1. Рецепторныи аппарат боли

Общепринятым является мнение, что вос­принимают болевое воздействие на организм свободные нервные окончания, которых особенно много в коже. Однако многие иссле­дователи полагают, что боль возникает также при раздражении любых рецепторов, в том числе холодовых, тепловых, тактильных и других, если действующий фактор достигает силы, способной вы­звать повреждение тканей. Распределение болевых рецепторов не­одинаково. Большое количество их и высокая болевая чувствитель­ность обнаруживаются в коже, мозговых оболочках, плевре, брю­шине, синовиальных оболочках, надкостнице, слизистой глаза, внут­реннего уха, наружных половых органов. В коже на 1 см² поверх­ности обнаруживается от 100 до 200 болевых точек. На кончике носа, поверхности уха, подошвах и ладонях их количество снижа­ется, оно колеблется от 40 до 70. Причем количество болевых ре­цепторов значительно выше, чем рецепторов холода, тепла, при­косновения (Г Н Кассиль, 1969). Кости, ткани мозга не реагируют на повреждение — укол, разрез, размозжение, потому что болевых рецепторов в них нет.

Болевые рецепторы классифицируются по механизму, харак­теру их активации, локализации и по их роли в контроле целост­ности ткани. По характеру активации нейрофизиологи выделяют 3 класса болевых рецепторов (Ю. П. Лиманский, 1986):

1. Мономодальные механические ноцицепторы;

2. Бимодальные механические и термические ноцицепторы;

3. Полимодальные ноцицепторы.

Первая группа ноцицепторов активизируется только сильными механическими стимулами в 5—1000 раз большей интенсивности, чем необходимо для активации механорецепторов. Причем, в коже эти рецепторы связаны с А-дельта волокнами, а в подкожной клет­чатке — с С-волокнами.

Вторая группа рецепторов — бимодальных — реагирует одно­временно на механические (сжатие, укол, сдавление кожи) и тем­пературные воздействия (повышение температуры свыше 40°С и ее снижение ниже 10°С). Механически и температурой раздражаемые рецепторы связаны с миелиновыми А-дельта волокнами. Рецепторы, связанные с С-волокнами, также возбуждаются механическими и холодовыми факторами. Полимодальные болевые рецепторы свя­заны преимущественно только с С-волокнами и возбуждаются ме­ханическими, температурными и химическими раздражителями. По механизму возбуждения болевые рецепторы разделяются на ме-хано- и хемонорецепторы (Л. В. Калюжный, 1984). Причем, основ­ная масса механорецепторов связана с А-дельта волокнами и нахо­дится в коже и суставных сумках, мышцах; хемонорецепторы свя-

ю

заны только с С-волокнами Они в основном находятся в коже и мышцах и реагируют как на механические, так и термические фак­торы.

Все болевые рецепторы сигнализируют об опасности раздражи теля для организма и его силе, а не о характере (механический, термический, химический и др.) Поэтому некоторые авторы (Л. В. Калюжный, Е В Голанов, 1980) делят болевые рецепторы в зависимости от локализации рецепторов, сигнализирующих о пов­реждении отдельных частей тела, при этом выделяя:

1. Ноцицепторы, контролирующие покровы тела—кожу и сли-' |1стые;

2. Ноцицепторы, контролирующие целостность тканей, гомеоста-за; они расположены в органах, оболочках, в том числе кровенос ных сосудов, и реагируют на нарушение метаболизма, растяже­ние, дефицит кислорода.

Ноцицепторы обладают рядом важных свойств, таких как воз­будимость, сенсибилизация, отсутствие адаптации. Как уже гово­рилось, болевые рецепторы относятся к высокопороговым образо­ваниям, т. е их возбуждение возникает при действии раздражи телей большой силы, способной вызвать повреждение тканей и орга­нов. Надо отметить, что порог возбуждения ноцицепторов, хотя и является высоким, все же достаточно изменчив, так как у чело­века зависит от наследственно обусловленных особенностей, в том числе свойств личности, эмоционального и соматического состоя­ния, влияния погодных и климатических условий, действия пред­шествующих факторов и т д. Например, предварительное прогре­вание кожи повышает чувствительность ноцицепторов к тепловым воздействиям.

Особенно высокий порог возбуждения характерен для болевых рецепторов внутренних органов Вероятно, поэтому боль в них не возникает при уколе, разрезе, а появляется только при растяже­нии. Механизм возбуждения рецепторов сложен и заключается в том, что алгогенные факторы повышают проницаемость их мембран и вход натрия с развитием процесса деполяризации, следствием которого и является возникновение болевого импульса При опре­деленных условиях происходит прогрессирующее понижение порога возбуждения ноцицепторов по мере действия болевого раздражите ля. Эта гиперчувствительность рецепторов получила название ги-пералгезии.

Гипералгезия может быть первичной, связанной с повышением чувствительности болевых рецепторов в поврежденном участке, или же вторичной, если облегчается чувствительная передача (Р. Рп-1Ьу1 Ка], 1986), например вследствие повреждения спинного мозга, таламуса или зоны, примыкающей к участку повреждения (рис 2)

Принято считать, что в раздражении рецепторов и моделиро-

2*

||

вании боли важная роль принадлежит ряду алгогенных веществ типа гистамина, серотонина, брадикинина, образующихся в участ­ке повреждения Это подтверждается тем, что при введении в кожу

Рис 2 Первичная гипералгезия

перфузатов участков повреждения, содержащих указанные веще­ства, появляется боль, в то время как перфузаты неповрежденной кожи болевыми воздействиями не обладают Важнейшей особен­ностью болевых рецепторов является, как уже говорилось, прак­тически отсутствие их адаптации к алгогенам.

