Часть I. Токсикология

Глава 4. Токсикокинетика

концентрация в плазме (мкг/мл)

экстраполяция кривой: .Ж" С(о) — условная начальная концентрация

На интенсивность биотрансформации ксенобиотиков могут влиять различные факторы.

Естественные факторы:

• вид организма, пол, возраст, состояние питания. Экзогенные факторы:

• Повреждение структур, метаболизирующих ксенобиотики. На мета­болизме ксенобиотиков сказываются: гепатоэктомия, адреналэктомия, кастрация.

• Химические вещества, способные вызывать индукцию (усиление) ме­таболизма, конкурентное и неконкурентное ингибирование метаболизма.

К числу индукторов биотрансформации чужеродных веществ отно­сятся: барбитураты, полициклические углеводороды, андрогенные стеро­иды, анаболические стероиды, глюкокортикоиды, спиронолактон и др.

К числу ингибиторов биотрансформации относятся: метирапон, пи-перонилбутаксид, 7,8-бензофлавон, SKF-525, Lilly 18947 и др.

Биологическими последствиями биотрансформации ксенобиотиков могут стать:

• ослабление или полная потеря биологической активности токси­кантов (ФОВ, синильная кислота);

• изменение биологической активности: исходное вещество и про­дукты его метаболизма в достаточной степени токсичны, но дей­ствуют на различные биомишени (метанол, дихлорэтан и т. д.);

• усиление токсичности или появление новых свойств (иприт, фторэтанол, бенз(а)пирен и др.).

Процесс увеличения активности токсиканта в ходе его метаболизма называется биоактивацией.

Биоактивация, как правило, осуществляется в ходе I фазы метаболиз­ма (образование промежуточных продуктов метаболизма, часто обладаю­щих высокой реакционной способностью).

В ходе II фазы метаболизма биологическая активность продукта пре­вращения обычно существенно снижается.

Неопределенные последствия метаболизма многих ксенобиотиков за­ставляют с большой осторожностью относиться к модификации процесса с помощью доступных в настоящее время средств и методов.

1-.5» Количественные характеристики токсикокинетики

Количественная токсикокинетика — раздел токсикологии, разрабатываю­щий математические модели, описывающие поступление, распределение, элиминацию ксенобиотиков.

Основой создания токсикокинетических моделей являются получае­мые экспериментально графики зависимости концентрации веществ в крови и тканях от времени после различных способов введения токси­канта (рис. 10).

у ровни действия концентраций

угрл наклона касательной dC/dt;-'скорость элиминации!

20

токсическая

Г{ПК — площадь под кривой_

"rink" ="пп"ки + ппк2И-"пп"кз"+"".'

16

12

«полезная»

ППК1

условно действующая

недействующая

12 3 4 5 время (ч)

Рис. 10. Зависимость концентрации вещества в плазме крови от времени после внутривенного введения

Исходными данными для анализа являются:

• введенное количество вещества (D — мг);

• концентрация в крови (С — мг/мл), определенная в различное время после введения D;

• время от начала введения (t — мин).

На основании полученных данных рассчитывается площадь под кри­вой (ППК — мг • мин/мл), ограниченная осями координат и кривой зави­симости «концентрация в крови — время».

Изучение зависимости концентрации вещества в плазме крови от вре­мени позволяет установить наиболее часто используемые характеристики токсикокинетики:

• квота резорбции, QR

• объем распределения, Vd

• период полуэлиминации, ti/2

• общий клиренс, С1

Квота резорбции (биодоступность). Количественной характеристикой способности вещества проникать в организм различными путями может служить величина «квоты резорбции вещества (КРВ)». КРВ представляет собой отношение всосавшегося вещества к общему количеству апплици-рованного тем или иным способом. КРВ может быть рассчитана путем построения диаграмм в координатах: «время — концентрация токсиканта в крови». Площадь под кривой такой диаграммы (ППК) определяется,

58

53