Вич инфекция: иммунопатогенез, иммунодиагностика, иммунокоррекция

ВИЧ-инфекция - болезнь, вызываемая ретровирусом, поражающим клетки иммунной, нервной и других систем и органов человека. Для нее характерно длительное хроническое прогрессирующее течение, завершающееся развитием СПИДа и сопровождающих его оппортунистических заболеваний.

Этиология ВИЧ относится к подсемейству лентивирусов семейства ретровирусов. Известны два типа вируса: ВИЧ-1 и ВИЧ-2. С помощью электронной микроскопии показано, что оба типа вируса имеют сходную структуру. В то же время они имеют отличия — по молекулярной массе белков и некоторым дополнительным генамю

Морфология возбудителя Особенностью ретровирусов являются наличие обратной транскриптазы (РНК-зависимая ДНК-полимераза или ревертаза) в составе генома. В связи с наличием фермента семейство и получило свое название (от англ. retro - обратно).

Полная вирусная частица имеет сферическую форму диаметром 100-120 нм. Вирион состоит из сердцевины (нуклеокапсид), окруженной наружной мембраной (суперкапсид), и матрикса (основное содержимое). Ядро включает геном, внутренние белки р7 и р9 и ферменты — обратную транскриптазу и эндонуклеазу.

Нуклеокапсид имеет цилиндрическую или коническую форму и образован белками р18 и р24. Геном образуют две нити РНК, связанные белками рб и р7. Белок р17 создает прослойку (матрикс) между ядром и внешней оболочкой .

Наружная мембрана, или суперкапсид, состоит из двухслойной липидной оболочки, пронизанной 72 гли-копротеиновыми шипами. В составе каждого шипа — 3 пары гликопротеинов gp41 и gpl20. Гликопротеины gp 120 локализованы в выступающей части шипа и взаи­модействуют с молекулами CD4 на мембранах клеток.

Основные механизмы взаимодействия ВИЧ и клеток-мишеней Жизненный цикл ВИЧ (период от заражения клетки-мишени до образования инфекционного вирусного потомства) можно разделить на следующие этапы:

• присоединение вируса к рецепторам клетки: белок gpl20 ВИЧ взаимодействует с CD4-peцептором и ССК5/СХСК4-корецептором;

• изменение конформации поверхностных белков ВИЧ и слияние мембран;

• «раздевание вируса»: вирусная РНК освобождается от белков капсида и нуклеокапсида;

• обратная транскрипция вирусной РНК с участием фермента ВИЧ-обратной транскриптазы: образуется двуцепочная ДНК - копия вирусного генома;

• миграция (транслокация) ДНК в ядро клетки;

• интеграция ДНК в хромосомную ДНК клетки с участием фермента ВИЧ-интегразы; интегрированная ДНК получает название провирусной ДНК;

• транскрипция провирусной ДНК с участием клеточного фермента РНК-полимеразы;

• транспорт мРНК ВИЧ из ядра в цитоплазму;

• синтез вирусных белков с участием клеточных ферментов;

• транспорт вирусных белков к месту сборки, упаковка и сборка новых вирионов;

• отпочковывание и созревание вирусных частиц с участием фермента ВИЧ-протеазы.

Клетки-мишени ВИЧ обладает тропностью к определенным типам клеток, что обусловлено наличием на поверхности клеток-мишеней рецептора для данного вируса. Рецепторную функцию могут выполнять различные структуры (лиганды), углеводные компоненты белков и липидов.

Рецепторы, независимо от биохимического строения, имеют общую структурную характеристику: состоят из трех участков, название которых обусловлено их локализацией: внеклеточного; внутримембранного; погруженного в цитоплазму.

В 1984 г. стало известно, что молекула CD4 является главным и необходимым рецептором для ВИЧ-1 и ВИЧ-2.

CD4 — это гликопротеид, по своему строению имеющий гомологии с определенными участками иммуноглобулинов. Аналогичные гомологии имеет и белок вируса gpl 20, что и определяет его тропность.

Рецепторы CD4 на своей поверхности содержат следующие клетки: СВ4+-лимфоциты, СВ8+-лимфоциты, дендритные клетки, моноциты, эозинофилы, мегакариоциты, нейроны, микроглии, сперматозоиды.