2. Проводниковые и центральные болевые образования

В формировании болевой чувствительно­сти принимают участие три нейрона Первый нейрон находится в спинно-мозговом узле, второй—в задних рогах спинного мозга и третий — в зрительном бугре. В целом в передаче болевых импуль­сов и формировании боли принимают участие нервные проводники, подкорковые образования и кора мозга Известно, что соматиче­ский нерв состоит из миелинизированных (их в 3—4 раза больше) и немиелинизированных волокон. Миелинцзированные (толстые) волокна относятся к группе А, а немиелинизированные — к груп-

12

пе С Волокна группы А подразделяются на альфа, бета, гамма, дельта, и основной их особенностью является быстрое проведение импульсов преимущественно тактильной и глубокой чувствитель­ности, в то время как С-волокна являются медленнопроводящими.

По современным представлениям, болевые импульсы поступают только по тонким миелинизированным (А-дельта) и немиелинизиро-ванным С-волокнам к клеткам I—VI пластин дорзального рога (серое вещество спинного мозга) (рис. 3)

Рис 3 Структуры области дорзального рога, вовлекаемые в передачу боли Римскими циф рами обозначены пластины серо го вещества спинного мозга (М ВеЬЬепагн, 1986)

В них имеются клетки размером от 5 до 25 мкм. Доказатель­ством участия А-дельта и С-волокон в проведении болевых импуль­сов является их возбуждение только в случае повреждения кожи (Р. Мельзак, 1981), хотя при более сильном повреждении в про­ведение импульса вовлекаются и другие волокна. Различается и скорость проведения импульсов Для А-дельта волокон она колеблет­ся от 4 до 30 м/с, и потому они относятся к быстропроводящим, а для С-волокон — от 0,4 до 2 м/с, и они относятся к медленно проводящим нервным волокнам. Установлено, что импульсы, прохо­дящие по А-дельта волокнам, осуществляют формирование первич­ной или острой локализованной боли, в то время как по С-волок-

13

нам проходят импульсы, способствующие формированию вторич­ной или плохо локализованной, ноющей, жгучей и длительной боли. Конечно, как мы увидим позже, характер боли определяется не только проведением импульсов нервными волокнами, но и, в пер­вую очередь, центральными образованиями мозга. Исследованиями (М. ВепЬеНат. 1986) показано, что у больных при активации А-дельта волокон возникает ощущение боли. Если сила стимула возрастает и возбуждаются А-дельта и С-волокна, то также возни­кает ощущение боли. Если анестетиком блокировать передачу толь­ко по С-волокнам, тот же самый стимул вызовет ощущение прикос­новения или пульсации. Если блокируются А-дельта волокна, то раздражение нервного пучка вызывает боль. Установлено, что ос­новная масса афферентных импульсов поступает по задним кореш­кам спинного мозга и по чувствительным черепным нервам. При­чем, в заднем корешке количество немиелинизированных афферен-тов в 2 раза больше, чем миелинизированных. Около 20—30% болевых волокон входят в спинной мозг через передний корешок и позже сливаются с другими афферентными системами. Большин­ство этих афферентов являются также немиелинизированными. Часть С-волокон проводят эффекторные симпатические импульсы, принимающие участие в вегетативных проявлениях боли (В. Н. Шток, 1988; V/. О. \УП115, 1985). В задних корешках и спинном мозге тонкие миелинизированные А-дельта и немиелинизированные С-во­локна расположены латеральное волокон с большим диаметром. Тонкие миелинизированные волокна заканчиваются в I, III и ниж­ней части II пластинки заднего рога, а С-волокна во II. частично в V пластинке (рис. 3, 4). Неболевые афференты входят более меди-ально, достигая III, IV пластин и ниже.

Химическая передача боли в заднем роге регулируется такими нейропептидами, как субстанция Р, соматостатин. Причем, истоще­ние субстанции Р введением капсаицина уменьшает реакцию жи­вотных на болевые стимулы.

Врожденный или вследствие нейропатии дефицит вещества Р в задних рогах спинного мозга человека понижает его чувстви­тельность к боли (К. Мас1е\у1сг, В. Запйгелу, 1985). Первичные болевые волокна, идущие от головы, заканчиваются в ядре мозго­вого пути тройничного нерва и в основании задних рогов серого вещества спинного мозга (В. Н. Шток, 1988).

Как уже говорилось, в спинном мозге выделяют 9 слоев или пластин (рис. 3, 4). Они включают I маргинальную пластину; II— III пластины составляют желатинозную субстанцию; IV—VI — собственное ядро; VII VIII—промежуточное ядро; IX—двига­тельную часть с моторными клетками переднего рога спинного мозга. Детальная характеристика строения и функций отдельных пластин спинного мозга дана в монографиях последнего времени

14

(Ю. П. Лиманский, 1986; В. Н. Шток, 1988; К. Мас{е\у1сг, В. Запй-ге\у, 1985; М. ВепЬепат, 1986). Миелинизированные А-дельта во­локна заканчиваются в I—III пластинах, причем на уровне жела-тинозной субстанции имеются так называемые крадущиеся клетки, которые обеспечивают связь с нейронами всех пластин, и островко-вые клетки, которые направляют аксон к пресинаптическим образо­ваниям первичных болевых афферентов; им придают большое зна­чение в торможении передачи болевых импульсов.

Рис. 4. Распределе­ние первичных афферен­тов на пластинках дор-зального рога. (К. Мас1е-\у1сг, В. 5ап(1ге\у, 1985)

Следует также отметить, что тактильные, низкопороговые мие­линизированные волокна большого диаметра заканчиваются на уровне IV—V пластин дорзального рога и дают большее количе­ство коллатералей желатинозной субстанции. Отсюда становится понятным эффект обезболивания при действии электрораздражения кожи, акупунктуре, механическом растирании. Эти импульсы, влияя на пре- и постсинаптические образования, тормозят выделение ме­диатора боли — субстанции Р и усиливают образование эндоген­ных опиатов, особенно энкефалинов. Это явление и положено в основу теории «воротного контроля» боли Р. Мельзака и П. Уолла, предложенной ими в 1965 г. Благодаря связи афферентов с нейро­нами IX пластины — моторными клетками переднего рога, на уров­не спинного мозга (сегментарный уровень) возможно формирова­ние двигательной реакции на первичную локализованную боль. Она заключается в непроизвольном одергивании или вздрагивании в результате фазического мышечного сокращения.

