваться мнемоническим правилом: DUMBELS (англ. разг. идиоты)

D – diarrhea, U – urination (частое мочеиспускание), M – miosis, B – bronchospasm, E – emesis (рвота), L – lacrimation (слезотечение), S – salivation (слюнотечение).

97

жильные рефлексы ослабевают, появляются разнообразные расстройства чувствительности, пальпация мышц причиняет невыносимую боль. Постепенно развивается спастический паралич, который продолжается несколько лет и приводит к полной атрофии мышц. Причина развития данного состояния – воздействие ФОС на, так называемую, нейротоксическую форму эстеразы в ЦНС. В результате блокирования этого фермента происходит распад миелина, демиелинизация нервных стволов и дегенерация проводящих путей спинного мозга.

БОВ характеризуются высокой скоростью «старения» фермента. Под воздействием зарина и зомана фермент «стареет» уже через несколько минут. Постаревший фермент уже не способен реактивироваться.

Реактиваторы холинэстеразы

Реактиваторы холинэстеразы – это вещества, которые способны дефосфорилировать заблокированную ФОС ацетилхолинэстеразы и восстановить, тем самым, активность фермента. В качестве реактиваторов используют тримедоксим и изонитрозин.

Тримедоксима бромид (Trimedoxime bromide, Dipiroxim) Симметричное бис-

четвертичное аммониевое соединение, содержит в своей структуре 2 оксимные группы вида >C=N-OH. Азот оксимной группировки является сильным нуклеофильным агентом, превосходящим нуклеофильность фосфора. Поэтому, оксимная часть тримедоксима устанавливает с фосфорным центром ФОС ковалентную связь и дефос-

форилирует активный центр фермента.

Активность фермента восстанавливается только в том случае, если не успело произойти его «старение». В постаревшем ферменте нуклеофильность фосфора за счет дополнительной связи повышается и превышает возможности оксимной группировки обеспечить гидролиз и регенерацию фермента.

ФК: Тримедоксим является ионизированным соединением. Он практически не проникает через ГЭБ. После введения тримедоксима обеспечивается деблокирование холинэстеразы периферических тканей (нейро-мышечных синапсов, синапсов внутренних органов), но не устраняется мозговая симптоматика, связанная с блокадой холинэестеразы ЦНС.

Применение и дозирование: Тримедоксим используют при отравлении ФОС с преобладанием периферической симптоматики (т.н. «кишечная» отравления). Тримедоксим вводят внутривенно или внутримышечно по 150-300 мг при необходимости инъекции повторяют каждые 1-2 часа до общей дозы 900-1500 мг. Оптимальные результаты удается получить, если введение тримедоксима начато в первые 2-3 часа.

ФВ: раствор 15% в ампулах по 1 мл.

Изонитрозин (Isonitrosin) Подобно дипироксиму относится к оксимным соединениям, однако он менее эффективен, чем тримедоксим. Молекула изонитрозина не содержит четвертичного азота и не имеет заряда, поэтому она достаточно хорошо проникает через ГЭБ. Таким образом, изонитрозин может устранять не только периферические, но и мозговые симптомы угнетения аце-

тилхолинэстеразы.

Назначают изонитрозин внутримышечно или внутривенно по 3 мл (1200 мг) каждые 30-40 минут до достижения общей дозы 3000-4000 мг.

НЭ: Следует помнить, что в больших дозах эти средства вызывают нервно мышечный блок. ФВ: раствор 40% в ампулах по 1 мл.

Н-холиномиметики

Н-холиномиметиками называют лекарственные средства, которые при введении в организм связываются с Н-холинорецепторами и вызывают их активацию.

Цитизин (Cytisine) Является алкалоидом ракитника (Cytisus laburnum) и термопсиса ланцетовидного (Thermopsis lanceolata). МД: Проникает в холинергические синапсы и активирует НН-холинорецепторы, которые расположены в

98

синокаротидной зоне, вегетативных ганглиях и хромаффинной ткани надпочечников.

ФК: Цитизин применяют внутривенно без разведения (болюсом), т.к. его действие непродолжительно – всего 2-5 мин, после чего он подвергается инактивации. При введении подкожно или внутримышечно, для того чтобы добиться стимуляции дыхательного центра приходится использовать дозы в 10-20 раз более высокие. В таких дозах цитизин (молекула которого имеет вторичный атом азота) легко проникает через гематоэнцефалический барьер в ЦНС, где стимулирует НН-холинорецепторы моторных зон мозга и вызывает тоникоклонические судороги, рвоту, остановку сердца.