Хемокины и их роль в патогенезе ВИЧ-инфекции Наружная клеточная мембрана может иметь несколько рецепторов для различных типов вируса, но именно конкретный вирус взаимодействует с определенным рецептором.

Опытным путем установлено, что одних CD4-рецепторов для проникновения вируса в клетку недостаточно. Был сделан вывод о существовании дополнительных рецепторов — корецепторов.

В1996 г. были опубликованы данные, согласно которым люди, не имеющие рецептора CCR 5 на моноцитах, могут быть невосприимчивыми к ВИЧ-инфекции, так как именно этот рецептор совместно с CD4 определяет способность ВИЧ прикрепляться к клеткам человека, а затем проникать в них с последующим их разрушением и развитием синдрома иммунодефицита. Рецептор CCR 5 является природным лигандом хемокина.

Хемокины — это низкомолекулярные молекулы, которые продуцируются в основном клетками воспаления (лимфоциты, макрофаги, гранулоциты и эозинофилы) в ответ на стимуляцию антигенами, митогенами и другими активаторами. Они обеспечивают направленное движение клеток, имеющих хемокиновые рецепторы. Этот феномен называется хемоаттракцией.

С биологической точки зрения, хемокины представляют собой белки, имеющие в составе 68-120 аминокислот. В зависимости от порядка цистеновых последовательностей хемокины делятся на С-Х-С (α-хемокины), С-С (β-хемокины) и С-хемокины. Хемокины гомологичны по структуре между собой и могут связываться с одними и теми же рецепторами.

В табл. 2. приведены рецепторы, их лиганды и клетки, несущие рецепторы (по C.R. Machery, с изменениями).

Таблица 2. Рецепторы, их лиганды и клетки, несущие рецепторы

Название рецептора	Хемокины-лиганды	Клетки, экспрессирующие рецепторы
CCR1	MIP-1α, RANTES, MCP-2,3	Моноциты, Т-лимфоциты
CCR2α, β	MCP-1,2,3,4	Моноциты, Т-лимфоциты, базофилы
CCR 3	Eotaxin, RANTES, MCP-2,3,4	Базофилы, эозинофилы
CCR 4	RANTES, MIP-1α	Базофилы, Т-лимфоциты
CCR 5	RANTES, MIP-1α и β	Моноциты, Т-хелперы 1 типа
CXCR 1	IL-8	Нейтрофилы, натуральные киллеры (NK)
CXCR2	IL-8, GRO-α, NAP-2, ENA-78	Нейтрофилы, NK
CXCR 3	IP-10, Mig	Активированные Т-лимфоциты
CXCR 4	SDF-1	Множество типов клеток

Примечание: МІР - макрофагальный белок воспаления; МСР -макрофагальный хемоаттрактный белок; Eotaxin - хемоаттрактант для эозинофилов; GRO - белок, активирующий нейтрофилы, фактор роста меланомы; NAP - белок, аттрактирующий нейтрофилы; ENA - эпителиальный белок, активирующий нейтрофилы; IP-10 -белок, индуцирующий продукцию интерферона-γ (ИФН-γ); Mig -индуктор ИФН-γ; SDF- стромальный аттрактирующий фактор.

Хемокиновый рецептор CXCR4 обеспечивает проникновение ВИЧ, тропного к Т-клеткам, CCR2 — к макрофагам, CCR3 — к эозинофилам, CCR5 - к Т-хелперам 1 типа. Эотаксин прерывает связь вируса с рецептором CCR3, что указывает на более важную роль последнего в патогенезе ВИЧ-инфекции. Природные лиганды (MIP-1 (α, β) и RANTES блокируют макрофаготропную ВИЧ-инфекцию, но не инфекцию, вызванную вирусами, тропными к Т-клеткам.

В природных условиях только CCR 5 и CXCR 4 рецепторы способными распознавать ВИЧ-1. В этой связи важно отметить, что генетический дефект, связанный с отсутствием CCR5, почти полностью исключает возможность заражения ВИЧ-1.

Иммунопатогенез Дендритные клетки, (клетки Лангерганса, специализированные клетки кожи и слизистых оболочек) одними из первых сталкиваются с ВИЧ в слизистых оболочках и, согласно своему предназначению, захватывают, перерабатывают и переносят его на свою поверхность. После этого они мигрируют в лимфоидную ткань, где представляют антиген Т-лимфоцитам, в результате чего происходит активация последних.