Далее при формировании вторичной нелокализованной боли воз-

15

никаег тоническое напряжение гладкой мускулатуры, ее спазм, а в месте повреждения образуются биологические вещества, в том числе обладающие алгогенными свойствами Поэтому при вторич­ной боли в месте повреждения кроме тонического напряжения по-перечно полосатой мускулатуры обнаруживается спазм сосудов, отек, повышение чувствительности болевых рецепторов

От спинно-мозгового ядра тройничного нерва и задних рогов спинного мозга берут начало неотригемино- и спинно таламиче-ские пуи На рис 5 представлены афферентные пути, передаю­щие болевую информацию в головной мозг. Причем волокна второго нейрона в спинном мозге поднимаются по той же стороне на 1 2 сегмента и переходят на противоположную сторону, образуя спинно таламический путь, в составе бокового канатика белого ве­щества спинного мозга и в его передних отделах поднимаются до продолговатого и далее до ствола мозга

Ноцицептивная информация, поступившая в задние рога спин­ного мозга, попадает в мозг по восходящим ноцицептивным путям (спинно таламический тракт), которые проходят в антеролатераль-ном (переднебоковом) квадранте спинного мозга (рис 6)

В проведении боли важнейшее значение принадлежит спинно-таламическому тракту, который состоит из неоспинно- и палео спинно таламического путей Первый его нейрон находится в спинно­мозговом узле Его аксоны, соединенные со свободными нервными окончаниями, проходят в задние рога спинного мозга по задним спинно мозговым корешкам. В заднем роге серого вещества спин­ного мозга находится второй нейрон, аксоны которого начинаются от I V пластин заднего рога и многие переходят на противопо­ложную сторону спинного мозга Передний (вентральный) канатик белого вещества спинного мозга, смещаясь более латерально вос­ходящими волокнами этого пути, заканчивается в ядрах ствола и зрительного бугра

Считают, что более половины волокон спинно-таламического тракта не достигает таламуса Он частично заканчивается в кау-дальной части ствола мозга, в основном в области гигантоклеточ-ного ядра Сюда стекается информация от конечностей тела, све­товая, звуковая Эта область важна не столько для дискримина­ционной чувствительности, сколько для изменения чувствительности к ноцицепгивному раздражителю Повреждение гигантоклеточного ядра ослабляет реакцию животных на боль, а его стимуляция — усиливает Кроме того, спинно-таламический путь отдает волокна, которые заканчиваются в среднем мозге, особенно в клиновидном ядре и центральном сером околоводопроводном веществе Этот проводящий путь берет начало от I и V пластин заднего рога (К Мас1е\ук.7 В 5апаге\у, 1985)

Специальные исследования (метод антидромного тестирования,

(6

введение меченой лошадиной пероксидазы и др.) (\У ^ ШИНз, 1965), посвященные изучению распределения клеток, дающих в спинном мозге начало второму болевому нейрону, показали, что это зависит не только от вида животных, уровня спинного мозга, но и от зоны проекции в таламусе. Большинство клеток спинно-та-

Рис 5 Некоторые афферентные пути и системы, передающие болевую инфор­мацию в головной мозг

&1, §[|—соматосенсорная, МОТ—соматомоторная, АС ассоциативные области коры, ЬР§, УРь, М1Т, РОН — ядра таламуса, а лемнисковая, б — спин­но таламическая, в — мультисинаптическая 1 — кора большого мозга, 2 тала-мус, 3 — ретикулярная формация, 4 продолговатый мозг, 5 — латеральное шей ное ядро, 6 спинной мозг, 7 — дорзолатеральный путь, 8 медиальный лемниск, 9 дорзальное шейное ядро, 10 дорзальный столб, 11 палеоспинно таламиче­ский путь, 12 — неоспинно таламическич, 13 — мультдйдиввцийский, 14 спин но ретикулярный путь (Ю П Лиманский, 1986) ^^^>V[Б^^'•. ^"•ч ————————————— ——————————————————————ж——у-<—г—'*•'-" }1л ^\ ^'———————

17

Рис 6 Схема поперечного среза спинного мозга

I IX — пластины серого вещест ва Слева передний или вентраль ныи (внизу) и задний или дорзальныи •(вверху) корешки 1 — вентральный, 2 дорзальный корешок, 3 — лате ральный, 4 — вентральный спинно таламический путь (Ю П Лиман ский, 1986)

ламического пути проецируется в контрлатеральный таламус. Спе­циальные концентрации ипсилатерально проецирующихся клеток спинно-таламического тракта найдены в верхних отделах шейных сегментов и в крестцовом отделе спинного мозга (рис. 7). Боль­шинство нейронов спинно-ретикулярного тракта находится в VII и VIII пластинах заднего рога, в то время как спинно-таламиче ские и спинно-мезэнцефалические нейроны концентрируются в I и V пластинах, а спинно-цервикальный тракт в III, IV и V.

1мм

1ММ

Рис. 7 Локализация клеток спинно-таламического пути, меченных лоша­диной пероксидазой, транспортируемой ретроградно из латерального таламуса (А) или медиального таламуса (В) к пояснично-крестцовым отделам у обезьян (\У О \У|11|5, 1985)

18

Спинно-таламический тракт заканчивается в трех областях та­ламуса — вентропостеролатеральном ядре, задней группе ядер и медиальных таламических ядрах, играющих различную функцио­нальную роль в чувствительности. В вентропостеромедиальном ядре заканчиваются также нейроны от ядер тройничного нерва. В це­лом вентропостеролатеральные и вентропостеромедиальные ядра таламуса составляют так называемое вентробазальное ядро или вентробазальный комплекс, которому принадлежит важная роль в проведении болевых импульсов. Причем нейронное представитель­ство туловища находится в вентропостеролатеральном, а лица — в вентропостеромедиальном ядре таламуса.