ФЭ:

1.Рефлекторная стимуляция дыхания (аналептический эффект). Данный эффект связан с

влиянием цитизина на НН-холинорецепторы синокаротидной зоны. В синокаротидной зоне находится группа клеток, которая получила название синокаротидного клубочка. Цитоплазма этих клеток содержит множество везикул, заполненных ацетилхолином.

Мембрана клеток клубочка крайне нестабильна и легко проницаема для ионов натрия. Однако, деполяризации мембраны не развивается, так как Na+/K+- АТФаза тут же удаляет их из клетки, поддерживая ее потенциал неизменным. Работа Na+/K+-АТФазы требует колоссальных затрат АТФ, а значит и постоянного поступления

кислорода в клетку. В нормальных условиях клетки непосредственно омываются артериальной кровью аорты и не испытывают недостатка в кислороде. Если возникает остановка дыхания и гипоксия, синтез АТФ в клетках резко сокращается и работа Na+/K+- АТФазы приостанавливается. Проникая внутрь клетки, ионы натрия начинают деполяризовать ее мембрану и способствуют выбросу ацетилхолина. Молекулы ацетилхолина активируют НН-холинорецепторы чувствительных веточек языкоглоточного нерва, которые богато иннервируют клубочки, и вызывают генерацию нервного импульса.

Цитизин также способен непосредственно активировать НН-холинорецепторы в области каротидного клубочка и приводить к усилению потока нервных импульсов. По волокнам языкоглоточного нерва импульсы поступают в ЦНС и активируют дыхательный центр. От нейронов дыхательного центра эфферентные импульсы поступают в спинной мозг к-мотонейронам дыхательных мышц (диафрагма, межреберные мышцы, лестничные мышцы и др.) увеличивая частоту их сокращения и амплитуду дыхательных движений.

2.Повышение АД. Изменение АД под влиянием цитизина связано с несколькими причинами:

За счет стимуляции НН-холинорецепторов языкоглоточного нерва в области каротидного клубочка возникает поток импульсов в сосудодвигательный центр продолговатого мозга и его активность возрастает. Это приводит к тому, что усиливается влияние симпатического отдела нервной системы на тонус сосудов, развивается вазоконстрикция.

Цитизин активирует НН-холинорецепторы хромаффинной ткани надпочечников и вызывает выброс адреналина, который увеличивает силу и частоту сердечных сокращений, способствует сужению сосудов.

Цитизин стимулирует НН-холинорецепторы вегетативных ганглиев, в том числе и ганглиев симпатических сосудосуживающих нервов.

всегда надежнее, эффективнее и безопаснее чем любые аналептики (средства, стимулирующие дыхание).

2.В расчете на прессорный эффект может использоваться для выведения пациента из коллаптоидного состояния. Назначают по 0,5-1 мл внутривенно болюсом без разведения. При необходимости инъекцию повторяют через каждые 15-30 минут, но не более 3 раз.

3.Цитизин конкурирует с никотином за связь с Н-холинорецепторами и его введение в организм курильщика может быть использовано для снижения симптомов абстиненции при

отказе от курения. Цитизин стимулирует центральные НН-холинорецепторы головного мозга и замещает, тем самым, эффекты никотина, который поступает во время курения

табака. У пациентов снижается влечение к повторным введениям никотина и он легче переносит отказ от курения.

Таблетки цитизина применяют внутрь по 1,5 мг используя специальную схему:

затем еще 4-5 дней по 1-2 раза в день. Параллельно в течение первых 5 дней постепенно доводят число выкуриваемых сигарет до нуля.

Пленки наклеивают на слизистую оболочку десны в первые 3 дня 4-8 раз в день, затем каждые 3 дня число наклеиваемых пленок уменьшают на одну. TTS-пластырь наклеивают на кожу внутренней стороны предплечья. Длительность аппликации 2-3 дня. Курсовое лечение (1-3 недели) состоит из последовательной аппликации TTS все меньшей и меньшей площади.

