Недостаточность экзокринной функции поджелудочной железы и муковисцидоз.
см.также Информационный поиск в Интернете: Муковисцидоз.
В настоящее время известны врожденные заболевания с изолированным выпадением липазной (синдром Sheldon-Rey), амилазной или протеазной функций поджелудочной железы. Однако, в клинической практике чаще приходится иметь дело со смешанной недостаточностью с преобладанием липазной дисфункции.
Значительная недостаточность экзокринной функции поджелудочной железы с выпадением преимущественно липазной активности проявляется непереваренным частым, иногда обильным, стулом с характерным жирным блеском и своеобразным запахом. Описанная картина характерна для таких тяжелых заболеваний как муковисцидоз, синдром Швахмана-Даймонда и врожденная липазная недостаточность. В то же время умеренная или незначительная панкреатическая недостаточность может сопровождать многие гастроэнтерологические заболевания, например, целиакию, может быть симптомом хронического панкреатита и часто выявляется лишь при проведении специального обследования.
Синдром Швахмана-Даймонда - врожденное заболевание, которое характеризуется панкреатической недостаточностью (преимущественно - липазной) на фоне гипоплазии поджелудочной железы, гематологическими сдвигами (чаще - нейтропенией, но также могут наблюдаться анемия и тромбоцитопения), задержкой роста, костными аномалиями (метафизарная дисхондроплазия, чаще поражаются головки бедренных костей и коленные суставы, возможны клинодактилия, гиполпазия фаланг, узкая грудная клетка). Клиническая картина полиморфна и зависит от преобладающего синдрома. В случае доминирования панкреатической недостаточности заболевание проявляется жирным стулом и гипотрофией, различной степени выраженности, что требует заместительной терапии высокоактивными препаратами панкреатических ферментов. Нарушение функции костного мозга приводит к развитию иммунодефицитного состояния и рецидивирующим инфекциям. Прогноз определяется в большей степени выраженностью гематологических сдвигов, особенно, нейтропении и, как следствие, частотой инфекционных осложнений.
Врожденная липазная недостаточность проявляет себя с рождения учащенным жирным стулом и всеми соответсвующими лабораторными признаками. Сложность диагностики этого заболевания связана с необходимостью исключить все прочие заболевания, проявляющиеся панкреатической недостаточностью. В случае адекватной коррекции нарушенной функции поджелудочной железы высокоактивными препаратами пакнератических ферментов прогноз отноительно благоприятный.
Описаны также случаи врожденной изолированной недостаточности амилазы, которая проявляется диареей с амилореей,а также трипсина и энтерокиназы, проявляющиеся диареей с креатореей, гипопротеинемией и гипопротеинемическим отеками. Эти заболевания встречаются крайне редко, но их следует учитывать в ходе дифференциальной диагностики.
Среди приобретенных форм панкреатической недостаточности следует отметить панкреатическую недостаточность при хроническом панкреатите, относительно редко встречающуюся у детей, а также панкреатическую недостаточность в следствие резекции или полного удаления поджелудочной железы, например, при низидиобластозе. В последнем случае помимо коррекции экзокринной фукнции поджелудочной железы также требуется заместительная терапия препаратами инсулина под строгим контролем эндокринолога.
Заместительная терапия, направленная на коррекцию сниженной экзокринной функции поджелудочной железы, должна проводиться современными средствами, именно, микротаблетированными или микросферическими препаратами панкреатических ферментов с рН-чувствительной оболочкой. Высокая активность этих препаратов определяется несколькими факторами. Во-первых, высокой степенью активности исходного субстрата (панкреатина), используемого для производства этих препаратов. Во-вторых, особая форма этих препаратов (микротаблетки размером 1-2 мм) обеспечивают равномерное перемешивание с желудочным содержимым и синхронное прохождение в двенадцатиперстную кишку. Наконец, рН-чувствительная оболочка микротаблеток защищает фермент от разрушения в желудке и высвобождает его в двенадцатиперстной кишке. Кроме того, сами гранулы помещены в капсулы (также рН-чувствительные), которые защищают микротаблетки от преждевременной активации в ротовой полости и в пищеводе, где также как и в двенадцатиперстной кишке имеет место щелочная среда, и облегчают прием препарата. Таким образом, препарат в капсулах достигает желудка, где капсулы растворяются, а микротаблетки высвобождаются и перемешиваются с желудочным содержимым. В двенадцатиперстной кишке при значения рН около 5,5 рН-чувствительная оболочка микротаблеток растворяется и высокоактивные ферменты начинают свое действие.
Высокоэффективным микротаблетированным препаратом рассматриваемого типа является Панцитрат (Panzytrat) фирмы Knoll AG (Германия), вырабатываемый из поджелудочной железы свиньи и выпускаемый в двух вариантах, различающихся активностью ферментов. Панцитрат 10.000 содержит 10000 МЕ липазы, а Панцитрат 25.000 - 25000 МЕ липазы. Для сравнения можно заметить, что препарат панзинорм содержит не более 6000 МЕ липазы, а мезим-форте - только 3500 МЕ. Высокая активность препарата позволяет значительно снизить количество капсул, принимаемых в течение дня.
В целом, доза препарата подбирается эмпирически под контролем клинических проявлений (жирный, разжиженный стул) и лабораторных данных - копрограммы (нейтральный жир) или, предпочтительно, липидограммы кала (триглицериды).
Согласно рекомендациям ВОЗ [1] при тяжелой панкреатической недостаточности начальная доза микрокапсулированных/ микротаблетированных панкреатических ферментов с рН чувствительной оболочкой составляет 500-1000 ЕД липазы на кг веса на один прием во время еды и 2000-6000 ЕД липазы/кг/сутки. Для детей грудного возраста эта величина составляет примерно 4 000 ЕД липазы на 100-150 мл. молока. Ферменты должны приниматься пациентом непосредственно перед приемом пищи или могут быть разделены на два приема (2/3 - в начале и 1/3 - между первым и вторым блюдом). При необходимости (хотя это и нежелательно), капсулы можно раскрыть и дать гранулы, смешав их с пищей или жидкостью. При этом возможно более тонкое дозирование препарата, однако микротаблетки не должны быть раздроблены. Необходимо следить за тем, чтобы дети их не разгрызали и долго не держали во рту.
Опыт применения препарата панцитрат показал его высокую эффективность у больных с муковисцидозом, врожденной липазной недостаточностью, синдромом Швахмана-Даймонда, о чем будет сказано ниже.
Показано значительное снижение стеатореи, креатореи и массы стула при применении панцитрата у взрослых больных с хроническим панкреатитом [2]. Аналогичные результаты были получены и в наших исследованиях у детей с хроническим панкреатитом: нормализация стула при применении панцитрата наступает примерно в 2 раза быстрее, чем при использовании мезим-форте. Наши данные показывают целесообразность применения панцитрата, не только при врожденной патологии поджелудочной железы, но также при некоторых других нарушениях, сопровождающихся мальабсорбцией. Так совместное применение панцитрата с биопрепаратами сокращает сроки нормализации стула примерно на 13% (при применении мезим-форте - на 4%; р=0,0225). Показано, что применении панцитрата при целиакии способствует более быстрому набору массы тела [3].
Таким образом, современные препараты панкреатических ферментов являются препаратами выбора для коррекции нарушений экзокринной функции поджелудочной железы.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ.
1.Guidnes for the diagnosis and management of cystic fibrosis. Prepared by Fernando A. de Abreu e Silva, J.A.Dodge.WHO Human Genetics Programme and the International Cystic Fibrosis Association. - 1996. - P.1-28. 2. Paris J. C. A multicentre double-blind placebo-controlled study of the effect of a pancreatic enzyme formulation (Panzytrat® 25.000) on impaired lipid digestion in adults with chronic pancreatitis.// Drug Invest.- 1993.- 5.- P.229-237. 3. Carroccio A; Notarbartolo A; Soresi M; Greco L, Lorello D; Cavataio F; Montalto G; Iacono G. Pancreatic enzyme therapy in childhood celiac disease. A double-blind prospective randomized study.// Dig Dis Sci.- 1995.- 40(12).- P.2555-60.
Микросферический капсулированный препарат панкреатических ферментов (Креон, Beaufour Ipsen International, Франция) характеризуется быстрым и равномерным распределением активного вещества в желудке с полной его защитой от инактивации кислотой желудочного сока, что достигается путем наполнения желатиновой капсулы известным количеством микросфер с препаратом панкреатина (диаметр от 1 до 2 мм), покрытых энтеросолюбильной оболочкой. Растворяясь в желудке за несколько минут, капсула освобождает микросферы, которые сохраняют резистентность к действию высококислотного желудочного сока (рН=1). Микрокапсулы равномерно смешиваются с желудочным химусом и эвакуируются в тонкую кишку, где быстро растворяются в щелочной среде, освобождая ферменты. Таким образом обеспечивается быстрое и высокоэффективное действие.
В 1 капсуле препарата Креон содержится 300 мг высокоочищенного панкреатина, полученного из поджелудочных желез свиньи и состоящего из липазы (8000 Е), амилазы (9000 Е) и протеаз (450 Е) (Е = единицы по Ph. Eur.). В начале лечения назначают по одной или две капсулы, которые следует принимать вместе с едой, а затем дозу подбирают в зависимости от индивидуальной потребности. Клинический опыт говорит о том, что во многих случаях эффективная суточная доза препарата составляет 3-6 капсул в день. В педиатрической практике для облегчения приема препарата капсулу можно осторожно вскрыть и принять микросферы, не разжевывая, с небольшим количеством воды или сока. Если смешивать микрокапсулы с пищей, то их следует принимать немедленно после смешивания: в противном случае может произойти повреждение энтеросолюбильной оболочки.
Важным фактором эффективности препарата является размер микросфер, его составляющих. В исследованиях было показано, что диаметр сферы 1,7 мм является оптимальным, т.к. обеспечивает перемещение сферы вместе с пищей, тогда как сферы диаметром 2 мм и более задерживаются в желудке не менее чем на 2 часа [4]. Большая часть микросфер препарата Креон имеют оптимальный диаметр. Эффективность препаратов с указанным диаметром микросфер, по сравнению с более крупными, была подтверждена и клинически [3].
Необходимость защищать панкреатические ферменты в желудке не вызывает сомнения. Было показано, что лишь 10% липолитической активности сохраняется после прохождения незащищенного препарата через желудок [2]. Благодаря тому, что микросферы Креона покрыты энтеросолюбильной защитной оболочкой, после прохождения ими желудка сохраняется 98,6% ферментативной активности. Растворение оболочки микросферы происходит при рН выше 5,5 (т.е. в двенадцатиперстной кишке). При значениях рН окружающей среды 5,5 90% препарата высвобождается за 45 мин, а при рН=6 -за 15 мин, что обеспечивает адекватное течение пищеварительных процессов [1,5].
Препарат имеет широкий спектр показаний, при которых выявлена его эффективность. Основной областью его использования являются состояния с экзокринной недостаточностью поджелудочной железы. Многочисленные исследования показали высокую эффективность микросферических препаратов у больных с мальабсорбцией, в широком смысле этого слова. В частности, показана целесообразность применения препарата в качестве вспомогательной терапии при мальабсорбции у детей с острыми кишечными инфекциями. Под наблюдением А.В.Горелова и соавт. находились 31 ребенок в возрасте от 2 мес до 13 лет, которым назначали Креон в период реконвалесценции острой кишечной инфекции. На фоне применения препарата существенно сократилось число дефекаций, стул стал оформленным, уменьшиились явления метеоризма. На второй недели лечения уменьшилась стеаторея, креаторея, амилорея. В целом, при коррекции мальабсорбции у больных с острой кишечной инфекцией хороший эффект достигался у 87% больных детей, удовлетворительный - у 10%, а отсутствие эффекта наблюдалось лишь у 3% пациентов. С помощью радиоиммунных методов было показано, что Креон значительно улучшает всасывание нутриентов по сравнению с контрольной группой, леченых обычным панкреатином. Высокая эффективность Креона объясняется принципиальным отличием микросферической формы выпуска. Среди достоинств препарата следует отметить отсутствие побочных эффектов и хорошую переносимость с возможностью применения во всех возрастных группах.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ.
Atkinson SN et al. A comparative study of a new dosage form of pancreatic enzime preparation in mucoviscidosis (cystic fibrosis). Der Kinderarzt.- 1982.- Vol.12.- P.1-8.
DiMagno EP et al. Fate of orally ingested enzymes in pancreatic insufficiency: comparison of two dosage schedules.// N.Engl.J.Med.- 1977.- Vol.296.- P.1318-1322.
Kь nhelt P.et al. EinfluЯ der Pelletgrц Я e eines pankreasenzymparaparates auf die duodenale lypolitische aktivitд t.// Z.Gastroenterol.- 1991.- Vol.29.- P.417-421.