Спинно-таламические афференты разделяются на неоспинно-та-ламический и палеоспинно-таламический тракты. Неоспинно-тала-мический тракт является филогенетически молодым, лежит в лате­ральных отделах спинного мозга (рис. 8). Нервные волокна этого

.5. КОРА МОЗГА

Рис. 8 Неоспинно таламический тракт

19

пути поступают в вентропостеролатеральное ядро таламуса, кото­рое тесно связано с первой (б)) и второй (§а) соматосенсорными зонами коры. Спинно-таламические афференты перекрывают в вен-тропостеролатеральном ядре терминальное поле лемнисковой си­стемы, с участием которой осуществляется передача основной мас­сы импульсов тактильной и глубокой чувствительности Полагают, что благодаря слиянию в этой области таламуса болевой, тактиль­ной, суставной и мышечной чувствительной афферентации в облас ти вентропостеролатерального ядра формируется дискриминацион­ная болевая чувствительность, т е определяется локализация но цицептивного раздражителя Это подтверждается тем, что при по вреждении вентропостеролатерального ядра происходит нарушение дискриминационной чувствительности и одновременно наблюдается кратковременная аналгезия. Электрическая стимуляция этой зоны вызывает аналгезию и локальные парастезии

Палеоспинно-таламический путь (рис 9) более старый, лежит в медиальной части ствола, связан с нейронами центрального се рого околоводопроводного вещества таламуса и лимбическими обра­зованиями ретикулярной формации, гипоталамусом, медиальными и интраламинарными группами таламуса (задняя группа ядер тала муса), а также через ретикулярную формацию различными зона­ми коры. Задняя группа ядер и ядра медиального таламуса также получают информацию по лемнисковым путям о тактильной и глу­бокой чувствительности, но в значительно меньшем объеме, чем вентропостеролатеральное ядро Причем, именно нейронам задней группы ядер таламуса и медиального таламуса принадлежит важ­ная роль в генерализованной информации заднего участка мозга Этот путь принимает участие в передаче информации и формиро вании ощущения тупой локализованной боли с обязательным учас­тием надсегментарной реакции со стороны эндокринной, сердечно­сосудистой системы, дыхания, мотиваций и защитной реакции Та­ким образом, спинно-таламический тракт, достигая вентробазаль-ных ядер таламуса, образует специфическую систему боли и интра ламинарных и задних ядер таламуса, образует неспецифическую ее систему.

Имеются сведения, что повреждение заднего таламуса у чело века и животных уменьшает болевую чувствительность, в то время как электрическая стимуляция его вызывает ощущение жгучей боли (К Мас1е\у1сг, В 5апаге\у, 1985)

В клинике повреждение таламуса сопровождается развитием нарастающих с наступлением сна центральных или таламических болей, крайне мучительных, с ощущением жжения в дистальных отделах руки, половине лица, ноге (В В Михеев, П В Мельни-чук, 1981). То, что эти боли нивелируются назначением седуксена, говорит о нарушении роли фильтра импульсов как в регикулярной

20

Рис 9 Палеоспинно таламический тракт

формации, так и в самом таламусе.

Важное значение в формировании боли принадлежит лимбиче-ским образованиям и переднему отделу коры. В настоящее время лимбическую систему мозга связывают с вегетативным обеспече­нием эмоциональных и поведенческих аспектов. Причем, по дан­ным П. В Симонова (1989), гипоталамус является исполнитель­ным центром в формировании эмоций, а такие лимбические образо­вания, как перегородка, гиппокамп, миндалина, оказывают модули­рующее влияние По мнению П. В. Симонова, в прогнозировании биологической значимости сигнала для организма основное значе-

21

ние принадлежит переднему отделу новой коры и гиппокампу. По­лагают, что передняя кора ориентируется на сигналы высоковероят-ных событий, а гиппокамп — на сигналы маловероятных событий. В то же время миндалина не принимает участия в прогнозировании вероятности события и выполняет важнейшую мотивационную функ­цию При ее разрушении животное не может выбрать мотивацион-ный стимул: ни пища, ни болевой стимул не могут стать доминант­ными в его поведении (П. В. Симонов, 1989), здесь важная роль принадлежит состоянию дофаминергической системы.

Если учесть, что лимбическая кора связана с ассоциативными зонами коры большого мозга, то при психогенном стрессе это явля­ется причиной нарушения регуляции механизмов гомеостаза (И. П Чебаевская, В. А. Лебедев, 1987).

Лимбические образования переднего мозга ответственны за формирование эмоций, и ослабление или полное исключение боли должно привести к уменьшению или исключению эмоциональных аспектов боли (психического возбуждения, ярости, гнева, страха, агрессии).

По данным К. Мас1е\у1сг, В. §апс1ге\у (1985), в медиальном таламусе обнаружено обилие опиатных и энкефалиновых рецепто­ров, и поэтому морфин или его аналоги связываются с теми отде­лами, которые включают эмоциональные компоненты восприятия боли. На эту же систему действуют и антидепрессанты. При пере­резке болевых путей, соединяющих таламус с лимбическими обра­зованиями (лейкотомия), интенсивность боли не уменьшается, а изменяется отношение к ней больного вследствие исключения эмо­циональных аспектов боли. Боль переносится сравнительно легко, ибо боль становится безразличной, как бы далекой. Имеется и ряд других путей передачи болевой информации, особенно слабо­локализованной, тупой боли, в частности, мультисинаптическая афферентная система, основу которой составляют короткие нейрон­ные связи.

Учитывая, что в спинном мозге имеется много межсегментар-ных и перекрестных волокон, полное исключение боли можно на­блюдать только после полной его перерезки Третий нейрон идет от зрительного бугра через заднюю ножку внутренней капсулы к зад­ней центральной извилине, где находится первая соматосенсорная зона (5|), и к верхней стенке боковой борозды, где локализова­на вторая соматосенсорная зона (5,,). Они имеют тесную связь с вентробазальным комплексом.

