Ювенильный ревматоидный артрит

Ювенильный ревматоидный артрит (ЮРА) — артрит неустановленной этиологии, длительность которого превышает 6 недель, развивающийся у детей в возра­сте не старше 16 лет при исключении другой патоло­гии суставов.

К ЮРА относят гетерогенную группу болезней с не­известной этиологией и сложным иммуноагрессивным патогенезом. В детской практике чаще встречаются системные формы заболевания, характеризующиеся тяжелым течением. К основным принципам лечения относятся подавление иммуноагрессивного и воспали­тельного звеньев патогенеза заболевания, купирова­ние опасных для жизни системных проявлений, сус­тавного синдрома, предотвращение инвалидизации детей и ятрогенных осложнений.

Эпидемиология. ЮРА — одно из наиболее частых и инвалидизирующих ревматических заболеваний у детей. Заболевае­мость ЮРА составляет 2—16 случаев на 100 000 дет­ского населения в возрасте до 16 лет. Распространен­ность ЮРА в разных странах составляет 0,05—0,6%. Распространенность ЮРА у детей до 18 лет на терри­тории Российской Федерации составляет 62,3 на 100 000, первичная заболеваемость — 16,2 на 100 000. У подростков распространенность ЮРА составляет 116,4 на 100 000 (у детей до 14 лет — 45,8 на 100 000), первичная заболеваемость — 28,3 на 100 000 (у детей до 14 лет — 12,6 на 100 000). Чаще ревматоидным артри­том болеют девочки. Смертность составляет 0,5—1%.

Классификация. В настоящее время в мировой педиатрической ревма­тологии нет единого взгляда на терминологию и клас­сификацию ЮРА. Существуют 3 термина и 3 соответ­ствующих им классификации, которые за определен­ными исключениями являются эквивалентами друг друга: классификация ЮРА Американской коллегии ревматологов, классификация ювенильного хроничес­кого артрита Европейской лиги против ревматизма | классификация ювенильного идиопатического артрита Международной лиги ревматологических ассоциаций.

По международной классификации болезней (МКБ-10) выделяют:

■ МО8 — юношеский (ювенильный) артрит;

■ М08.0 — юношеский (ювенильный) ревматоидный артрит (РФ+ и РФ-);

■ М08.1 — юношеский (ювенильный) анкилозирую-щий спондилит;

■ М08.2 — юношеский (ювенильный) артрит с сис­темным началом;

■ М08.3 — юношеский (ювенильный) полиартрит (се-ронегативный);

■ М08.4 — юношеский (ювенильный) пауциартику-лярный артрит;

■ М08.8 — другие ювенильные артриты;

■ М08.9 — юношеский артрит неуточненный. Каждый врач, наблюдающий детей с артритом, дол­жен понимать, что ЮРА (хронический, идиопатичес-кий артрит) — гетерогенное заболевание, которое нуждается в ранней диагностике и назначении адек­ватной терапии еще до развития деструкции суставов и инвалидизации ребенка (уровень доказательнос­ти D).

Таблица 1.Классификация ювенильного ревматоидного артрита.

Американская коллегия Ревматологов (ACR)	Европейская лига против ревматизма (EULAR)	Международная лига ревматологических ассоциаций(ILAR)
Ювенильный ревматоидный артрит: Системный Полиартикулярный Олиго(пауци)артикулярный	Ювенильный хронический артрит: Системный Полиартикулярный ЮРА (РФ+) Олиго(пауци)артикулярный Ювенильный псориатический артрит Ювенильный анкилозирующий спондилит	Ювенильный идиопатический артрит: Системный Полиартикулярный (РФ-) Полиартикулярный (РФ+) Олигоартикулярный Персистирующий Распространившийся Псориатический артрит Артрит, сочетающийся с энтезитом Другие артриты

Таблица 2. Характеристика классификационных критериев ювенильных артритов

Характеристики	ACR	EULAR	ILAR
Критерии	Клинические дебют и течение	Клинические и серологические (РФ) только дебют	Клинические и серологические (РФ) дебют и течение
Тип дебюта	3	6	7
Подтип течения	9	нет	2
Возраст дебюта артрита	< 16 лет	< 16 лет	< 16 лет
Длительность артрита	> 6 недель	> 3 месяцев	> 6 недель
Включает ювенильный анкилозирующий спондилит	нет	да	да
Включает ювенильный псориатический артрит	нет	да	да
Включает воспалительные заболевания кишечника	нет	да	да
Включает реактивный артрит	нет	нет	нет
Исключение; всех других болезней	да	да	да

Этиология. Этиология ЮРА неизвестна. Однако существует мно­жество факторов, запускающих механизм развития болезни. Наиболее частыми являются вирусная или смешанная бактериально-вирусная инфекция, трав­мы суставов, инсоляция или переохлаждение, профи­лактические прививки, особенно проведенные на фоне или сразу после перенесенной ОРВИ или бактериаль­ной инфекции.

