3.3 Механизмы химической чувствительности синапсов

Как уже указывалось, механизм передачи нервного импульса включает в себя несколько этапов. На каждом из них возможна регуляция (ослабление или усиление сигнала) с помощью различных химических веществ, что делает реакцию постсинаптической клетки более гибкой и адаптированной к текущим условиям.

Вещества, влияющие на различные этапы цикла медиаторов, имеют огромное значение для жизни человека. Именно они образуют группы нейротоксинов (веществ, нарушающих работу нейронов) и психотропных препаратов (веществ, влияющих на различные аспекты деятельности мозга).

Механизм деятельности агонистов и антагонистов медиатора. а) - медиатор (1), рецептор (2) и хемозависимый ионный канал (3) в норме; б) - агонист (4) присоединяется к рецептору, что также приводит к передаче сигнала на ионный канал; в) - конкурентный антагонист (5) не позволяет медиатору соединиться с рецептором; г) неконкурентный анатгонист (6) блокирует ионный канал, что также наружает работу медиатора.

Можно выделить следующие механизмы химической чувствительности синапсов:

1. Усиление выброса медиатора. Например:

• амфетамин усиливает выброс дофамина (активирующего мозг) и одновременно тормозит его обратный захват. Этот препарат относится к группе психостимуляторов, он повышает активность, коммуникативность, уверенность в себе, снижает сонливость, улучшает аппетит, но в больших дозах может вызвать приступы агрессии, чувства непреодолимого страха. Часто применяется как запрещенное стимулирующее средство для улучшения концентрации внимания и повышения работоспособности (например, студентами или школьниками), а также как популярный клубный наркотик. Его используют отдельно или в дополнение к «экстази». При повторных приемах амфетамина быстро возникает психическая зависимость. По окончании действия препарата за этими поведенческими реакциями почти всегда следуют пониженный эмоциональный фон, иногда доходящие до депрессии, утомления. В целом, для всех стимуляторов подобного рода характерен эффект накопления усталости — при прекращении приёма проявляются подавленные препаратом потребности в еде и во сне. Это объясняется тем, что стимуляторы активируют «резервы» организма и после прекращения эффекта требуется их восстановление. Препарат вызывает быстрое привыкание, после чего часто переходят на более сильные психостимуляторы - морфин, героин.

• Сиднокарб обладает аналогичным эффектом, но повышает выброс норадреналина с меньшими побочными эффектами и привыканием.

• α-нейротоксины змей и пауков - пресинаптический токсин. Точкой приложения его действия является пресинаптическое нервное окончание, где токсин связывается с белковым рецептором. Комплекс нейротоксин — рецептор образует канал для Са²⁺, который входит внутрь нервного окончания и запускает процесс высвобождения нейромедиатора ацетилхолина. Под действием нейротоксина достигается 1000—1500-кратное усиление высвобождения нейромедиатора, что приводит через 30—50 мин к истощению его запасов в нервном окончании и развитию полного блока нервно-мышечной передачи. Ощущается мгновенная жгучая боль, уже через 15-30 минут распространяющаяся по всему телу. Характерно резкое напряжение мышц брюшного пресса, одышка, сердцебиение, учащение пульса, головокружение, головная боль, тремор, рвота, бледность или гиперемия лица, потливость, чувство тяжести в грудной областих. Психомоторное возбуждение на поздних стадиях отравления сменяется глубокой депрессией, затемнением сознания, бредом.

2. Блокада выделения медиатора. Например, яды кобры и аспидов, а также кураре содержат β-нейротоксин, который блокирует выделение ацетилхолина. Они останавливают нейромышечную передачу, в результате чего наступает смерть от паралича.

3. Блокада выделения медиатора путем инактивации белков, осуществляющих контакт везикул с пресинаптической мембраной. Например:

• ботулиновый нейротоксин (продукт жизнедеятельности ботулиновых бактерий, которые размножаются в бескислородной среде домашних консервов грибов и мяса). Он блокирует выделение ацетилхолина (вызывающего сокращение скелетных мышц), в результате нарушается работа глаз (туман, мушки перед глазами, косоглазие), позднее присоединяются нарушение речи и глотания, маскообразное лицо. Смерть наступает от гипоксии, вызванной нарушением обменных процессов кислорода, асфиксией дыхательных путей, параличом дыхательной мускулатуры и сердечной мышцы. Ботулотоксин применяют при лечении нистагма, лицевого спазма, кривошеи и спастических болезней ног, а также для лечения гиперактивности поперечно-полосатой мускулатуры и мышц сфинктеров, гиперфункции экзокринных желёз, различных болевых синдромов спастического характера, в косметологии для разглаживания мимических морщин (Ботокс, Диспорт).

• Галоперидол - блокатор выделения дофамина, применяется при шизофрении, маниакальных состояниях, бредовых расстройствах, при олигофренических, эпилептиформных, алкогольных психозах и других заболеваниях, сопровождающихся галлюцинациями, психомоторным возбуждением.

4. Активация рецепторов агонистами. Наблюдается эффект, аналогичный действию медиатора. Агонисты могут быть растительного, животного и синтетического происхождения. Часто прием агонистов приводит к наркотической зависимости. Наркотическая зависимость - это ситуация, года организм включает поступающий извне препарат в свой метаболизм, т.е. начинает «рассчитывать» на постоянный его приток. При этом синтез собственных (эндогенных) медиаторов резко сокращается. Кроме того, агонисты в той или иной степени отличаются по химическому строению от эндогенных веществ, поэтому со временем рецепторы постсинаптической мембраны начинают изменяться, «подстраиваясь» под наркотик и организм становится нечувствителен к собственным медиаторам, механизмы саморегуляции становятся невозможными. Видоизменение белков быстро прогрессирует, поэтому доза наркотического препарата для получения желаемого эффекта должна постоянно увеличиваться. При отказе от препарата происходит сбой в использующих его системах мозга: наблюдается резкое ухудшение самочувствия, депрессия, различные боли (абстинентный синдром или синдром отмены). Таким образом, человеку, попавшему в зависимость, наркотик не столько является источником бодрости и эйфории, сколько становится необходимым для осуществления мозгом элементарных процессов жизнедеятельности.

Например:

• никотин (алкалоид табака, томата, картофеля и коки) - агонист ацетилхолина, вызывающего сокращение скелетных мышц и повышающего активность вегетативных ганглиев. Вегетативные эффекты проявляются к стимуляции холинрергических ганглионарных нейронов, приводящая к увеличению количества гормона адреналина. Выброс адреналина приводит к ускорению сердцебиения, увеличению кровяного давления и учащению дыхания, а также к бо́льшему уровню глюкозы в крови. Присутствуют также и центральные (мозговые) эффекты стимуляции холинэргических рецепторов.

• Другие агонисты ацетилхолина - атропин, его применяют в офтальмологии; мускарин - нейротоксин мухоморов, вызывающий тошноту, слезо- и слюноотделение, снижение давления, частоты дыхания и сердцебиений.

• Агонистами адреналина являются нафтизин, санорин, глазолин, фетанол, эфедрин, их эффекты сходны со стимуляцией симпатической системы: расширение зрачка, сужение сосудов, учащение дыхания и сердцебиения, повышенная активность, чувство тревоги. Нафтизин, санорин и глазолин применяют при простудных воспалениях полости носа. Эфедрин - вызывает сосудосуживающее, бронхорасширяющее, противоаллергенное и сильное психостимулирующее действие.

• Метиле́ндио́ксиме́тамфетами́н, MDMA - агонист серотонина, основной компонент «экстази». Вызывает чувство эйфории, интимной близости и доверия по отношению к другим людям, а также снижает чувства страха и беспокойства.

• Апоморфин - агонист дофамина. Оказывает умеренное психостимулирующее, возбуждающее и отчасти ноотропное действие. Плохо проникает через гематоэнцефалический барьер и оздействует в основном на ствол мозга, стимулируя его рефлексы. Вызывает сильную рвоту, в связи с чем используется для выработки условнорефлекторного отвращения к спиртному у алкоголиков.

• Опиаты (морфин, кодеин, героин, алкалоиды мака) - агонисты эндогенных опиоидных пептидов (эндорфины, энкефалины), которые обладают анальгезирующим действием, участвуют в формировании мотиваций, эмоций, поведенческой привязанности, реакции на стресс и боль и в контроле приёма пищи.

• Глицин - препарат-агонист глициновых рецепторов, оказывает «тормозящее» воздействие на нейроны, уменьшает выделение из нейронов «возбуждающих» аминокислот, таких, как глутаминовая кислота, и повышают выделение ГАМК. Оказывает седативное (успокаивающее), мягкое транквилизирующее (противотревожное) и слабое антидепрессивное действие, уменьшает чувство тревоги, страха, психоэмоционального напряжения, усиливает действие противосудорожных препаратов, антидепрессантов, антипсихотиков, уменьшает проявления алкогольной и опиатной абстиненции.