Экспериментальные исследования показывают, что удаление §, приводит к увеличению порога болевой чувствительности на проти­воположной стороне, а разрушение §ц снижает болевой порог на контрлатеральной стороне.

В. К. Решетняк, М. Л. Кукушкин (1986) полагают, что сомато-

22

сенсорная зона коры (§[) выполняет тонкий дискриминационный анализ соматической чувствительности и ответственна за восприя­тие и формирование ощущений, связанных с первичной эпикрити-ческой болью, область же Зц отвечает за первичный ситуационный анализ, определяет степень ответной реакции при ноцицептивном раздражении, оценивая при этом ее интенсивность и контролируя вход ноцицептивных сигналов путем модулирующего влияния на активность АНЦ. Согласно более ранним данным зарубежных уче­ных, зона §„ принимает участие в регуляции двигательного акта на боль, а §| — в восприятии боли.

Медиаторы боли

В первичных болевых афферентах обнару­жены 11-й аминокислотный пептид (суб­станция Р), холецистокинин, вазоактив-ный интестинальный полипептид.

Важнейшим медиатором боли является субстанция Р. Субстан­ция Р (от англ. Рат — боль) обнаружена в задних рогах спин­ного мозга, стволе, преоптической области гипоталамуса и в не­больших количествах в коре головного мозга, т. е. на всех участ­ках релейной передачи болевых импульсов. Обстоятельные иссле­дования содержания субстанции Р в спинном мозге и ее измене­ния при патологии проведены Т. Ь. Уакзп а1 а11 (1984). Производя перерезки различного уровня, авторы наблюдали изменения содер­жания субстанции Р в различных структурах нервной системы (табл. 2, рис. 10)

Таблица 2

Уровни субстанции Р в спинном мозге, по сравнению с неповрежденной стороной при ризотомии и половинной перерезке мозга, в % (1984)

			Коли­чество	Дорзаль-• ын рог	Вентраль­ный рог	Задний спинно­мозговой
						ганглии
Дорзальная	ризотомия		4	44*	95	278*
Вентральная	ризотомия		4	78*	91	122
Половинная (Ш.)	перерезка	мозга	4	б7*	71*	102

* Р 005

23

Рис 10 Поперечный срез спинного мозга участки повреждения и структуры, в которых исследовалась суб станция Р

1 — дорзальная ризото мия, 2 — вентральная ризо томия, 3 половинная пере резь I спинного мозга, 4 — задний рог, 5 — передний рог, 6 задний спинно моз­говой ганглий

Из таблицы видно, что через 10—16 дней после дорзальной ри-зотомии резко уменьшается уровень субстанции Р в заднем роге и увеличивается в спинно-мозговом ганглии Авторы связывают это с блоком транспорта субстанции Р из ганглия в задний рог При­чем, уменьшение отмечено главным образом в I, II и III пласти­нах В то же время ризотомия вентральная и половинная пере­резка мозга, как видно из таблицы, дают менее выраженное умень­шение субстанции Р в заднем роге Это лишний раз, по мнению авторов, подтверждает зависимость уровня субстанции Р от аффе­рентного притока В то же время уменьшение субстанции Р при по­ловинной перерезке и вентральной ризотомии связано с тем, что часть немиелинизированных первичных афферентов (как мы уже говорили ранее) входит в передний рог, а при половинной перерез­ке мозга исключает нисходящие, стимулирующие образование суб­станции Р преимущественно серотонинергические влияния.

Исследования показали, что субстанция Р содержится в си-наптосомальной фракции и везикулах и освобождается при депо­ляризации Более того, в эксперименте на кошках и крысах пока­зано (Т Ь Уакзп а[ а11, 1984), что только интенсивное, а не так­тильное раздражение способствует выделению субстанции Р Инте­ресно, что введение пептида капсаицина, увеличивает выделение субстанции Р, таким образом истощая ее, и поэтому повышается болевой порог по отношению к термальным и химическим сти­мулам.

По данным \У О. ШШ15 (1985), Ь. Ьаза^па (1986), нейроны заднего рога возбуждают глютамат, субстанция Р, холецистокинин и нейротензин, тогда как тормозящий эффект оказывают ГАМК, серотонин, норадреналин, дофамин, энкефалин, соматостатин, холе­цистокинин и ацетилхолин

Считают также, что такие вещества, как гистамин, серотонин, ацетилхолин, простагландины, принимают участие в медиации боли, поскольку вызывают возбуждение ноцицепторов и формирование боли. Субстанция Р является возбуждающим передатчиком. Бло-

24

када ее образования, а следовательно, и передачи болевой информа­ции происходит под действием энкефалина, морфина и морфинопо-добных веществ, эндогенных опиатов, что, вероятно, связано с влия­нием на пресинаптическую мембрану Не исключено их постсинап тическое действие

В первичных афферентах (В. Н Шток, 1988) блокада проведе­ния болевых импульсов осуществляется холецистокинином, нейро-тензином, ГАМК, глицином, а также норадреналином и серотони-ном. Причем, ГАМК и глицин оказывают ингибиторный трансмит-терный эффект в дорзальном роге за счет пре- и постсинаптиче-ского действия

Лнтиноцицептивная система. Эндогенные механизмы регуляции болевой чувствительности

Хорошо известно, что регуляция различ­ных функций в организме осуществляется системами, обладающими противополож

ными эффектами, благодаря чему и возможно поддержание функ­ции на определенном уровне Так, регуляция уровня сахара обес­печивается взаимодействием между эффектами инсулина и контрин-сулярными гормонами, уровень кальция и фосфора — влиянием кальцитонина и паратгормона, поддержание крови в жидком со­стоянии — свертывающей и противосвертывающей системами и т д

До недавнего времени, говоря о боли, мы рассматривали ее в рамках функционирования сложной системы боли Только недавно было сформулировано учение об антиноцицептивной (противоболе­вой) системе (АНЦ) организма. Обращая внимание на исключи­тельно большую ее роль в формировании болевого ощущения, мож­но сделать заключение, что до тех пор, пока антиноцицептивная система функционирует в достаточной мере, боль может не разви­ваться, даже при наличии повреждения. Появилось даже мнение, что возникновение боли обусловлено недостаточностью антиноцицеп­тивной системы (Г. Н Крыжановский, 1973, 1974, 1979, Л В Ка-люжный, Е В Голанов, 1980, Р Зюи^агх. 1982. В Н Шток, 1988).