Оболочечный белок gpl20 ВИЧ-1 связывается с CD4, а также хемокиновыми рецепторами, и начинается сложный биологический процесс взаимодействия вируса с клеткой, заканчивающийся синтезом нового поколения вирионов.

Вирус и клетка-мишень сближаются в пространстве, после чего вирус распознает специфические для него рецепторы. Обязательным условием является наличие двух рецепторов, причем они должны быть расположены достаточно близко друг к другу.

СD4-связывающий участок оболочечного белка gpl20 соединяется с СD4-рецептором клетки-мишени. Этот шаг незамедлительно приводит к конформационным изменениям, а отдельные участки белков меняют свое расположение относительно друг друга. В результате открывается и становится доступным для взаимодействия второй участок gpl20, предназначенный для связывания с корецептором CCR 5.

На следующем этапе происходит взаимодействие CCR 5 с CCR 5-связывающим участком gpl20. После завершения этого процесса начинаются конформационные изменения gp41. Внемембранная часть gp41 включает две α-спирали: HR 1 и HR 2, которые поочередно начинают «закручиваться». В результате молекула gp41 сильно укорачивается, сближая вирусную и клеточную мембраны. Конформационные изменения сопровождаются высвобождением энергии, которая инициирует смешивание липидных слоев. В процессе слияния участвуют 4-6 молекул CCR 5, много молекул CD4 и 3-6 Env-тримеров.

После слияния вирусная мембрана утрачивает белки gp41 и gpl20. РНК вируса в окружении нуклеокапсидных и капсидных белков попадает в клетку, и вирион «приступает» к процессу «раздевания». В результате ослабления межмолекулярных связей оболочки вируса разрушаются. Под действием фермента МАР-киназы происходит фосфорилирование матриксного белка.

После «раздевания» содержимое капсида, и прежде всего РНК, поступает в цитоплазму клетки, и начинается обратная транскрипция вирусной РНК с участием фермента обратной транскриптазы.

В цитоплазме информация с вирусной РНК посредством обратной транскриптазы (ревертазы) переписывается на ДНК.

Провирусная ДНК, сформированная в цитоплазме, транспортируется в ядро клетки в составе нуклеопротеинового комплекса. Ядерная ДНК защищена двуслойной мембраной. Она является барьером для большинства ретровирусов. Во время митоза мембрана растворяется, и ядро становится доступным для внедрения вирусного генетического материала.

Отличием ВИЧ-1 является его способность транспортировать свою ДНК через интактную ядерную мембрану. Это позволяет вирусу заражать неделящиеся клетки - макрофаги и микроглиальные клетки.

На следующем этапе провирусная ДНК встраивается в хромосомный аппарат клетки. Фермент интеграза на трех концах молекулы провируса удаляет по два нуклеотида, а также надрезает хромосомную ДНК. Клеточные ферменты репарации ДНК «убирают» лишние нуклеотиды на пяти концах провируса, достраивают «пробел» и с помощью интегразы сшивают концы провирусной и хромосомной ДНК. После встраивания провирусная ДНК служит матрицей для транскрипции.

Транскрипция Фермент РНК-полимераза, используя провирусную ДНК в качестве матрицы, синтезирует матричную вирусную РНК (РНК-копия). Вновь образованная мРНК ВИЧ-1 транспортируется из ядра в цитоплазму. Перед этим она должна пройти в ядре процесс созревания, или процессинга. Окончательное формирование мРНК происходит после присоединения последовательности из аденозинтрифосфатов.

Созревшая мРНК экспортируется в цитоплазму клетки, где выполняет две функции: служит матрицей для трансляции (синтеза белков) и встраивается в новые вирусные частицы в качестве геномной РНК.

Вирусные белки в процессе трансляции синтезируются точно так же, как и клеточные белки.

Сборка новых вирусных частиц происходит вблизи плазматической мембраны, после этого они отпочковываются от клеточной поверхности.

В- и Т-лимфоциты — главные эффекторные клетки антиген-специфического иммунного ответа. Их функция зависит от дендритных клеток. Распознавание антигена Т-лимфоцитами возможно только после предварительной переработки и представления пептидных фрагментов антигена дендритными клетками. С этого момента запускается каскад иммунопатологических реакций, характеризующихся нарушением работы иммунной системы, который сопровождается развитием клинических симптомов.

