Часть I. Токсикология

Все эти механизмы могут приводить к усилению инфлюкса кальция из внеклеточной жидкости и его высвобождению из депо в цитоплазму клетки. Примеры веществ, повреждающих механизмы поддержания го­меостаза кальция внутри клеток, представлены в табл. 11.

Таблица 11

Некоторые вещества, нарушающие внутриклеточный гомеостаз кальция

5.2L4. Нарушение гомеостаза внутриклеточного кальция

Нарушение гомеостаза внутриклеточного кальция, сопровождающееся существенным повышением его концентрации в цитоплазме клетки, ле­жит, как полагают, в основе механизма клеточной гибели при различных патологических состояниях, в том числе при острых отравлениях. Цито-токсическое действие самых разных токсикантов (цианидов, четыреххло-ристого углерода, свинца, органических соединений олова и ртути, алки-лирующих агентов, диоксина и т. д.), как полагают, хотя бы отчасти связано с повышением уровня кальция внутри клеток.

В норме низкая концентрация кальция в цитоплазме поддерживается энергозависимыми механизмами его активного удаления из клетки и компартментализации в клеточных органеллах (рис. 18).

Са²⁺

1. Высвобождение кальция из митохондрий:

♦ динитрофенол » динитрокрезол

* кадмий

, Высвобождение кальция из эндоплазматического ретикулума:

• четыреххлористый углерод

• бромбензол

• перекиси

• альдегиды

3. Усиление поступления кальция через плазматическую мембрану:

* четыреххлористый углерод

♦ 2,3,7,8-тетрахлордибензо-п-диоксин

|4. Угнетение эффлюкса кальция из клетки:

♦ цистамин

• хиноны

♦ паракват

• ванадий

1,3 мМ

А I

		f		\	\
КЛЕТКА		АТФ		АДФ
						АДФ Д|.._ .
	Са2+		Са*+ 1ПП иМ			"* 1 Ca2+
		-Щ'				А иа
	митохондр	Н+ Na+ ИИ				АТФ эндоплазматический
		i				ретикулум
		АТФ		АДФ
			V	>У	/
			Са2+
			ядро

Рис. 18. Схема регуляции ионов кальция в цитоплазме

Нарушение механизмов поддержания гомеостаза внутриклеточного кальция, как это видно из представленной схемы обмена иона, может стать следствием:

• повреждения биологических мембран и усиления их проницае­мости для ионов;

• нарушения биоэнергетики клетки, приводящего к истощению запасов макроэрогов;

• изменения функционального состояния белковых комплексов (в том числе путем действия на соответствующие рецепторы), образующих каналы для Са²⁺.

78

Цитотоксический эффект, опосредованный стойким повышением со­держания свободного кальция в цитоплазме, в настоящее время связыва­ют с развивающимся при этом повреждением целостности цитоскелета и неконтролируемой активацией катаболических энзимов (фосфолипаз, протеаз, эндонуклеаз).

Повреждение цитоскелета. Цитоплазма клетки помимо цитозоля и клеточных органелл, как правило, содержит еще и нитевидные белковые структуры, которые в массе формируют клеточный скелет. Это образова­ние выполняет не только стабилизирующую и структурирующую, но и другие функции, среди которых обеспечение клеточного деления, внут­риклеточный транспорт, секреция, обмен рецепторных белков, регуля­ция клеточной подвижности и формы.

При действии разнообразных веществ на изолированные клетки (ку­льтура ткани) выявляется отчетливое изменение формы их поверхности: появляются выпячивания цитоплазмы (пузырьками — blebs). Такое «пу-зырение» (или вскипание — blebbing) клеточной мембраны — один из ранних признаков разрушения сети цитоскелета, предшествующий раз­рушению клетки.

Кальций вовлечен в процесс поддержания структуры цитоскелета че­рез ряд Са²⁺-связывающих протеинов и Са²⁺-зависимых энзимов, обес­печивающих ассоциацию белков цитоскелета с белками плазматической мембраны. Во-первых, стойкое увеличение концентрации кальция в ци-тозоле разрушает комплекс актина микрофиламентов с а-актинином, белком, связывающим микрофиламенты цитоскелета с белками плазма­тической мембраны. Во-вторых, Са²⁺ активирует протеазы (см. ниже), которые могут расщеплять актин-связывающие белки, разрушая тем са­мым места прикрепления филаментов цитоскелета к клеточной мембра­не. Отщепление цитоскелета от мембраны приводит к ослаблению фик-

79