- •Тема 3. Иммунное воспаление и инфекционные болезни. Вич инфекция: імунопатогенез, иммунодиагностика, иммунокоррекция.
- •Задания для проверки начального уровня знаний.
- •Источники учебной информации
- •Механизмы иммунной защиты при бактериальных, грибковых и протозойных инфекциях
- •Особенности иммунитета при бактериальных инфекциях
- •Особенности иммунитета при вирусных инфекциях
- •Профилактика и лечение гриппа
- •Особенности иммунитета при бактериальных инфекциях, имеющих первично-хроническое течение
- •Особенности иммунитета при грибковых заболеваниях
- •Особенности иммунитета при протозойных заболеваниях
- •Особенности иммунитета при глистных инвазиях
- •Лечение и профилактика гельминтозов
- •Динамика лейко- и иммунограмм при инфекционных заболеваниях
- •Классификация иммунограмм при инфекционном воспалении
- •Некоторые особенности иммунограммы при инфекционных заболеваниях
- •Вич инфекция: иммунопатогенез, иммунодиагностика, иммунокоррекция
- •Лабораторная диагностика вич-инфекции и спиДа
- •Антиретровирусные химиопрепараты
- •Задания для заключительного контроля знаний
- •Технологіна карта проведення практичоного заняття
Антиретровирусные химиопрепараты
Основними принципами терапії хворих на ВІЛ-інфекцією є наступні:
Своєчасність початку етіотропної терапії.
Індивідуальний підбір препаратів.
Комбінована терапія в адекватних дозах високоактивними антиретровірусними препаратами, що придушують реплікацію ВІЛ до її максимального зниження.
Одночасне призначення декількох високоактивних антиретровірусних препаратів до яких немає перехресної стійкості.
ВІЛ-інфікованим жінкам варто призначати оптимальну антиретровірусну терапію навіть під час вагітності.
Рання діагностика й своєчасне лікування вторинних захворювань.
Антиретровирусные препараты (АРВП) применяют для терапии и профилактики ВИЧ-инфекции. Существует 3 класса АРВП: 1) нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы ВИЧ; 2) ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы ВИЧ; 3) ингибиторы протеазы ВИЧ.
Общие показания к применению АРВП:
1. Лечение инфекции, вызванной ВИЧ-1 и ВИЧ-2 (зидовудин, фосфазид, ставудин, диданозин, зальцитабин, ламивудин, абакавир).
2. Профилактика перинатальной ВИЧ-инфекции (зидовудин, фосфазид).
3. Химиопрофилактика ВИЧ-инфекции у новорожденного (зидовудин).
4. Химиопрофилактика парентерального заражения ВИЧ (зидовудин, фосфазид, ставудин, диданозин, ламивудин, абакавир).
Общая информация Назначенный препарат не излечивает от СПИДа и не предупреждает заражение ВИЧ, однако способствует уменьшению размножения вируса и защищает иммунную систему от повреждения. Это приводит к более медленному развитию проявлений, характерных для СПИДа и ВИЧ-инфекции. Необходимо соблюдать режим лечения, не пропускать дозу и принимать ее через равные промежутки времени, своевременно обращаться к врачу для проведения анализов крови. В случае пропуска дозы принять ее как можно скорее; не принимать, если почти наступило время приема следующей дозы; не удваивать дозу. Сообщайте врачу о всех новых симптомах.
Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы ВИЧ К данному классу АРВП относят: аналоги тимидина (зидовудин, ставудин), аналог аденина (диданозин), аналоги цитидина (зальцитабин, ламивудин) и аналог гуанина (абакавир).
Механизм действия В основе структуры всех НИОТ лежит один из аналогов природного нуклеозида (тимидин, аденин, цитидин или гуанин), что обусловливает общее свойство метаболитов каждого из препаратов блокировать обратную транскриптазу ВИЧ и избирательно ингибировать репликацию вирусной ДНК. Под действием соответствующих ферментов препараты метаболизируются с образованием трифосфатов, которые и проявляют фармакологическую активность. Способность препаратов этой группы ингибировать обратную транскриптазу ВИЧ в сотни раз выше, чем способность подавлять ДНК-полимеразу человека. НИОТ активны в инфицированных ВИЧ Т-клетках и макрофагах, ингибируют ранние стадии жизненного цикла вируса.
Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы ВИЧ К данной группе относятся невирапин и ифавиренц.
Механизм действия Молекулы ненуклеозидних ингибиторов обратной транскриптази непосредственно соединяются с активным центром обратной транскриптази и блокируют процесс обратной транскрипции. Они ингибируют ранние стадии жизненного цикла вируса, поэтому активны в отношении остро инфицированных клеток.
Спектр активности Клиническое значение имеет активность ННИОТ в отношении ВИЧ-1. В то же время, против ВИЧ-2 препараты данной группы неактивны.