Meyer J.H.et al. Human postprandial gastric emptying of 1-3-millimeter spheres.// Gastroenterology.- 1990.- Vol.31.- P.1324-1328.
Whithead AM et al. Study to compare the enzyme activity, acid resistance and dissolution characteristics of currently available pancreatic enzyme preparations.- Pharm.Weekbe (Sci). Ed.- 1998.- Vol.10.- P.12-16.
Муковисцидоз
Н.Ю.Каширская, Н.И.Капранов, МГНЦ РАМН.
Муковисцидоз (МВ) - частое моногенное заболевание, обусловленное мутацией гена МВТР (трансмембранного регулятора МВ), характеризующееся поражением экзокринных желез жизненно важных органов и систем и имеющее обычно тяжелое течение и прогноз. Заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу.
При МВ имеется характерный для всех эпителиальных клеток организма дефект секреции, первично - для хлоридных ионов со вторичным снижением общего объема секреции. Определяющими для жизни больного являются характер и степень поражения легких, а также желудочно-кишечного тракта, прежде всего - поджелудочной железы (ПЖ) и печени [1,4].
В первые годы после описания заболевания МВ считался фатальным, т.к. большинство детей не переживало пятилетний возраст. В настоящее время, благодаря лучшему пониманию патогенеза и совершенствованию лечебно-реабилитационных режимов, заболевание не только раньше диагностируется, но и эффективнее лечится, следствием этого является неуклонное увеличение средней продолжительности жизни (около 30 лет в 1992г.). На сегодняшний день, родившемуся в 1996г. больному МВ в Великобритании, Канаде и США гарантируется 40 лет жизни. Наряду с этим в странах Латинской Америки более 95% больных не диагностируется, а средняя продолжительность жизни диагностированных больных не превышает пока 10 лет, в России она равняется 16 годам [1,3].
В 1995г. в Медико-генетическом научном центре были получены данные, свидетельствующие о значительно более низкой частоте МВ в нашей стране - 1:12000 новорожденных [5].
В клинической картине доминируют бронхолегочные изменения, определяя ее течение и прогноз у 95% больных. Обычно уже в первые недели у большей части больных МВ наблюдаются кашель, приступы удушья, одышка, иногда рвота. Кашель обычно усиливается ночью. Эти симптомы связаны с нарушением мукоцилиарного транспорта. Сочетание гиперсекреции чрезмерно вязкой мокроты с нарушением клиренса бронхов ведет к мукоцилиарной недостаточности, застою мокроты в мелких дыхательных путях. Обычно, воспалительному процессу в бронхах предшествует вирусное поражение носоглотки, гортани, трахеи, неизбежно ведущее к гибели клеток мерцательного эпителия, что открывает путь бактериальной флоре. Развивается порочный круг обструкция - воспаление - чрезмерная секреция мокроты. Мукостаз и хроническая бронхиальная инфекция становятся фоном для повторных респираторных эпизодов: бронхиолитов, бронхитов, пневмоний [4].
Клиническая картина МВ разнообразна (Таблица) зависит от возраста ребенка, тяжести поражения отдельных оpганов и систем, продолжительности заболевания и его осложнений, а также адекватности терапии.
Выделяют следующие основные формы МВ: 1. - смешанная, с поражением желудочно-кишечного тракта и бpонхолегочной системы (75-80%); 2. - преимущественно легочная (15-20%)
3. - преимущественно кишечная (5%)
Некоторые авторы выделяют также печеночную с явлениями цирроза, портальной гипеpтензией и асцитом; изолированную электролитную (псевдо-синдpом Баppета); мекониевую непроходимость; атипичные и стертые формы муковисцидоза.
Диагноз в настоящее время базируется на наличии хронического бpонхолегочного пpоцесса, типичного кишечного синдpома, случаев МВ у сибсов и положительного потового теста. В манифестной форме диагностика не вызывает трудностей. Патогномоничным остается потовый тест, который поводится не менее трех раз, методом пилокаpпинового электрофореза, разработанного Гибсоном и Куком 1959 г. Пpи МВ содержание натрия и хлора в потовой жидкости превышает 60 ммоль/л, при этом навеска пота должна быть не менее 100мг. Пpи получении пограничных значений хлоридов пота (40-60ммоль/л) необходимо проводить ДНК-анализ.