Патогенез. Существует предположение о том, что цитотоксический ответ Т-лимфоцитов против чужеродного (вирусного или бактериального) антигена (АГ), находящегося в тка­нях сустава, приводит к формированию антител (AT), перекрестно реагирующих с собственными АГ суставов. В экспериментальных исследованиях показано, что по­сле вакцинации мышей адъювантом Фрейнда цитоток­сический ответ против специфических эпитопов мико-бактерии туберкулеза носил перекрестный характер и был направлен также против АГ протеогликана хряща.

Есть также предположение о том, что в постоянно подвергающихся антигенным воздействиям (и потому активно пролиферирующих) лимфоци­тах синовиальной оболочки нарастает ча­стота мутаций, в результате чего появля­ется клон клеток с измененным геноти­пом. Такие клоны клеток воспринимают АГ нормальных тканей сустава как «чу­жое» и развивают против них иммунный ответ. При этом не исключается наличие первичного АГ.

Таким образом в суставе развивается реакция лимфоидных клеток на экзоген­ные или эндогенные АГ. При этом в одних случаях это реакция нормальных иммунокомпетентных клеток на чужеродные или изменившиеся собственные АГ, а в других — мутировавших Т-лимфоцитов на нормальные аутоантигены.

Антигенная стимуляция приводит к ак­тивации как клеточного, так и гумораль­ного звена иммунитета. Преобладание ре­акций того или другого звена иммунитета определяется степенью дифференцировки Т-лимфоцитов — хелперов 1-го или 2-го типа — и спектром цитокинов, которые они вырабатывают в ответ на анти­генную стимуляцию.

Тh1 синтезируют ИЛ-2, интерферон-гамма и ФНО-ß, которые вызывают акти­вацию клеточного звена иммунитета. Th2 синтезируют ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-6, ИЛ-10 и ИЛ-13 — цитокины, способствующие ак­тивации гуморального звена иммунитета. ThO могут продуцировать все виды цито­кинов.

Анализ особенностей клеточного ответа при различных вариантах течения ЮРА показал, что при системном варианте име­ет место смешанный Тh1/Тh2-ответ с пре­обладанием активности хелперов 1-го типа. Пауциартикулярный и полиартикулярный варианты течения ЮРА в большей степени ассоциируются с активацией гумо­рального звена иммунитета и продукцией AT, следовательно, с преимущественной активностью Th2.

Учитывая, что биологический эффект цитокинов зависит от их концентрации и взаимоотношений с их ингибиторами, был проведен ряд исследований, цель кото­рых — выявить корреляцию активности различных вариантов течения ЮРА с цитокинами. Результаты, полученные в хо­де исследований, были неоднозначными. В большинстве работ было показано, что системный вариант течения заболевания коррелирует с повышением уровня рас­творимого рецептора ИЛ-2; ИЛ-6 и его растворимого рецептора, который усили­вает активность самого цитокина; антаго­ниста ИЛ-1, синтез которого стимулиру­ется ИЛ-6. Синтез ИЛ-6 также усиливает­ся ФНО-а. Анализ уровней растворимых рецепторов фактора некроза опухолей (ФНО) 1-го и 2-го типов показал их повы­шение и корреляцию с активностью сис­темного варианта течения ЮРА.

У больных же с пауциартикулярным ЮРА и спондилоартропатией преиму­щественно выявлялся повышенный уро­вень ИЛ-4 и ИЛ-10, что ассоциируется с отсутствием развития значительных эро­зивных изменений в суставах и, соответ­ственно, инвалидизации пациентов и луч­шим исходом этого варианта течения за­болевания, в отличие от полиартикулярного и системного ЮРА.

Неизвестный АГ воспринимается и обрабатывается денд­ритными клетками и макрофагами, кото­рые, в свою очередь, презентируют его Т-лимфоцитам.

