4. Нехолинергические мехенизмы

Прогрессирующая кома, тканевая гипоксия, ацидоз, отек мозга

Нарушение функций печени и почек, пневмония, невропатии, энцефалопатия

Особое значение в патогенезе интоксикации придают гипоксии, нося­щей смешанный характер. В результате бронхоспазма, бронхореи, угнете­ния дыхательного центра и слабости дыхательной мускулатуры развива­ется расстройство легочной вентиляции, что приводит к недостаточному насыщению артериальной крови кислородом и формированию гипокси-ческой гипоксии. Если бронхоспазм появляется рано (в результате мест­ного действия ФОС), то уже через несколько минут после начала отрав­ления происходит снижение степени насыщения артериальной крови кислородом. При возникновении судорог снижение прогрессирует. Вследствие гипотонии и брадикардии, замедления скорости кровотока и ухудшения микроциркуляции появляются застойные явления и также на­рушается снабжение тканей кислородом — возникает и циркуляторная гипоксия. Наконец, по мере углубления нарушений биоэнергетических процессов, накопления в тканях недоокисленных продуктов, развития ацидоза, ткани утрачивают способность утилизировать кислород, достав­ляемый кровью — развивается тканевая гипоксия. Кислородная недоста­точность занимает важное место в патогенезе отравления ФОС, во мно­гом определяя и степень тяжести, и исход интоксикации.

В основе отдаленных последствий острых отравлений может лежать иммунотоксическое действие ФОС. Так, иммуносупрессия может стать причиной развивающихся пневмоний, а инициация аутоиммунного про­цесса и угнетение активности нейрэстеразы (фермента, необходимого Для обеспечения обменных процессов в нервных волокнах) — нейро- и энцефалопатии.

гво

261

Часть I. Ium*vikujiui ии

I лава 1 г. и i каш 1нющиь и рыиим» i щц/Ичпме рещео i dm ncnru i игчытсьгчт и p/zvi\j i рин

Механизм токсического действия

Как указывалось, практически все эффекты, выявляемые на началь­ных этапах развития интоксикации ФОС, могут быть объяснены явлени­ем гиперактивации холинергических механизмов передачи нервного им­пульса в ЦНС и на периферии. В основе феномена, как установлено, лежит способность токсикантов угнетать активность ацетилхолинэстера-зы, а также некоторые другие механизмы действия на холинергические структуры, в частности, непосредственное взаимодействие с холиноре-цепторами, сопровождающееся прямым холиномиметическим эффектом и повышением чувствительности холинорецепторов к ацетилхолину и негидролизуемым холиномиметикам (холиносенсибилизирующее дей­ствие).

Антихолинэстеразное действие. ФОС являются ингибиторами ацетил-холинэстеразы (АХЭ), практически необратимо взаимодействующими с ее активным центром. В результате их действия угнетается процесс разруше­ния ацетилхолина в синапсах. Так, при отравлении ФОС существенно воз­растает содержание ацетилхолина в мозге (более чем в три раза; нормаль­ное содержание — 2,4 мкг/г ткани). Медиатор накапливается в синаптиче-ской щели и вызывает стойкое перевозбуждение постсинаптических холи­нергических рецепторов (непрямое холиномиметическое действие. ФОС). Перевозбуждение холинорецепторов избытком ацетилхолина приводит к стойкой деполяризации постсинаптических мембран иннервируемых кле­ток. Это, в свою очередь, первоначально сопровождается гиперактивацией центральных и периферических М- и Н-холинореактивных механизмов передачи нервных импульсов, а затем, в случае крайне тяжелого отравле­ния, — блоком проведения нервного импульса, преимущественно в Н-хо-линергических синапсах. Таким образом, отравление ФОС, по сути — отравление эндогенным ацетилхолином, накапливающимся в крови и тка­нях вследствие прекращения его разрушения ферментом ацетилхолинэсте-разой.

С антихолинэстеразной теорией согласуются факты, свидетельству­ющие о существовании параллелизма между токсичностью ФОС и их способностью угнетать активность фермента in vitro, степенью угнетения холинэстеразы различных органов и выраженностью развивающихся эффектов. Легкое поражение ФОС, как правило, развивается при угне­тении АХЭ более чем на 40%, средней степени тяжести — более 70%, тя­желой — около 90%.

Способность ФОС взаимодействовать с активным центром энзима объясняют структурным сходством молекул ядов с молекулой ацетилхо­лина. Некоторые ФОС (зарин, диизопропилфторфосфат и др.) имитиру­ют сложноэфирную часть молекулы медиатора, поскольку группировка (Р=0) поляризована так же, как и карбонильная (С=0) группа ацетилхо­лина. Другие ФОС (например, фосфорилхолины) могут имитировать как эфирную, так и катионную часть ацетилхолина. При этом катионная го­ловка, взаимодействуя с анионным участком активного центра фермента, обеспечивает ориентацию на нем токсиканта, а фосфорсодержащая часть

молекулы яда взаимодействует с эстеразным центром. И в первом и во втором случае взаимодействие ФОС с активным центром ацетилхолин-эстеразы приводит к образованию прочной ковалентнои связи атома фосфора с гидроксильным радикалом серина, входящего в структуру эс-теразного участка активного центра холинэстеразы, вызывая его фосфо-рилирование.

Таким образом, можно представить, что взаимодействие фермента с ФОС проходит по тому же механизму, что и с ацетилхолином. Взаимо­действие ацетилхолина, зарина и VX с активным центром холинэстеразы показано на рис. 47.

ОН

_{/ТЛ_}

+ .^снз *• I

СН₃-С—О—CH₂CH₂-N—СН₃ СН₃-С

"I ^чсн₃ ||

о о

он

F

_/TV

СНз-Р—0-С(СНз)₂ СН₃-Р—О—С(СНз)₂

_{OW— _/Т\}

СНз-Р—S—CH£H₂-N(C3H₇)₂ CH₃-P—О—С^

О' ОС₂Н₅ |l

О

Рис. 47. Схемы взаимодействия ацетилхолина, зарина и фосфорилтиохолина с активным центром ацетилхолинэстеразы

Чем выше структурное сходство ФОС с ацетилхолином, тем, как пра­вило, выше его антихолинэстеразная активность и токсичность.

Принципиальное различие во взаимодействии ацетилхолина и ФОС с АХЭ состоит в том, что реакция декарбоксилирования активного центра после гидролиза ацетилхолина проходит практически мгновенно и энзим снова восстанавливает способность взаимодействовать с субстратом, а дефосфорилирование — протекает медленно. Причем с течением време­ни изначально обратимая связь ФОС — АХЭ, которая может разрушаться спонтанно («спонтанная реактивация») или с помощью некоторых ве­ществ, вводимых отравленному (реактиваторы АХЭ), становится необра­тимой, неспособной к разрушению. Таким образом, взаимодействие

гвг

263