Показания: комбинированная терапия инфекции, вызванной ВИЧ-1 (невирапин, ифавиренц); профилактика передачи инфекции, вызванной ВИЧ-1, от матери к новорожденному (невирапин); химиопрофилактика парентерального заражения ВИЧ (ифавиренц).
Невирапин вызывает разрушение каталитического участка обратной транскриптазы ВИЧ-1. Блокирует активность РНК- и ДНК-зависимой полимеразы. Не ингибирует обратную транскриптазу ВИЧ-2 и человеческой альфа-, бета-, гамма- или сигма-ДНК-полимеразы. При монотерапии быстро и практически всегда развивается устойчивость вирусов. Активен в остро инфицированных ВИЧ Т-клетках, ингибирует ранние стадии жизненного цикла вируса. В комбинации с зидовудином уменьшает число вирусов в сыворотке и увеличивает количество CD4-клеток; замедляет прогрессирование заболевания.
Ифавиренц - селективный ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы ВИЧ–1. Подавляет активность ферментов вируса, препятствует транскрипции вирусной РНК на комплементарной цепочке ДНК и встраиванию последней в геном человека с последующей трансляцией ДНК на мессенджере РНК, кодирующем белки ВИЧ. В терапевтических концентрациях не ингибирует клеточные альфа-, бета-, гамма- и сигма-ДНК-полимеразы человека. При монотерапии резистентность вируса развивается в течение нескольких недель. Активен в остро инфицированных ВИЧ Т-клетках, ингибирует ранние стадии жизненного цикла вируса.
Ингибиторы протеазы ВИЧ К ингибиторам протеазы ВИЧ относятся саквинавир, индинавир, ритонавир, нелфинавир и ампренавир.
Механизм действия Протеаза ВИЧ - фермент, необходимый для протеолитического расщепления полипротеиновых предшественников вируса на отдельные белки, входящие в состав ВИЧ. Расщепление вирусных полипротеинов крайне важно для созревания вируса, способного к инфицированию. ИП блокируют активный центр фермента и нарушают образование белков вирусного капсида. Препараты этой группы подавляют репликацию ВИЧ, в том числе при резистентности к ингибиторам обратной транскриптазы. В результате угнетения активности ВИЧ-протеазы формируются незрелые вирусные частицы, неспособные к инфицированию других клеток.
Спектр активности Клиническое значение имеет активность ИП против ВИЧ-1 и ВИЧ-2.
Показания: лечение ВИЧ-инфекции в составе комбинированной терапии; химиопрофилактика парентерального заражения ВИЧ.
Основные характеристики и особенности применения атиретровирусных препаратов для профилактики и лечения ВИЧ и СПИД представлены в таблице 5.
Таблица 5. Основные характеристики и особенности применения атиретровирусных препаратов
Международ-ное название |
Лекарственная форма |
Режим дозирования |
|
Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы ВИЧ |
|||
Зидовудин |
Капс. 0,1 г; 0,25 г Р-р д/приема внутрь 10 мг/мл во флак. по 20 мл
Р-р д/инф. 10 мг/мл во флак. по 20 мл |
Терапия ВИЧ-инфекции Внутрь Взрослые: 0,6 г/сут в 2–3 приема Дети 6 нед–12 лет: 160 мг/м2 каждые 8 ч (480 мг/м2/сут). Профилактика перинатальной ВИЧ-инфекции Беременные, инфицированные ВИЧ: 0,1 г·5 раз в сутки внутрь до начала родов, во время родов - 2 мг/кг в/в в течение первого часа, затем в/в 1 мг/кг/ч до отсечения пуповины. Новорожденные: 2 мг/кг каждые 6 ч в течение первых 6 нед жизни |
|
Фосфазид |
Табл. 0,2 г; 0,4 г |
Внутрь Терапия ВИЧ-инфекции Взрослые: 0,6–1,2 г/сут в 2 приема. Дети: 10–20 мг/кг/сут в 2 приема. При развитии НР суточная доза может быть уменьшена до 0,4 г у взрослых и до 5 мг/кг у детей. Профилактика профессионального заражения ВИЧ Взрослые: 0,6 г каждые 12 ч в течение 4 нед (начинать не позднее чем через 3 сут после возможного инфицирования) |
|
Ставудин |
Капс. 15 мг; 20 мг; 30 мг; 40 мг |
Внутрь Взрослые и подростки: масса тела от 60 кг - 20 мг каждые 12 ч; до 60 кг – 15 мг каждые 12 ч. Дети: масса тела от 30 кг - 15 мг каждые 12 ч; до 30 кг - 1 мг/кг каждые 12 ч |
|
Диданозин |
Табл. раств. 0,025 г; 0,05 г; 0,1 г, 0,15 г Капс. замедл. высв. 0,125 г; 0,2 г; 0,25 г; 0,4 г. Пор. д/сусп. д/приема внутрь 0,1 г, 0,167 г; 0,375 г |
