Часть I. I илиялилчл ил

i лава \с. \j 1 r«D;1П1ищпс n du\*\jt\\jiur\\*irnnoic осщси^л ncnruiurw/mc^rvji \j ^.m/iunn

Токсичность БЦФ существенно зависит от строения радикала (R) и может быть очень высокой для отдельных соединений. Так, LD50 трет-бу-тилбициклофосфата для грызунов составляет около 0,05 мг/кг массы (близка токсичности зарина).

Близкие по структуре соединения — бицикло-орто-карбоксилаты (БЦК) (рис. 59) также способны инициировать токсический процесс.

о

бицикло-орто-карбоксилаты Рис. 59. Структура молекулы триоксибициклокарбоксилатов

Токсичность БЦК зависит от строения радикалов R\ и R.2 и для неко­торых представителей при внутрибрюшинном способе введения LD₅o со­ставляет около 1 мг/кг массы экспериментального животного (4-трет-бу-тил-1 (3,4-дихлорфенил)-бицикло-орто-бензоат).

Все БЦФ и БЦК — твердые вещества, плохо растворимые в воде. Не проникают в организм через неповрежденную кожу. Могут оказывать токсическое действие при подкожном, внутримышечном, внутривенном, а некоторые представители, и при ингаляционном способе введения (в форме аэрозоля). Хорошо всасываются в желудочно-кишечном тракте.

Основные проявления интоксикации

Признаки отравления БЦФ и БЦК изучались на лабораторных жи­вотных. Поскольку проявления интоксикации различными ГАМК-ли-тиками достаточно близки, для характеристики поражения можно испо­льзовать также результаты немногочисленных клинических наблюдений людей, отравленных аналогами рассматриваемых веществ, в частности пикротоксином и др.

БЦФ не обладают выраженным местным действием. Эффекты раз­виваются после резорбции веществ в кровь и поступления их в ЦНС. Скрытый период редко превышает 30 мин. На центральную нервную си­стему ГАМК-литики действуют возбуждающим образом. Первым при­знаком отравления является повышение рефлекторной деятельности. Усиливается дыхание, возникает тошнота, возможна рвота. Появляются беспокойство, чувство страха, возбуждение, иногда с галлюцинациями. Отмечается напряженность различных групп мьгшц, дрожание конечно­стей. Температура тела повышается. Такое состояние может продолжа­ться в течение нескольких часов и более и сопряжено с полной утратой дееспособности.

Е94

Если доза вещества близка смертельной, спустя несколько минут от начала интоксикации формируется состояние повышенной судорожной готовности — внешние раздражители (прикосновение, звук и т. д.) про­воцируют ризус. Пострадавший падает на бок. Развиваются тонические судороги, опистотонус. На фоне судорог дыхание останавливается. Лицо становится цианотичным. Зрачки расширены (реже сужены). Возможны непроизвольные мочеиспускание и дефекация. В таком положении по­страдавший находится 1—2 мин, затем приступ прекращается, мускулатура расслабляется. Восстанавливается дыхание. В межсудорожном периоде выявляются некоторый подъем артериального давления, брадикардия. Че­рез непродолжительное время приступ повторяется. При первых судорож­ных припадках сознание сохранено, затем, после нескольких судорожных приступов, наблюдается переход в ступорозное состояние и потеря созна­ния. Через 5—10 припадков наступает смерть от асфиксии, нарушения сер­дечной деятельности, резкого падения артериального давления.

Среди ГАМК-литиков особенностью токсического действия обладает 2,2-ди(трифторметил)-3,3-дициано-5,6-дихлорнорборнан (норборнан) — один из самых токсичных синтетических конвульсантов.

Норборнан — кристаллическое вещество, практически нерастворимое в воде, оказывает эффект при всех способах введения. Видовая чувствитель­ность к нему выражена слабо. Среднелетальная доза — 0,07—0,2 мг/кг. Вещество синтезировано в начале 80-х гг. XX в. Мидлтоном (США).

Интоксикация веществом характеризуется растянутой во времени клинической картиной. Так, при подкожном введении эксперименталь­ным животным смертельной дозы норборнана скрытый период составля­ет около 1,5 ч, судорожный — до 4 ч, продолжительность жизни отрав­ленных смертельными дозами животных — более 6 ч (для сравнения, аналогичные токсикодинамические характеристики пикротоксина со­ставляют, соответственно: 0,5 ч; 0,5 ч и 1 ч). При несмертельных инток­сикациях повышенная судорожная готовность у экспериментальных жи­вотных сохраняется несколько суток.

Механизм токсического действия

Поскольку ГАМК-реактивные структуры выявлены только в ЦНС, все эффекты, наблюдаемые при отравлении ГАМК-литиками, имеют центральное происхождение. Считается, что БЦФ и БЦК — неконкурен­тные антагонисты ГАМК. Они не взаимодействуют с сайтом связывания ГАМК на ГАМК_А-рецепторе, а непосредственно действуют на хлорионо-форный канал (на эту же структуру действуют некоторые другие ГАМК-литики: пикротоксин, ДСТА, норборнан). В результате такого действия конформация ионофорного протеина изменяется — стабилизируется его «запертое» состояние. В итоге активация ГАМК-рецептора гамма-амино-масляной кислотой в физиологических концентрациях оказываемая недо­статочной для «открытия» канала и усиления трансмембранного тока ионов хлора. Неспособность ионов хлора проникать через возбудимые мембраны нейронов ЦНС приводит к снижению их потенциала покоя (деполяризации) и, следовательно, существенному понижению порога

Э95

iniiiD i. iwi\v*n«wji4/i n<fi