Вирусная инфекция оказывает хроническое возбуждающее и стимулирующее действие на иммунную систему. Поражения иммунной системы носят количественный и качественный характер: количественные заключаются в изменении численности клеток, качественные - в нарушении функции клеточных субпопуляций.

Механизмы уменьшения количества Т-лимфоцитов Ключевым фактором в патогенезе ВИЧ-инфекции является уменьшение популяции СD4+-лимфоцитов. Исчезновение лимфоцитов CD4 из кровотока имеет сложный механизм и предусматривает гибель клеток, недостаточную выработку новых и перераспределение имеющихся лимфоцитов в лимфоидные ткани. Механизмы уничтожения, которые можно связать с инфицированными CD4+ Т-клетками, называют прямыми, а способы уничтожения неинфицированных T-хелперов объединяют понятием «непрямые механизмы».

Только 1% Т-клеток погибает, будучи инфицированными ВИЧ-1, остальные 99% — по другим причинам. Одной из причин внутреннего свойства можно назвать повреждение мембраны клетки, происходящее при почковании вирусных частиц.

По мере размножения вируса в цитоплазме происходит накопление вирусных белков и нуклеиновых кислот. Вновь образованный вирус живет за счет клетки и использует для собственного развития все ее ресурсы. Итогом этого становится ускоренное истощение запасов питательных веществ и энергоресурсов клетки.

Взаимодействие gpl20 ВИЧ-1 с мембраной СD4+-лимфоцитов приводит к программированной клеточной гибели — апоптозу зрелых СD4+-лимфоцитов или СD34+- гемопоэтических клеток-предшественников даже без инфицирования их вирусом.

Клетки T-супрессоры, NК-клетки лизируют инфицированные СD4+-лимфоциты, а вместе с ними и вирус; этот прямой путь называют еще цитотоксическим.

ВИЧ-инфицированные клетки в результате слияния мембран образуют группы (количество клеток в них доходит до 500), получившие название синцития. На поверхности клеток определяется молекула белка Env, который имеет сродство к СD4-рецептору и формирует «мостики» между соседними лимфоцитами. За сближением клеток следует их слияние. Клетки, попадающие в такую сеть, становятся легкодоступными для вируса, а также теряют свою функциональную активность и могут уничтожаться организмом.

Время полужизни ВИЧ-1 - время, которое требуется 50% вирионов, чтобы проникнуть в клетки, размножиться и заразить новую мишень, - по оценкам разных исследователей, составляет от получаса до 1-2 дней. Это означает, что в организме инфицированного человека ежедневно образуются от 2000 до 20000 млн новых вирусных частиц.

Более 99% этих вирусных частиц продуцируют СD4+-лимфоциты (около 2,6x10⁹ клеток ежедневно), остальная часть приходится на долю макрофагов. Инфицированные Т-клетки живут не более 3 дней, а значит, миллиарды новых СD4+-лимфоцитов должны восполнять нехватку приблизительно с такой же скоростью. Около 2% этих клеток попадает в кровь, а остальные населяют собой лимфоузлы и другие ткани. Это происходит в течение длительного времени, пока иммунная система в состоянии поддерживать относительное равновесие между разрушением и синтезом инфицированных клеток (продолжительность составляет в среднем 11 лет). При естественном течении ВИЧ-инфекции количество лимфоцитов CD4+постепенно снижается, в то время как концентрация ВИЧ в крови постепенно увеличивается. На определенном этапе иммунная система уже не в состоянии самостоятельно восполнять свои клетки, что приводит к размножению вируса и развитию иммунодефицита.

Количественные изменения в работе клеточного звена иммунитета неизбежно сопровождаются нарушениями качественного характера — снижением функциональной активности Т-лимфоцитов.

Клеточный иммунный ответ В зависимости от секретируемых цитокинов Т-хелперы делятся на два типа. Т-хелперы 1 типа вырабатывают в основном интерлейкин 2 (IL-2) и интерферон-α. Эти цитокины поддерживают эффекторные функции иммунной системы (цитотоксических Т-лимфоцитов, NK-лимфоцитов, макрофагов). Т-хелперы 2 типа вырабатывают преимущественно IL-4, IL-5, IL-6 и IL-10, которые активируют гуморальный ответ. Т-лимфоциты утрачивают способность продуцировать Т-клеточный ростовой фактор — IL-2, Вследствие этого нарушается дифференцировка Т-клеток в различные функциональные субпопуляции - CD4 и CD8, а также активность NK-клеток.

