1.3. Факти, отримані в результаті біологічних досліджень

З тих часів, коли був виявлений ефективний вплив антипсихотичних препаратів на плин шизофренії, багато досліджень були побудовані на порівнянні специфічних об'єктивних особливостей, що спостерігаються в хворих шизофренією, з такими в хворих, що страждають іншими психічними захворюваннями, і в здорових. При інтерпретації відхилень, виявлених у хворих шизофренією в біологічних дослідженнях, слід дотримуватися обережності в двох основних аспектах. По-перше, варто розглянути питання про те, що являє собою «біологічне відхилення». Це відхилення в більшості випадків є результатом захворювання і рідко, а може бути і взагалі ніколи не є причиною його. По-друге, важко визначити, чи зв'язане дане відхилення з хворобливим процесом або з проведеним хворому лікуванням, особливо лікуванням антипсихотическими засобами.

Крім того, маються ще два фактори, що стосуються природи мозку, які треба брати до уваги. По-перше, той факт, що патологія, виявлена в якій-небудь одній області мозку, ще не означає, що виявлено зону первинної локалізації патологічного процесу. Наприклад, зниження функції лобової частки при шизофренії може бути обумовлено підвищенням гальмуючих впливів на інші області мозку. По-друге, той самий патологічний процес у мозку може з'явитися причиною виникнення цілого ряду патологічних проявів у різних хворих. Наприклад, у хворих хореєю Гентингтона може виявлятися цілий набір симптомів, що, згідно МКБ-10, не відносяться ні до якого психічного розладу. І навпроти, те саме специфічне порушення мозкової діяльності може бути викликано безліччю різних етимологічних факторів. Наприклад, "дрожательный" параліч (хвороба Паркінсона) може бути викликаний ідіопатичними факторами (неясного походження), інфекціями, травмою або токсичними впливами.

Нейротрансміттери (нейромедіатори).

Дофамінова гіпотеза , головна нейротрансміттерна гіпотеза шизофренії, говорить, що при шизофренії має місце гіперактивність дофамінергічних систем. Основний факт, що підтримує цю гіпотезу, полягає в тому, що всі ефективно діючі антипсихотичні препарати зв'язуються з дофаміновими рецепторами. Інтенсивність позитивного впливу антипсихотичних препаратів на клінічні прояви виявляє високу кореляцію з їхньою здатністю зв'язуватися з підвидом дофамінових рецепторів, що не робить стимулюючої дії на аденілатциклазу. Той факт, що введення амфетаміну або леводопи викликає загострення симптоматики в деяких, хоча і не у всіх хворих шизофренією, також служить підтвердженням цієї гіпотези. Однак ця гіпотеза ускладнюється трьома основними моментами.

По-перше, антагоністи дофаміну ефективно впливають на всі психози. Гіперактивність дофамінергічних систем, таким чином, не є специфічною тільки для шизофренії.

По-друге, хоча антипсихотичні препарати дуже швидко досягають мозку, зв'язуючи дофамінові рецептори, для досягнення максимального клінічного ефекту потрібен період часу тривалістю 6 тиж.

По-третє, хоча в деяких дослідженнях виявлені факти, що підтверджують цю гіпотезу на нейрохімичному рівні (наприклад, збільшення числа метаболітів дофаміну), у більшості робіт такі факти відсутні.

З п'яти дофамінергічних трактів, що маються в ЦНС, найбільш значиму роль при шизофренії грають мезокортикальний і мезолімбичний тракти. Клітинні тіла обох цих трактів утримуються в чорній речовині (substantia nigra) і у вентральній зоні покришки (ventral tegmental area). У дослідженнях на тварин виявлене, що тривале введення нейролептиків викликає зниження швидкості розрядів деяких нейронів цих трактів. Крім того, нейролептики з невеликими екстрапірамідними побічними ефектами не викликають зниження швидкості розрядів у дофамінергічних нейронах нігростриального тракту.

У хворих шизофренією досліджені практично усі відомі Нейротрансміттери. Маються дані про те, що при шизофренії підвищена активність норадреналінової системи. Ця ідея підтверджується посмертними дослідженнями, підвищенням МОФЭГ (З-метокси-4-оксифенилэтиленгликоль) (MHPG) у спинномозковій рідині в деяких хворих шизофренією і тим фактом, що амфетамін, що може викликати клінічну картину, подібну параноїдної шизофренії, впливає як на дофамінергічні, так і на норадренергічні нейрони (GАВА), що є гальмовим нейротрансміттером, також може відігравати визначену роль при шизофренії. Передбачається, що зниження активності GАВА може лежати в основі

гіперактивності дофамінергічних нейронів. Ця гіпотеза підтверджується деякими нейрохімичними спостереженнями, причому відзначено, що в невеликого числа хворих шизофренією має місце поліпшення стану при лікуванні бензодіазепінами.

Морфологічне дослідження патології мозкової тканини. Мається два основних типи морфологічних досліджень мозкової тканини при шизофренії: дослідження нейротрансміттерів і нейродегенерації.

У дослідженнях, присвячених нейротрансміттерам, посмертно проводиться вимір концентрації нейромедіаторів і властивостей рецепторів у визначених мозкових областях. У дослідженнях, присвячених вивченню нейродегенерації, виробляється виявлення областей мозку, у яких має місце втрата кліток або ж спостерігаються патологічні зміни мозкової тканини.

У багатьох посмертних дослідженнях, присвячених нейротрансміттерам, відзначається підвищення кількості В2-рецепторів у базальних гангліях і лімбічної системі, особливо в амигдале, nucleus accumbens, і гиппокампі. У більшості робіт отримані дані, що свідчать про відсутність підвищення концентрації дофаміну або його метаболітів, хоча в одному дослідженні виявлене підвищення концентрації дофаміну, а також збільшення числа рецепторів у лівої амигдале. У більшості досліджень, крім того, виявилося неможливим віддиференцувати зміни в дофамінових рецепторах від змін, зв'язаних з лікуванням антипсихотическими препаратами. Дві роботи містять дані про підвищення концентрації як норадреналіну, так і його метаболітів у nucleus accumbens у хворих хронічної параноїдної шизофренією. Маються також роботи, присвячені посмертним нейрохімичним дослідженням GАВА, серотоніну і деяких нейропептидів, однак на підставі цих даних на сучасному рівні розвитку науки не можна прийти до яких-небудь остаточних висновків.

Дослідження, присвячені нейродегенеративної патології при шизофренії, історично наводять дані про наявність різноманітних патологічних особливостей. Однак ці дослідження знайшли тільки дифузійні неспецифічні відхилення і сприяли розвиткові помилкового підрозділу на органічні порушення (ті, при яких виявляються патологічні зміни) і функціональні розлади (при яких патологічні зміни не виявлені). У більш сучасних роботах не удалося знайти жодного стійко: об порушення мозкової тканини, однак спостерігається стійкий паттерн дегенерації передніх відділів лімбічної системи (особливо амигдале і гиппокампі) і базальних гангліїв (особливо чорної субстанції і медіального паллидуму). Специфічні відхилення, виявлені в цих дослідженнях, включають посилення гліозу в перивентрикулярному діенцефалоні, зниження кількості коркових нейронів у префронтальній і поясній областях, а також зменшення розмірів амигдале, гиппокампальної структури і парагиппокампальної частки.

Сканування мозку. У більшості досліджень мозку хворих шизофренією, проведених методом комп'ютерної томографії (КТ), відзначається збільшення латерального і третього шлунків (від 10 до 50% хворих) і атрофія кори (від 10 до 30%). Точні контрольовані експерименти знайшли також атрофію хробака мозочка, зниження щільності радіоізотопів у мозковій паренхімі й інверсію нормальної асиметрії мозку. Ці зміни, що не є артефакт ними, викликаними лікуванням, не прогресують, але і не зникають. Зміна шлунків 'виявляється в той же час, коли ставиться діагноз. Ці результати є об'єктивним підтвердженням загибелі нейронів. Висловлено припущення, що шизофренія може бути підрозділена на підтипи на основі наявності або відсутності патології, що виявляється за допомогою КТ. Однак варто попередити, що розходження між цими двома групами скоріше є кількісними, чим якісними, що означає, що в тих хворих, у яких виявляються зміни при КТ, патологія виражена сильніше, ніж у тих, у яких показники по методу КТ не змінені. В інших роботах маються дані про кореляції між змінами, виявленими за допомогою методу КТ, і наявністю негативної симптоматики або симптомів дефіциту функцій мозку, нервових і психічних порушень, великої кількості неврологічних відхилень, збільшення числа екстрапірамідних симптомів у результаті лікування антипсихотическими засобами, більш слабкої пристосовності в преморбіді, підвищення дельта-активності в ЭЭГ і (можливо) більшого числа суїцидальних спроб. Висловлюється надія, що в міру поліпшення технології ядерно-магнітного резонансу (magnetic resonance imaging) ці дослідження будуть розширені, що може забезпечити виявлення більш специфічних мозкових областей.

Дослідження метаболізму мозкової тканини в хворих шизофренією виробляється за допомогою методів виміру регіонального мозкового кровотоку (regional cerebral blood flow, CBF) і позитронної емісійної томографії (ПЕТ). Обоє ці методу сполучені з безліччю методичних проблем, і жоден з них поки не дав надійних результатів. При скануванні методом ПЕТ виявлене зниження метаболізму фронтальної частки, зниження метаболізму парієтальної частки, відхилення в латеральних розходженнях, а також відносно високий метаболізм у задніх відділах мозку. У дослідженнях, проведених методом СВР, відзначається зниження рівня кровотоку у фронтальних областях у спокої, збільшення кровотоку в парієтальних областях і зниження кровотоку мозку в цілому. У самих останніх роботах проведене дослідження психологічної активації і продемонстрована нездатність хворого шизофренією «уключити» лобові частки при виконанні психологічного завдання (мал. 11). Підсумовуючи ці дані з даними, отриманими при скануванні за допомогою методу КТ, можна прийти до висновку про наявність більш вираженої дисфункція фронтальної частки, чим якої-небудь іншої області мозку. Випливає, однак, пам'ятати, що дисфункція фронтальної частки може з'явитися результатом патології, що мається в іншій області мозку.

Електрофізіологія. Дослідження ЭЭГ показує, що в хворих шизофренією частіше зустрічаються патологічні електроенцефалограми, підвищена збудливість (наприклад, частіше реєструється спайкова активність) при застосуванні методів активації (наприклад, при деривації сну), зменшені альфа-активність і збільшена тета- і дельта-активність, можливо, більш виразлива епілептиформна активність, а також, очевидно, має місце перевага лівосторонньої патології. Дослідження викликаних потенціалів у цілому вказують на підвищення амплітуди ранніх компонентів і пониження амплітуди пізніх компонентів. Цю різницю можна пояснити тим, чого хоча хворі шизофренією більш чуттєві до сенсорної стимуляції, вони «платять» за це зниженням переробки інформації на більш високих коркових рівнях.

Інші електрофізіологічні методи включають дослідження результатів від уживляння глибинних електродів і кількісний аналіз ЭЭГ В одному повідомленні, зробленому за даними, отриманим від вживлених у лімбічну систему електродів, указується, що в хворих шизофренією виявляється спайкова активність, що корелює з психотичним поводженням, однак контури шлунків мозку вказують на поразку гіпоталамуса і таламуса Дегенеративні зміни хробака мозочка, обумовлені за допомогою КТ, свідчать про первинну поразку цієї структури Розмаїтість передбачуваних локалізацій ушкодження відповідає гетерогенної моделі етіології шизофренії

Электрофизиологические теорії фокусуються на порушенні процесу переробки стимульної інформації і латералізації На підставі дефіциту уваги і порушення «фільтрації» або добору стимулів сенсорною системою, що виявляються в деяких електрофізіологічних дослідженнях, створені теорії «надмірного рівня пильнування» («hypervigilance») Теорії про порушення функції лівої півкулі підтверджуються зростанням числа психозів при ви соковитої епілепсії з вогнищем у лівій півкулі, наявністю порушень мови в хворих шизофренією і тим фактом, що серед хворих шизофренією більше лівш Маються також теорії, порушення межполушарного взаємодії при шизофренії. При дослідженнях, проведених за допомогою КТ, і при посмертному вивченні мозку в хворих шизофренією виявляється збільшення товщини мозолистого тіла.

Природа передбачуваних порушень невідома Згідно нейрохімичної гіпотезі, має місце відносно специфічна молекулярна патологія, зокрема порушення структури деяких протеїнів (наприклад, ферментів) Маються факти, що свідчать про морфологічні ушкодження тканини мозку, викликаних інфекційними, дегенеративними і травматичними процесами Те, що травма є етіологічним фактором, підтверджується наявністю великого числа пренатальних (наприклад, кровотеча), перинатальних (наприклад, тривала перевантаження) і неонатальних (наприклад, судороги) ускладнень серед осіб, що згодом занедужали шизофренією Невідомо, чи є травма причинним фактором або ж вона викликає яку-небудь патологію у вагітної жінки, що потім народжує дитину, хворого шизофренією Відзначено, що в монозіготних близнюків, дискордантних у відношенні шизофренії, виявляється тенденція до дискордантності й у відношенні або ліворукості, що вказує на наявність поразки мозку в близнюка, хворого шизофренією

ГЕНЕТИКА

У ході досліджень, присвячених генетиці шизофренії, виявлені дані, що відповідають гіпотезі про наявність генетичного базису шизофренії, що свідчать про те, що гени ураженого суб'єкта створюють схильність до шизофренії. Мається, однак, можливість, що впливу навколишнього середовища (як психологічні, так і біологічні) можуть впливати на пенетрантність цих генів, а також викликати стреси, що сприяють формуванню синдрому шизофренії. Підходи, що намітилися в генетику за останнім часом, спрямовані на виявлення великих генеалогічних скупчень уражених суб'єктів і дослідження цих родин у відношенні поліморфізмів з обмеженою довжиною фрагмента. У результаті цього підходу передбачається ідентифікувати специфічний генетичний маркер для шизофренії.

Нижчеподані дані, що стосуються ризику занедужати шизофренією серед різних груп населення, підтверджують генетичну гіпотезу шизофренії. Серед населення в цілому ризик складає 1%, у неблизнецового сиблінгу хворого шизофренією — 8%, у дитини, у якого один з батьків хворий шизофренією, — 12%, у дізіготного близнюка хворого шизофренією — 40%, у дитини, у якого обоє батька хворі шизофренією, — 40%, у монозіготного близнюка, хворого шизофренією, — 47%.

Ніж тісніше зв'язок будь-якого суб'єкта з ураженим пробандом, тим більше в нього імовірність занедужати шизофренією. У монозіготних близнюків (що мають однакову генетичну інформацію) відзначається найбільш високий рівень конкордантності. (Фактично генетичні захворювання з 100% рівнем конкордантності в монозіготних близнюків відсутні.) Дослідження, проведені на усиновлених (удочеренных) монозіготних близнюках, показали, що в близнюків, вихованих приймальнями батьками, шизофренія розвивається так само часто, як і в близнецових сиблінгів, вихованих біологічними батьками. Ці результати вказують на те, що генетичний вплив переважує вплив навколишнього середовища Подальшою підтримкою генетичної основи є той факт, що чим важче шизофренія, тим більше імовірність того, що близнюки виявляться конкордатними у відношенні цього захворювання. В одному дослідженні, що підтверджує модель стрес-діатезу, маються дані про те, що усиновлені приймальнями батьками близнюки, у яких пізніше розвилася шизофренія, були усиновлені родинами, що страждають розладом особистості психологічного характеру.