По мнению Л В Калюжного и Е В Голанова (1980), возник­новение боли или, наоборот, включение антиноцицептивной систе­мы определяется не характером действующего на организм раздра­жителя, а его биологической значимостью Следовательно, если АНЦ находится в состоянии постоянной активации, боль у чело века и животного на неопасное воздействие факторов внешней и внутренней среды не возникает В процессе эволюции животного

4 ).«к № 411

25

мира для выживания организма сформировались механизмы, обес печивающие возникновение боли только на опасный (т е биологи­чески значимый для организма) раздражитель

Эти же авторы, анадшируя последовательность формирования антиноцицептивной системы, приходят к выводу, что в онтогенезе контроль болевой чувствительности начал осуществляться прежде всего гуморальными факторами, особенно опиатами, нервные же ме ханизмы регуляции боли появились на поздних этапах эволюции «Система околоводопроводное центральное серое вещество — ядро шва потребовала создания на уровне бульбарно мезэнцефаличе-ского отдела самостоятельного механизма контроля болевой чув­ствительности с помощью серотонина и катехоламинов, а с разви­тием эмоций появился гипоталамический уровень контроля боле­вой чувствительности» (Л В Калюжный, Е В Голанов, 1980) Развитие коры головного мозга способствовало формированию кор­кового уровня контроля болевой чувствительности, необходимого для условно-рефлекторной и поведенческой деятельности человека

Антиноцицептивная система имеет свое морфологическое строе­ние, физиологические и биохимические механизмы Для нормаль­ного ее функционирования необходим постоянный приток афферент ной информации, при ее дефиците функция антиноцицептивной системы ослабляется Антиноцицептивная система формируется на различных уровнях ЦНС и представлена сегментарным и цент­ральным уровнями контроля, а также гуморальными механизма­ми — опиоидной, моноаминергической (норадреналин, дофамин, серотонин), холин-ГАМК-ергическими системами

Учитывая, что в ходе изложения нам придется пользоваться такими терминами, как медиатор, нейротрансмиттер, модулятор, считаем необходимым дать их определение

Медиатор — это вещество естественного происхождения, обес­печивающее развитие процесса.

Нейротрансмиттер — это вещество, находящееся в пресинапти-ческой части, выделяющееся в синаптическую щель, взаимодей­ствующее с синаптической мембраной и вызывающее возбуждение или торможение синапса

Нейромодулятор, как правило, пептидной природы также лока­лизуется в пресинаптической части, выделяется в синаптическую щель, но через специфические рецепторы влияет на выделение и эффекты нейротрансмиттера Например, считают, что серотонин и дофамин для одних структур мозга выполняют нейротрансмиттер-ную, а для других нейромодуляторную роль (Е О Брагин, 1985)

Согласно современным данным, химические вещества участвуют в модуляции боли на уровне рецепторов, проведения импульсов в центральную нервную систему и нисходящего контроля интен­сивности боли

26

1. Опиатные механизмы обезболивания

Впервые в 1973 г было установлено изби­рательное накопление веществ, выделенных из опия, например мор­фина или его аналогов, в определенных структурах мозга Эти об­разования получили название опиатных рецепторов Наибольшее их количество находится в отделах мозга, передающих ноцицептивную информацию В частности, наибольшее количество опиатных ре­цепторов сосредоточено в таких местах передачи болевой инфор­мации, как желатинозная субстанция задних рогов спинного мозга, ретикулярная формация, центральное серое околоводопроводное вещество, гипоталамус, лимбические структуры и кора мозга

Опиатные рецепторы обнаружены у живых существ, начиная от рыб и кончая человеком Показано, что опиатные рецепторы свя­зываются с веществами типа морфина или его синтетическими ана­логами, а также с аналогичными веществами, образующимися в самом организме

В настоящее время известна гетерогенность ряда рецепторов химических веществ—адренергических (а\, 02, (Зь ^2), дофами-нергических (Д| и Да), холинергических (М и Н), гистаминерги-ческих (Н| и 1-Ь)

В последние годы доказана неоднородность и опиатных рецеп­торов Уже сейчас выделили Мю , дельта-, каппа- сигма-опиат-ные рецепторы Причем, морфиноподобные опиаты соединяются с Мю-рецепторами, опиоидные пептиды — с дельта-рецепторами, анальгетики, производные бензоморфанов,— с каппа-рецепторами, фенилциклидин и 5КЕ 1047—с сигма-рецепторами (Ю Д. Игна­тов, 1984, Т § 1еп§еп, 1986)

Ю Д Игнатовым установлено, что Мю-рецепторы (они под­разделяются на Мю) и Мюг) локализованы в желатинозной суб­станции спинного мозга, ядрах ствола мозга, гипоталамусе, тала-мусе, в IV слое соматосенсорной зоны коры

Дельта-рецепторов много в лимбических структурах, перего родке, гипоталамусе Здесь же, как правило, локализованы мет-и лей-энкефалины Каппа-рецепторы также являются гетерогенны­ми, т к обнаружены уже К) и Кг изорецепторы Они содержатся в желатинозной субстанции спинного мозга, центральном сером околоводопроводном веществе, гипоталамусе, коре мозга

Анализируя |юль опиатных пептидов в регуляции гемодинами-ки, Ю Д Игнатов с соавт (1988) считают, что усиление симпа­тической активности и ноцицептивных вазомоторных рефлексов реа­лизуется через дельта опиатные рецепторы разных уровней мозга Угнетение гипертензивных реакций опосредуется через Мю-опиат-ные рецепторы мозга Учитывая это, авторы предлагают осущест­влять коррекцию сердечно-сосудистых реакций созданием и введе-