IL-6 играет главную роль в терминальной В-клеточной дифференцировке в иммуноглобулин-секретирующие клетки. Оболочечный белок вируса действует напрямую на CD4 клоны Т-клеток, индуцируя синтез IL-6 и увеличивая его продукцию. Уменьшение субпопуляции Т-хелперов 1 типа сопровождается снижением выработки α- и γ-интерферона. В свою очередь, функциональная активность NK-лимфоцитов находится под непосредственным влиянием таких цитокинов, как IL-2 и интерферон-γ.

В процессе развития ВИЧ-инфекции не только поражаются лимфоциты с СD4+-фенотипом, но и нарушается функция лимфоцитов с СD8+-фенотипом, то есть Т-супрессоров. Белок вируса р15 оказывает супрессивное действие на продукцию Т-клетками IL-2 и γ-интерферона.

С IL-2 и другими цитокинами тесно связана функция цитотоксических Т-лимфоцитов, ответственных за противовирусную и противоопухолевую защиту организма.

Гуморальный иммунный ответ ВИЧ влияет на функциональную активность В-лимфоцитов, увеличивая синтез иммуноглобулинов и особенно продукцию IgG. Большинство антител, несмотря на присутствие вируса, являются неспецифическими (лишь около 5% от всех иммуноглобулинов — специфические) и их вырабатывается значительно больше, чем нормальными В-клетками. Такая гиперпродукция иммуноглобулинов нарастает в процессе развития инфекции.

Моноциты и макрофаги Тканевые макрофаги у ВИЧ-инфицированных часто содержат вирус, и поскольку они не погибают от его действия, они могут выступать источником данного вируса в организме. У макрофагов снижается хемотаксис, продукция активных форм кислорода, антибактериальная токсичность.

Таким образом, поражение иммунной системы при ВИЧ-инфекции носит системный характер, проявляясь глубокой супрессией Т- и В-звеньев клеточного иммунитета. Наряду с поражением Т-лимфоцитов у больных ВИЧ-инфекцией отмечается поликлональная активация В-лимфоцитов с увеличением синтеза иммуноглобулинов всех классов, особенно IgG и IgA, и последующим истощением этого отдела иммунной системы. Нарушение регуляции иммунных процессов проявляется также повышением уровня α-интерферона, β₂-макроглобулина, снижением уровня IL-2.

В результате нарушения функции иммунной системы, при снижении числа Т-лимфоцитов (CD4+) до 400 и менее клеток в 1 мкл крови, возникают условия для неконтролируемой репликации ВИЧ со значительным увеличением количества вирионов в различных средах организма. Вследствие поражения многих звеньев иммунной системы человек, зараженный ВИЧ, становится беззащитным перед возбудителями различных инфекций. Нарушение иммунного статуса клинически проявляется инфекционным, аллергическим, аутоиммунным и лимфопролиферативным синдромом, синдромом иммунологической недостаточности. Все это определяет клинику ВИЧ-инфекции.

Клінічна картина Следствием влияния вируса является нарастающее угнетение функции иммунной системы с последующим развитием оппортунистических инфекций (вирусной, бактериальной, грибковой, протозойной этиологии). В своем ходе Вич-инфекция проходит несколько стадий, которые имеют особенности клинических проявлений и достаточно четкие лабораторные критерии.

Инкубационный период может составлять от от 3-х недель до 3-х месяцев, а в некоторых случаях от 2 до 5 годов и больше с момента заражения.

Стадия острого заболевания характеризуется развитием «мононуклеозного» симптомокомплекса. При этом отмечаются повышения температуры к 38-38,5о, явления интоксикации, фарингит, лімфоаденопатія, увеличение печенки и селезенки, послабление стулу (больше 1-й недели), мелкие не сверблячі высыпания на коже (что сохраняются от 1-2 недель до 1-2 месяцев). Возможны менінгіальні явления.

В крови регистрируются транзиторное снижение уровня Сd4+-лимфоцитив и рост числа CD8+-лімфоцитів.

Длительность этой стадии составляет 2-3 недели, после чего заболевание переходит в одну из двух других стадий - бессимптомную инфекцию или персистуючу генералізовану лімфоаденопатію (ПГЛА). Возможны рецидивы клинических проявлений острой стадии.

Стадия бессимптомного носительства регистрируется в половины заболевшие и может растягиваться на 3-6 лет. В этот период больной жалоб не предъявляет, клинические проявления болезни отсутствуют. В крови больных определяются антитела к антигенам ВОЛ. В течение всего этого времени людин есть вірусоносієм и может быть источником заражения.

Стадия персистуючої генералізованої лімфоаденопатії. В этой стадии заболевания отмечается увеличение шейных, надключичных, подмышечных, локтевых, паховых лимовузлів. Железы достигают 1-3 см в диаметре (редко до 4-5 см), чаще мягкие, но могут быть и плотными, болезненные при пальпации, подвижные, не спаянные с подлежащими тканями и между собой.

Стадия отвечает напряжению В-клитинной звена иммунитета и характеризуется накоплением антител к ВОЛ, а также ко всем антигенам мікроорагнизмів, с которыми Вич-инфекцированный когда-либо, встречался. Отмечается постепенное снижение уровня Сd4+-лимфоцитив.

СПИД-ассоциированный коплекс кроме увеличения лимфоузлов характеризуется длительными подъемами температуры к 38-39оС, потливостью, особенно в ночное время, которое может наблюдаться и без повышения температуры, длительной диареей, прогресуючю потерей массы тела, слабостью, недомоганием, отсутствием аппетита. Отмечается спленоменглія, появляются неврологические нарушения, которые приводят к потере памяти и периферической нейропатии.

Лабораторные признаки СПИД-ассоциированного коплекса:

• уменьшение уровня Сd4+-лимфоцитив

• снижение соотношения Тх/тс

• анемия, лейкопения, тромбоцитопения, лимфопения

• повышение уровня IgА и IGG

• повышение уровня ЦИК;

• анергия кожи в реакции ГЗТ.

Для постановки диагноза достаточно двух из приведенных лабораторных признаков.

СПИД отвечает полной несостоятельности иммунного ответа, следствием чего есть тяжелые оппортунистичные инфекции и агрессивные бластоматозні процессы. Клиническая картина зависит от характера и локализации ассоциируемых заболеваний. Эти заболевания называются СПИД-маркерные (индикаторные) (Таблица 2.).

Первая группа — заболевания, которые присущи только тяжелому иммунодефициту (уровень CD4+ ниже 200). Клинический диагноз ставится даже при отсутствии анти-ВИЧ-антител или ВИЧ-антигенов.

Вторая группа — заболевания, которые могут развиваться как на фоне тяжелого иммунодефицита, так и в ряде случаев без него. Поэтому в этих случаях необходимо лабораторное подтверждение диагноза.

Таблица 2. СПИД-индикаторные болезни

Первая группа:

• кандидоз пищевода, трахеи, бронхов;

• внелегочный криптококкоз;

• криптоспоридиоз с диареей более 1 мес;

• цитомегаловирусные поражения различных органов, поми­мо печени, селезенки или лимфатических узлов, у больного старше 1 мес;

• инфекция, обусловленная вирусом простого герпеса, прояв­ляющаяся язвами на коже и слизистых оболочках, которые персистируют более 1 мес, а также бронхитом, пневмонией или эзофагитом любой продолжительности, поражающим больного в возрасте старше 1 мес;

• генерализованная саркома Капоши у больных моложе 60 лет;

• лимфома головного мозга (первичная) у больных моложе 60 лет;

• лимфоцитарная интерстициальная пневмония и/или легоч­ная лимфоидная дисплазия у детей в возрасте до 12 лет;

• диссеминированная инфекция, вызванная атипичными ми-кобактериями (микобактерии комплекса М. avium-intracellu-lare) с внелегочной локализацией или локализацией (допол­нительно к легким) в коже, шейных лимфатических узлах, лимфатических узлах корней легких;

• пневмоцистная пневмония;

• прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия;

• токсоплазмоз головного мозга у больного старше 1 мес.