НЭ: При использовании в высоких дозах может вызвать тошноту и рвоту, тоникоклонические судороги, расширение зрачков (мидриаз), тахикардию, которые связаны с гиперстимуляцией НН-холинорецепторов головного мозга и вегетативных ганглиев.

ФВ: 0,15% официнальный раствор (Cytitonum) в ампулах по 1 мл, таблетки «Tabex» по 1,5 мг; пленки для аппликации на десну, пластырь трансдермальный (TTS) 125 мг/30 см2.

100

Лобелина гидрохлорид (Lobeline hydrochloride) Алкалоид лобелии (Lobelia inflata)

или индийского табака – растения семейства колокольчиковых. По механизму действия и влияюнию на дыхательный центр аналогичен цитизину.

В отличие от цитизина оказывает 2-фазное влияние на уровень артериального давления. Сразу после введения лобелина артериальное давление кратковременно снижается, а затем начинает повышаться. Фаза снижения артериального давления связана с влиянием лобелина на центр блуждающего

нерва и усилением вагусных влияний на миокард. При этом ЧСС снижается и уровень артериального давления падает. Последующая фаза повышения артериального давления связана с влиянием лобелина на сосудодвигательный центр, энтерохромаффинную ткань мозгового вещества надпочечников и вегетативные ганглии и, в целом, аналогична действию цитизина.

Применение и режим дозирования.

1.Для рефлекторной стимуляции дыхания используют внутривенное введение 0,5-1 мл лобелина без разведения. Лобелин не применяют при асфиксии новорожденных, т.к. чрезмерная вагусная стимуляция может вызвать у них остановку сердца. Лобелин не применяют и в том случае, если асфиксия сочетается со снижением артериального давления, так как из-за фазы гипотензивного действия возможно развитие коллапса.

2.Лобелин, так же как и цитизин используют для лечения табакозависимости. Таблетки лобесил применяют внутрь по 2 мг 4-5 раз в день в течение 7 дней. Затем дозу постепенно уменьшают со скоростью 1 таблетка в неделю.

НЭ: Аналогичны эффектам цитизина.

ФВ: раствор 1% в ампулах по 1 мл, таблетки «Lobesilum» по 2 мг.

Никотин (Nicotine, Nicorette) Алкалоид табака (Nicotiana tabacum). В организм человека поступает в основном в процессе курения, жевания или при нюханье табака.

МД: Оказывает на Н-холинорецепторы двоякое действие. В малых дозах он стимулирует Н-холинорецепторы и усиливает холинергическую передачу. В высоких дозах вызывает длительную активацию Н-холинорецепторов, при этом после креатковременного возбуждения клетка переходит в состояние рефрактерности и холинергическая передача импульсов нарушается.

ФК: Никотин – алкалоид, который можно рассматривать как слабое основание. Дым сигар и трубок щелочной (рН=8,5) и никотин находится при этом в относительно неионизированной жирорастворимой форме, поэтому он быстро абсорбируется в полости рта. Т.е. курильщики этого типа получают никотин не вдыхая его и, риск развития рака легких у них ниже, поскольку не происходит вдыхания смол.

Дым сигарет кислый (рН=5,3) и никотин находится в ионизированном гидрофильном состоянии. Его абсорбция возможна только в легких, где огромная площадь мембран компенсирует его низкую растворимость в липидах. Поэтому курильщики сигарет вынуждены глубоко вдыхать дым и смертность от рака легких у них выше.

После одной выкуренной сигареты абсорбируется около 1 мг никотина. Период полуэлиминации никотина составляет 2 часа, при этом он метаболизируется в инертные соединения. Одно из них – котинин – имеет большой период полуэлиминации (t½ 20 часов) и может быть использован в качестве маркера потребления сигарет в течение ближайших 3 суток.

Никотин хорошо абсорбируется через кожные покровы. В 1932 г был описан случай интоксикации никотином, который произошел после того, как пациент сел на стул, на который был пролит инсектицид, содержащий 40% никотина. Интоксикация развилась через 15 минут. Состояние пациента удалось стабилизировать, но когда он, после выписки из стационара, вновь надел брюки, пропитанные никотином, у него через 1 час развилась повторная интоксикация.

ФЭ: Влияние никотина на функции внутренних органов сложное и зависит от соотношения его действия на нервные центры (центральный компонент) и вегетативные ганглии (периферический компонент).