4*

27

нием антагонистов с избирательным Мю рецепторным действием или селективных антагонистов дельта-, каппа-опиатных рецепторов

Сигма-рецепторы обнаружены в гипоталамусе и коре мозга В различных структурах мозга количество опиатных рецепторов раз­личается в 40 раз Очень много их содержится в миндалевидном теле, центральном сером околоводопроводном веществе, гипота­ламусе, медиальном таламусе, стволе мозга (ядро солитарного тракта и тройнично-сенсорные ядра), I и III пластине задних рогов (Ю П Лиманский, 1986) По данным Е О Брагина (1985), для мозга характерна гетерогенность распределения опиатных ре­цепторов от минимальных концентраций в области первичных анализаторов (5, и 5ц — соматосенсорная зона коры, височная, затылочная) до максимальных во фронтальных и лимбических струк турах

Установлено (Л В Калюжный, 1984), что морфин по сравне­нию с энкефалинами в 100 раз лучше соединяется с Мю рецепто­рами, чем с сигма-рецепторами, в то время как соединение энке-фалинов с сигма-рецепторами происходит в 5—10 раз интенсивнее

Также выяснено, что в крови и спинно-мозговой жидкости человека и животных имеются вещества, обладающие способностью соединяться с опиатными рецепторами Они выделены из мозга жи­вотных, имеют структуру олигопептидов и получили название энке-фалинов (мет- и лей энкефалин) Из гипоталамуса и гипофиза были получены вещества с еще большей молекулярной массой, имеющие в своем составе молекулы энкефалина и названные боль­шими эндорфинами Эти соединения образуются при расщеплении бета-липотропина, а учитывая, что он является гормоном гипофиза, можно объяснить гормональное происхождение эндогенных опиои-дов Бета-эндорфин в 18—33 раза активнее морфина, и при постоян­ном введении его крысам у них, как и у человека, возникает при­выкание Энкефалины и эндорфины, образующиеся в организме, по лучили название эндогенных опиатов

Схематически процесс образования эндорфинов и энкефалинов представлен на рис 11 (А А Панин, А А Карелин, 1984)

Из других тканей получены вещества с опиатными свойствами и иной химической структурой — это лей-бета-эндорфин, киторфин, бета-козоморфин, динорфин, анодинин (Е О Брагин, 1985)

Эндогенные опиаты типа энкефалина и больших эндорфинов в наибольших концентрациях обнаружены в местах локализации опиатных рецепторов Обеспечение аналгезии является самым важ­ным их свойством, и это подтверждается экспериментальным пу­тем при введении их в мозг животных

По данным Е О Брагина (1985), энкефалины и большие эндор­фины обнаружены в задних рогах спинного мозга, ядрах ретику­лярной формации, центральном сером околоводопроводном вещест-

28

Рис 11 Образование энкефалинов и эндорфинов из бетта липотропина

ве, гипоталамусе, миндалине, стриопаллидарной системе Если го­ворить только о больших эндорфинах, то они содержатся в гипота­ламусе, меньше их в перегородке, центральном околоводопровод­ном веществе мозга Экспериментальные исследования показывают, что при стрессе и болевом воздействии в мозге увеличивается количество эндогенных опиатов, а в крови — бета-эндорфина. Ана­лиз распределения эндогенных опиатов свидетельствует о том, что энкефалины сосредоточены в основном в ЦНС, причем метионин-энкефалина здесь содержится в 5—10 раз больше, чем лейцин-энкефалина Наибольшая концентрация метионин-энкефалина обна руживается в бледном шаре, с постепенным уменьшением его в черной субстанции, гипоталамусе, скорлупе, центральном сером око­ловодопроводном веществе, хвостатом ядре (Л В. Калюжный, 1984) Различные области ЦНС имеют неодинаковую чувствитель­ность к эндорфинам и энкефалинам Клетки головного мозга более чувствительны к энкефалинам, в то время как гипофиз в 40 раз чувствительнее к эндорфинам Обнаруженные в настоящее время суточные колебания опиоидных пептидов обусловливают, вероятно, суточные изменения порога болевой чувствительности человека. Опиатные рецепторы обратимо соединяются с наркотическими анал-гетиками, и последние могут быть вытеснены их антагонистами с восстановлением болевой чувствительности

Исследования показали, что кроме экзо- и эндогенных опиа­тов в регуляции болевой чувствительности важное значение при­надлежит антагонисту опиатов — налаксону Искусственное введе­ние налаксона на фоне обезболивания аналгезином не только вос­станавливает болевую чувствительность, но и усиливает ее, т. к. этот препарат в дозе 0,1 мг/кг полностью блокирует Мю-опиатные

29

рецепторы Обнаружено преимущесгвенное сродство налаксона к Мю-рецепторам, оно в 10 раз меньше к сигма и в 30 раз к каппа-рецепторам По данным А. А Панина с соавт (1984), при примене­нии общих анестетиков типа закиси азота, энфморана, циклопро-пана обнаружен частичный эффект налаксона по восстановлению болевой чувствительности, полному блокированию действия таких аналгетиков, как фенобарбитал, диазепам, пропанидид Анестезия, вызванная стрессом, не ус1раняется налаксоном даже при введе­нии очень высоких доз (20 мг/кг)

Исследования последнего времени позволили выделить в зави­симости от эффектов налаксона две разновидности аналгезии: на-лаксон-чувствительную, которая может быть получена в условиях длительных ноцицептивных раздражении, и налаксон-нечувстви-тельную, которая возникает при острых болевых воздействиях Раз­личие эффектов налаксона объясняется включением разных меха низмов антиноцицепции, т. к. при длительных и перемежающихся ноцицептивных воздействиях включаются в первую очередь опиоид-ный и меньше адренергический механизмы При острых же болях первостепенное значение принадлежит адренергическому механизму, нежели опиоидному Кроме налаксона антагонистами опиоидов являются производные тропана, тропина, тропинона Они также ослабляют аналгетический эффект опиатов (В. В Закусов, В. М. Бу-лаев, 1980). Схематический механизм действия экзо- и эндогенных опиатов и их антагониста налаксона представлен на рис 12

Опиаты соединяются с рецепторами (А) и, так как имеют боль­шие размеры, препятствуют соединению с ними нейротрансмитте-ра (субстанция Р). Налаксон (Б2) соединяется с рецепторами не полностью, что дает возможность соединиться нейротрансмит-теру с постсинаптической мембраной, и поэтому введение налак­сона на фоне аналгезии восстанавливает болевую чувствитель­ность.

Известно, что эндогенные опиаты обладают и пресинаптиче-ским действием. В результате этого уменьшается выделение дофа-мина, ацетилхолина и даже основного медиатора боли — субстан­ции Р, а также простагландинов

По мнению Ю. П. Лиманского (1986), опиаты вызывают угне­тение в клетке функции аденилатциклазы, уменьшение образова­ния цАМФ и, как следствие, торможение выделения медиаторов в синаптическую щель Этот процесс, по его мнению, может компен-саторно увеличивать активность ферментов, повышающих образо­вание цАМФ, и таким образом способствовать появлению зависи­мости к опиатам

30

Рис 12 Схема действия опиата и его антагониста на нейрон в афферентной системе боли

1 — нейротрансмиттер, 2 — налаксон, 3 — энкефалин, 4 — морфин, 5 — эндор-фин

2. Лдренергические механизмы обезболивания

Известно, что норадреналин тормозит проведение ноцицептивных импульсов как на сегментарном (спин­ной мозг), так и стволовом уровнях. Этот эффект связывают с вза­имодействием его с а-адренорецепторами, т. к. он не обнаружи­вается при предварительном введении альфа-адреноблокаторов, на­пример фентоламина (Т. Ь. Уакап а1 а11, 1984), Причем альфа) и альфаа—адренорецепторы—существуют как постсинаптиче-ские образования. Опиатные и адренергические рецепторы в спин­ном мозге опосредуют реакции животных на сильные стимулы, т. е только определенные типы соматической стимуляции будут увеличивать выделение моноаминов и опиатных веществ из спин-

31

ного мозга В то же время на уровне ствола мозга обнаружена активация норадреналином тормозных нейронов, особенно гиган-токлеточного ядра, ядра большого шва, голубого пятна и мезэнце-фалической ретикулярной формации. При введении пропранолола (5 мг/к1) за счет его взаимодействия с бета-адренергическими рецепторами подавляются антиноцицептивные эффекты.

Норадренергические структуры мозга сосредоточены в лате­ральном отделе ствола и промежуточном мозге, особенно ими бога­та ретикулярная формация мозга. Часть их аксонов идет к коре мозга, а другая — к образованиям переднего мозга. Если активи­ровать центральные адренергические структуры, формируется анал-гезия с подавлением эмоционально-поведенческих и гемодинамиче-ских проявлений боли Причем, адренергические механизмы супра-сегментарного уровня регулируют гемодинамические реакции с учас­тием па-рецепторов, а сегментарного поведенческие проявления, реализуемые через сц-адренорецепторы. В регуляции гемодинами-ческих сдвигов при боли основное значение принадлежит не опио-идергическим структурам мозга, а адренергическим. По мнению А. А Зайцева (1986), сохранение на фоне опиатов реакции систе­мы кровообращения на боль говорит о том, что резкие гемодина­мические сдвиги при боли (в том числе и увеличение АД) вклю­чают болеутоляющие механизмы за счет прямого и барарецептор-ного влияния

При сильном болевом воздействии активируются отрицатель­ные эмоциогенные зоны гипоталамуса и возбуждается адренерги-ческий механизм, от чего и происходит блокада болевой импульса-ции с последующим вовлечением и опиатного механизма. Е. О. Бра-гин (1985) считает, что периферическая катехоламиновая система подавляет, а центральная активирует механизм антиноцицепции. Наблюдения и экспериментальные исследования других авторов свидетельствуют о том, что активация центральных адренергиче-ских механизмов эфедрином вызывает аналгезию у оперированных и неоперированных крыс, снижая их ориентировочные и двигатель­ные реакции на боль (А К Ярош, 1987).

Истощение моноаминергических соединений введением резер­пина, тетрабензамина блокирует аналгезию, а восстановление уров­ня катехоламинов ее нормализует (Л. В Калюжный, Е. В. Гола-нов, 1980). Дофаминовая система также принимает участие в регу­ляции боли. Уменьшение аналгезии при стрессе, аурикулярной элект-роакупунктуре дает блокада дофаминовых рецепторов галоперидо-лом или связывание дофамина. Активация дофаминергической си­стемы усиливает морфиновую анестезию, а снижение уровня дофа­мина уменьшает аналгезирующий эффект (Ю. Н. Васильев, 1982). Выяснено, что при болевом воздействии и стрессе резко активи­руется симпатоадреналовая система, мобилизуются тропные гормо-

32

ны, бета-липотропин и бета-эндорфин как мощные аналгетические полипептиды гипофиза, энкефалины. Попадая в спинно-мозговую жидкость, они влияют на нейроны таламуса, центрального серого вещества мозга, задние рога спинного мозга, тормозя образование медиатора боли — субстанции Р и обеспечивая таким образом глу­бокую аналгезию. Одновременно с этим усиливается, вероятно, образование серотонина в большом ядре шва, который также тор­мозит реализацию эффектов субстанции Р. Эти же механизмы обез­боливания включаются при акупунктурной стимуляции неболевых нервных волокон.

Среди других гормональных продуктов, оказывающих аналге-тический эффект без активации опиатной системы, называют вазо-прессин, ангиотензин, окситоцин, соматостатин, нейротензин. При­чем, аналгетический эффект последнего в 100—1000 раз сильнее энкефалинов, и боль не восстанавливается налаксоном (Л. В. Ка­люжный, 1984).