Вторая группа:

• бактериальные инфекции, сочетанные или рецидивирующие у детей до 13 лет (более 2 случаев за 2 года наблюдения): сепсис, пневмония, менингит, поражение костей или суставов, абсцессы, обусловленные гемофильными палочками, стрептококками;

• кокцидиоидомикоз диссеминированный (внелегочная лока­лизация);

• ВИЧ-энцефалопатия (ВИЧ-деменция, СПИД-деменция);

• гистоплазмоз с диареей, персистирующей более 1 мес;

• изоспороз с диареей, персистирующей более 1 мес;

• саркома Капоши в любом возрасте;

• лимфома головного мозга (первичная) у лиц любого возраста;

• другие В-клеточные лимфомы (за исключением болезни Ходж-кина) или лимфомы неизвестного иммунофенотипа:

— мелкоклеточные лимфомы (типа лимфомы Беркитта и др.);

— иммунобластные саркомы (лимфомы иммунобластные, крупноклеточные, диффузные гистиоцитарные, диффузные недифференцированные);

• микобактериоз диссеминированный (не туберкулез) с поражением (помимо легких) кожи, шейных или прикорневых лимфатических узлов;

• туберкулез внелегочный (с поражением внутренних органов, помимо легких);

• сальмонеллезная септицемия рецидивирующая;

• ВИЧ-дистрофия (истощение, резкое похудение).

Классификация СПИДа Согласно классификации (табл. 3), диагноз СПИДа устанавливается лицам, имеющим уровень СD4+-лимфоцитов ниже 200 в 1 мкл крови, даже при отсутствии СПИД-индикаторных болезней.

Категория А включает бессимптомных ВИЧ-серопозитивных лиц, лиц с периферической генерализованной лимфаденопатией, а также острой первичной ВИЧ-инфекцией.

Таблица 3. Классификация СПИДа

Уровень CD4+ Т-клеток в 1 мкл крови	Клинические категории
	А - бессимптомная, острая (первичная) ВИЧ-инфекция или ПГЛ	В — манифестная, но не А и не С	С — СПИД-индикаторные состояния
> 500/мкл	А1	В1	С1
200-400/мкл	А2	В2	С2
< 200/мкл	A3	ВЗ	СЗ

Примечание: ПГЛ — периферическая генерализованная лимфаденопатия.

Категория В включает различные синдромы, важнейшие из которых — бациллярный ангиоматоз, орофарингеальный кандидоз, рецидивирующий кандидозный вульвовагинит, трудно поддающийся терапии, цервикальная дисплазия, цервикальная карцинома, идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура, листериоз, периферическая нейропатия.

Вторичные инфекции, выявляемые у пациентов с ВИЧ-инфекцией, и уровень CD4 Т-клеток в крови приведены в табл. 4 (Rich R. R., 2001).

Таблица 4. Вторичные инфекции, выявляемые у пациентов с ВИЧ-инфекцией

Уровень CD4 Т-клеток в 1 мкл крови	Этиологический агент	Клинические проявления
Незначитель­ное снижение	Вирус папилломы человека Вирус Herpes simplex Вирус Herpes zoster Вирус гепатита В Вирус гепатита С Вирус гепатита D Rochalimaea henselae Encapsulated bacteria Candida spp. Coccidioides immitis	Кондиломы Возвратные язвы Кожные высыпания Персистентная антигенемия Хронический гепатит Хронический гепатит Бациллярный ангиоматоз Синуситы Стоматиты, вагиниты Пневмония
Уровень CD4 Т-клеток в 1 мкл крови	Этиологический агент	Клинические проявления
< 500	Вирус Этптейна—Барр Вирус герпеса человека 8 Вирус папилломы человека Mycobacterium tuberculosis	Ротовая волосатоклеточная лейкоплакия, лимфома Саркома Капоши, лимфома Цервикальная или аноректальная дисплазия Пневмония
<200	Pneumocystis carinii Toxoplasma gondii Criptosposporidia/micosporidia Isospora Encapsulated bacteria Shigella, Salmonella, Campylobacter Treponema Pallidum Mycobacterium tuberculosis	Пневмония, диссеминированная инфекция Энцефалит, хороидит Гастроэнтерит, Диарея Пневмония, синусит Дизентерия, бактериемия Вторичный и нейросифилис Пневмония, диссеминированное заболевание
< 100	Вирус Herpes simplex Вирус Herpes zoster Цитомегаловирус Candida spp. Cryptococcus neoformans Histoplasma capsulatum Penicillum mameffei Mycobacterium avium intra-cellulare	Эзофагит Кожная диссеминация Ретинит, колит, нейропатия Эзофагит Менингит, пневмония, диссеминация Диссеминированное заболевание Диссеминированное заболевание Диссеминированное заболевание