Взаимодействие антигенпрезентирую-щей клетки (АПК) с CD4+-лимфоцитами стимулирует синтез последними соответ­ствующих цитокинов. ИЛ-2, вырабатыва­ющийся при активации ТЫ, связывается со специфическими ИЛ-2-рецепторами, которые экспрессируются на различных клетках иммунной системы. Взаимодей­ствие ИЛ-2 со специфическими рецепто­рами вызывает клональную экспансию Т-лимфоцитов, усиливает рост В-лимфоцитов. Последнее приводит к неконтроли­руемому синтезу IgG плазматическими клетками, повышает активность естест­венных киллерных клеток и активирует макрофаги. ИЛ-4, синтезирующийся ТЬ2-клетками, приводит к активации гу­морального звена иммунитета, проявля­ющейся синтезом AT, а также к актива­ции эозинофилов, тучных клеток и разви­тию аллергических реакций.

Активированные Т-лимфоциты, макро­фаги, фибробласты и синовиоциты выра­батывают также провоспалительные ци­токины, которые играют ведущую роль в развитии системных проявлений и под­держании хронического воспаления в су­ставах.

Различные клинические и биологичес­кие проявления системного ЮРА, вклю­чающие лихорадку, сыпь, артрит, лимфа-денопатию, атрофию мышц, похудание, анемию, синтез острофазовых белков, ак­тивацию Т- и В-клеток, фибробластов, клеток синовиальной оболочки и кост­ную резорбцию, связывают с повышен­ным синтезом и активностью ИЛ-1 аир, ФНО-а и ИЛ-6.

Провоспалительные цитокины опреде­ляют не только развитие экстраартику-лярных проявлений, но и активность рев­матоидного синовита.

Ревматоидный синовит с первых же проявлений имеет тенденцию к хрониза-ции с последующим развитием деструк­ции мягких тканей, хряща и кости. Причины разрушения хрящевой и костной ткани привлекают особое внимание. Дест­рукция всех компонентов сустава вызы­вается формированием паннуса, состоя­щего из активированных макрофагов, фибробластов и активно пролиферирующих синовиальных клеток. Активирован­ные макрофаги и синовиоциты продуци­руют большое количество провоспали-тельных цитокинов: ИЛ-1, ФНО-ос, ИЛ-8, гранулоцитомакрофагальный колоние-стимулирующий фактор и ИЛ-6. Провос-палительные цитокины играют ведущую роль в поддержании хронического воспа­ления и деструкции хряща и кости при ЮРА. ИЛ-1 и ФНО-а стимулируют пролиферацию синовиоцитов и остеокластов, усиливают синтез простагландинов, коллагеназы и стромелизина клетками сино­виальной оболочки, хондроцитами и остеобластами, а также индуцируют синтез и экскрецию других цитокинов клетками синовиальной мембраны, в частности ИЛ-6 и ИЛ-8. ИЛ-8 усиливает хемотак­сис и активирует полиморфно-ядерные лейкоциты. Активированные лейкоциты вырабатывают большое количество протеолитических ферментов, что усиливает процесс резорбции хряща и кости. При ЮРА не только хрящ, но и кость могут разрушаться на расстоянии от паннуса из-за влияния цитокинов, которые вырабаты­ваются иммунокомпетентными клетками и клетками синовиальной оболочки.

Т-лимфоциты, стимулированные в про­цессе иммунной реакции, вырабатывают остеокластактивирующий фактор, кото­рый повышает функцию остеокластов и тем самым увеличивает резорбцию кости. Выделение этого фактора усиливается под влиянием простагландинов. Их про­дукция при ЮРА значительно повыша­ется различными типами клеток: макро­фагами, нейтрофилами, синовиоцитами, хондроцитами.

Таким образом, неконтролируемые ре­акции иммунной системы приводят к раз­витию хронического воспаления, подчас необратимым изменениям в суставах, экстраартикулярным проявлениям и инвалидизации больных. Учитывая, что этиологический фактор ЮРА неизвестен, его этиотропная терапия невозможна. Из этого следует закономерный вывод, что контроль над течением этого тяжелого инвалидизирующего процесса можно по­лучить только благодаря патогенетичес­кой терапии, целенаправленно влияющей на механизмы его развития, в частности подавляющей аномальные реакции им­мунной системы.

Клинические признаки и симптомы. Выделяют пять клинических вариантов ЮРА: системный, полиартикулярный, олигоартикулярный, энтезитный и псориатический.