Внутрь Взрослые: масса тела до 50 кг - 0,125 г (таблетки) и 0,167 г (порошок); 50–74 кг - 0,2 г и 0,25 г (соотв.); свыше 75 кг - 0,3 г и 0,375 г (соотв.) каждые 12 ч. Капс. - 1 раз в сутки: масса тела от 60 кг – 0,4 г; до 60 кг - 0,25 г Дети: 120 мг/м2 каждые 12 ч |
|
Зальцитабин |
Табл. 0,375 мг; 0,75 мг |
Внутрь Взрослые и дети старше 12 лет: 0,75 мг каждые 8 ч или 1,125 мг каждые 12 ч |
|
Абакавир |
Табл. 0,3 г Сусп. д/приема внутрь 20 мг/мл во флак. по 240 мл |
Внутрь Взрослые и подростки старше 16 лет: 0,3 г каждые 12 ч Дети 3 мес–16 лет: 8 мг/кг каждые 12 ч (но не более 0,6 г/сут) |
|
Ламивудин/ зидовудин |
Табл. 0,15 г + 0,3 г |
Внутрь Взрослые и дети старше 12 лет: 1 табл. каждые 12 ч |
|
Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы ВИЧ |
|||
Невирапин |
Табл. 0,2 г Сусп. д/приема внутрь 10 мг/мл во флак. по 240 мл |
Внутрь Терапия ВИЧ-инфекции Взрослые: 0,2 г/сут в течение 14 дней, далее 0,2 г каждые 12 ч Дети: 2 мес–8 лет - 4 мг/кг/сут в 1 прием в течение 2 нед, далее 7 мг/кг каждые 12 ч; старше 8 лет - 4 мг/кг/сут в 1 прием в течение 2 нед, далее 4 мг/кг каждые 12 ч Максимальная суточная доза в любой возрастной группе - 0,4 г Профилактика передачи ВИЧ от матери к ребенку: однократно матери во время родов 0,2 г, а затем 2 мг/кг новорожденному в течение 3 сут после рождения |
|
Ифавиренц |
Капс. 0,05 г; 0,1 г; 0,2 г |
Внутрь Взрослые: 0,6 г 1 раз в сутки Дети старше 3 лет: масса тела 13–15 кг - 0,2 г/сут; 15–20 кг - 0,25 г/сут; 20–25 кг - 0,3 г/сут; 25–32 кг - 0,35 г/сут; 32–40 кг - 0,4 г/сут |
|
Ингибиторы протеазы ВИЧ |
|||
Саквинавир |
Капс. тверд. 0,2 г Капс. мягк. 0,2 г |
Внутрь Взрослые: капс. тверд. - 0,6 г каждые 8 ч капс. мягк. - 1,2 г каждые 8 ч При сочетании с другими ИП доза может быть уменьшена |
|
Индинавир |
Капс. 0,4 г |
Внутрь Взрослые: 0,8 г каждые 8 ч |
|
Ритонавир |
Капс. 0,1 г Р-р д/приема внутрь 80 мг/мл |
Внутрь Взрослые: 0,6 г каждые 12 ч Чтобы улучшить переносимость сначала применяют 0,3 г каждые 12 ч, затем ежедневно дозу увеличивают на 0,1 г до достижения стандартной дозы. Дети старше 2 лет: 0,4 г/м2 каждые 12 ч. При плохой переносимости - 0,25 г/м2, с последующим увеличением дозы каждые 2–3 дня на 50 мг/м2 до достижения стандартной дозы |
|
Нелфинавир |
Табл. 0,25 г Пор. д/сусп. д/приема внутрь 50 мг/мл |
Внутрь Взрослые и дети старше 13 лет: 0,75 г каждые 8 ч Дети до 13 лет: 20–30 мг/кг каждые 8 ч |
|
Ампренавир |
Капс. 0,05 г; 0,15 г Р-р д/приема внутрь 15 мг/мл |
Внутрь Взрослые, подростки старше 13 лет и пациенты массой тела свыше 50 кг: 1,2 г (капс.) или 1,4 г (р-р) каждые 12 ч Дети 4–12 лет и пациенты массой тела до 50 кг: капс. - 20 мг/кг каждые 12 ч или 15 мг/кг каждые 8 ч; р-р - 22,5 мг/кг каждые 12 ч или 17 мг/кг каждые 8 ч |
С целью повышения эффективности терапии для лечения СПИДа назначают комбинации антиретровирусных препаратов.
В качестве стартовой терапии рекомендуют комбинации следующих групп препаратов:
ингибитор протеазы + нуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы;
ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы + нуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы;
два нуклеозидных ингибитора обратной транскриптазы;
ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы + второй ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы.
Наиболее частые осложнения антиретровирусной терапии: лактат-ацидоз и стеатоз печени (возникает при лечении нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы); гипергликемия и сахарный диабет или ухудшение течения уже имеющегося сахарного диабета (возникает при лечении ингибиторами протеазы); нарушение липидного обмена, липодистрофия (возникают при лечении ингибиторами протеазы и ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы); высыпания на коже (возникают при лечении ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы).