Клітинні механізми протипухлинного імунного захисту

Т-лімфоцити Головним елементом активного протипухлинного захисту є цитотоксичні Т-лімфоцити, або Т-кілери (від англ. killer - убивця). Розпізнавання пухлини Т-кілерами визначається наявністю на пухлинних клітинах специфічних антигенів, за якими вони відрізняються від здорових клітин. Здатність Т-кілерів реагувати на пухлинні клітини також залежить від експресії молекул HLA І класу. Т- кілер, зв'язавшись своїм рецептором антигенного розпізнавання з комплексом пептид - HLA І класу пухлинної клітини, вступає з нею в щільний контакт і здійснює цитотоксичну дію.

Шляхи впливу Т-хелперів 1 типу на злоякісні клітини полягають у синтезі TNF-альфа, які при взаємодії з відповідними рецепторами пухлин (зокрема, з рецептором р55) індукують апоптоз їх клітин. У разі неефективності цього механізму повинен спрацьовувати альтернативний шлях - виділення INF-гамма і реалізація його протипухлинної активності (стимуляція натуральних кілерів та макрофагів). Крім того, INF-гамма здатний пригнічувати ангіогенез новоутворення та посилювати експресію ним молекул гістосумісності (HLA-А), у складі яких ефективно виявляються пухлинні пептиди цитотоксичними Т-лімфоцитами. Завдяки цьому неоплазія потенциально може стати доступнішою для імунологічного розпізнавання. Реальний внесок ефекторних механізмів Т-хелперів 1 типу у протипухлинний захист незначний, що обумовлено активацією спрямованих на них імуносупресорних стимулів.

Регуляторные CD4+, CD25+ и FOX Р3+-лимфоциты оказываются в условиях, усиливающих иммуносупрессию, чему способствует присутствие незрелых дендритных клеток, высокий уровень продукции цитокинов Тh₂-лимфоцитами (IL-10, TGF-β1) и органоспецифичность опухоли. Результатом данных процессов является является супрессия активности CD4+, пролиферации T-лимфоцитов, повышение активности Th17, которые признаются одной из возможных мишеней иммунотерапии.

Участие Thl7 в опухолевом процессе представляется следующим образом: 1) усиление воспаления (стимуляция продукции провоспалительных цитокинов, выделение ключевых цитокинов активности и миграции нейтрофилов - IL17A, IL17F), 2) индукция выделения хемокинов; 3) участие в неоваскуляризации; 4) повышение выделения различных проангиогенных факторов фибробластами и опухолевыми клетками; 5) способность синергично действовать с CD4+, CD25+ FOXP+, 6) способность повреждать эпителиальный барьер (метастазирование).

Натуральні кілери (NK-клітини) здійснюють відбір "кандидатів" на знищення згідно з експресією молекул HLA І класу, що притаманно пухлинним клітинам. Завдяки неспецифічності розпізнавання ПК здатні вбивати неопластичні клітини без попередньої сенсибілізації до пухлинних антигенів.

Миелоидзависимые супрессорные клетки снижают активность NK о чем свидетельствуют следующие факты: существует обратная корреляция между количеством миелоидзависимых супрессорных клеток и функциями NK; удаление миелоидзависимых супрессорных клеток из среды инкубации восстанавливает активность NK; миелоидзависимые супрессорные клетки вызывает анергию NK через TGFβ1; супрессирующее влияние миелоидзависимых супрессорных клеток не зависит от присутствия CD4+, CD8+, FOXP3 +.

Лімфокін-активовані кілери (LAK-клітини) походять з "нульової"' популяції лімфоцитів і цим подібні до натуральних кілерів. Як і NK, вони знищують пухлинні клітини без попереднього розпізнавання специфічних антигенів.

Макрофаги При активації з боку Т-лімфоцитів макрофаги перетворюють L- аргінін в оксид азоту (NО) і за допомогою цієї токсичної вільнорадикальної сполуки убивають пухлинні клітини. При цьому активований Т-лімфоцит виділяє INF-гамма, який активує ген NO-синтази макрофага. NО руйнує пухлинні клітини, пригнічуючи енергозабезпечення (цикл Кребса). Окрім оксиду азота захисна активність макрофага обумовлена синтезом TNF-альфа, який індукує апоптоз скомпрометованої клітини. Пухлинні клітини синтезують фактор, що пригнічує міграцію макрофагів (МІФ, міграцію інгібуючий фактор). МІФ у пухлинному рості виконує одночасно дві функції. Під дією цього цитокіна макрофаги, що надійшли до пухлини, втрачають свою рухливість, зберігаючи здатність синтезувати біологічно активні речовини. Отже, з одного боку, МІФ позбавляє макрофаги можливості передати інформацію про виявлену пухлину імунокомпетентним клітинам (Т-хелперам), а з іншого - дозволяє пухлині використовувати нерухомий макрофаг як фабрику з виробництва активатора плазміногена. Завдяки синтезованому активатору плазміногена пухлинні клітини здобувають можливість проникати в кровоносне русло і поширюватисяв організмі.

Особенности микроокружения в присутствии опухоли существенно влияют на дифференцировку и активность макрофагов. В результате этого происходит усиление хемотаксиса опухолевых клеток, деградации экстрацеллюлярного матрикса. Макрофаги оказывают потенцирующее влияние на ангиогенез, создают условия для формирования определенного морфологического фенотипа опухоли, способствуют образованию конъюгатов опухолевых клеток с различными клетками микроокружения. В условиях гипоксии происходит репрограммирование макрофагов, в результате перегрузки фагоцитированными апоптотическими тельцами, что снижает экспрессию аргиназы, уменьшает метаболический потенциал макрофагов и способствует опухолевому росту. Сложное микроокружение макрофагов, цитокиновая активация и гипоксия приводят к поляризации популяции макрофагов, в результате чего один их пул теряет свою активность, а второй – сохраняет метаболическую и хемотактическую активность. Сдвиг соотношения пулов в сторону первого – способствует прогрессии опухоли, в сторону второго – регрессии опухоли.

Тучные клетки также принимают участие в опухолевом процессе, которое осуществляется несколькими путями: 1) высвобождение гепарина способствует усилению пролиферации опухолевых клеток; 2) действие ММР-1, ММР-2, ММР-3, ММР-9, ММР-13 и различных протеолитических ферментов, содержащихся в тучных клетках приводит к деградации экстрацитоплазматического матрикса; 3) IL-6, IL-8, TNFα, PDGF, гистамин, гепарин, PG, LT усиливают ангиогенез; 3) взаимодействие с другими клетками потенцирует пролиферацию эндотелиальных клеток, иммуносупрессию и предотвращает образование тромбов.

Миелоидзависимые супрессорные клетки Различные опухоли по-разному индуцируют программу дифференцировки миелоидзависимых супрессорных клеток. Основные механизмы иммуносупрессирующего действия миелоидзависимых супрессорных клеток: ингибиция специфического ответа CD4, CD8 Т-лимфоцитов; ингибиция неспецифических факторов защиты; ингибиция созревания дендритных клеток. Условия, способствующие повышению иммуносупрессии с участием миелоидзависимых супрессорных клеток: Усиление продукции IL-13, IL-17, IL-23; Увеличение выделения металлопротеиназы-9; усиление неоваскуляризации.

В заключение можно отметить, что основные пути формирования иммуносупрессии при злокачественном росте можно представить следующим образом: активация антигенов-индукторов экспансии клеток с иммуносупрессирующей активностью, антигенов-индукторов толерантности, продуктов метаболизма опухолевой клетки, провоспалительных цитокинов и ингибиция функции клеток системы иммунитета (Бережная Н.С., 2009).