• Глутаматы - агонисты глутаминовой кислоты, поступают в организм с пищей (вкус белка, усилитель вкуса), в виде биодобавок, восточных приправ. Обладают психостимулирующими, некоторыми ноотропными свойствами, улучшают память и ассоциативные процессы. При избыточном количестве вызывают судороги, потерю зрения.

• Галлюциногены - агонисты серотонина, входят в препараты ЛСД (основной компонент - токсины паразита злаковых спорыньи). Вызывают галлюцинации, т.е. искажение нормального восприятия информации мозгом.

• Барбитураты - агонисты ГАМК, оказывают снотворное, транквилизирующее действие, усиливающееся при приеме с алкоголем. Препараты (барбитал, нембутал, колфилин) используют при эпилепсии, психозах.

5. Блокада рецепторов (конкурентные антагонисты). Наблюдается эффект, противоположный действию медиатора.

• Нейролептики - антагонисты дофамина, вызывают снижение активности, апатию, вялость, эмоциональную тупость, заторможенность. Препараты (аминозин, галаперидол) назначают при психозах, агрессии, шизофрении, двигательных расстройствах.

• Тубокурарин (кураре) - антагонист ацетилхолина, вызывает расслабление скелетной мускулатуры (релаксацию). При этом мышцы расслабляются в следующей последовательности: мышцы пальцев рук — глаз — ног — шеи — спины, потом межреберные мышцы и диафрагма. Большие дозы затрудняют дыхание.

6. Блокада рецептор-зависимых ионных каналов (неконкурентные анатгонисты). Наблюдается эффект, противоположный действию медиатора.

• Белена, дурман - антагонисты ацетилхолина в вегетативных ганглиях, резко увеличивают активность симпатической системы, вызывая бледность кожи, сухость во рту, расширение зрачков, общее возбуждение, галлюцинации.

• Кетамин - антагонист глутаминовой кислоты и одновременно агонист некоторых опиоидов, вызывает аналгезию (наркоз).

7. Блокада инактивирующих ферментов. Наблюдается резкое усиление действия медиатора с увеличением продолжительности его эффектов.

• Нервнопаралитические газы (зарин, прозерин) - блокируют ацетилхолинэстеразу, вызывая судороги, паралич скелетных и дыхательных мышц.

• Хлорофос, дихлофос - необратимо блокируют ацетилхолинэстеразу, вызывая судороги, паралич скелетных и дыхательных мышц, особенно опасен для насекомых.

• Блокаторы моноаминооксидазы - общий фермент инактивации серотонина, дофамина, норадреналина, адреналина. Основа антидепрессантов.

8. Блокада обратного захвата медиатора. Наблюдается резкое усиление действия медиатора с увеличением продолжительности его эффктов.

• Кокаин - блокатор обратного захвата дофамин, норадреналина и серотонина. Тонизирующий, анастезирующий (анестезин, новокаин) и наркотический эффекты. Этот продукт листьев южноамериканского растения коки содержится в соответствующих наркотиках («крэк», героин) и напитках («кока-кола»). При приеме наблюдаются эйфория, прилив энергии, снижение потребности во сне, повышение физической выносливости. Быстро развивается психическая зависимость, могут развиваться нарушение сна, головная боль; быстрая утомляемость, снижение памяти, внимания; навязчивые движения; тремор, раздражительность, агрессивное поведение; депрессия; психозы; ггаллюцинации (наиболее характерно при галлюцинациях чувство мелких насекомых под кожей), склонность к суициду; нарушение функции внешнего дыхания; инсульт; инфаркт миокарда.

• Прозак и ему подобные антидепрессанты - блокируют обратный захват серотонина и норадреналина. Антидепрессивное действие сочетается у него со стимулирующим. Улучшает настроение, снижает напряженность, тревожность и чувство страха, устраняет дисфорию. Не вызывает ортостатической гипотензии, седативного эффекта, не кардиотоксичен.

9. Выработка антител к рецепторам. Наблюдается эффект, противоположный действию медиатора. Например, у больных миастенией (утомляемость, опускание век, челюсти) количество никотиновых рецепторов резко снижается. Больные особенно чувствительны к тубокураину, он улучшает состояние.

10. Повреждение рецепторов. Наблюдается эффект, противоположный действию медиатора. Токсины коклюша, холеры разрушают адренорецепторы.

11. Повышение чувствительности постсинаптической мембраны за счет увеличения количества рецепторов. При шизофрении - резко возрастает чувствительность к дофамину.

12. Снижение чувствительности постсинаптической мембраны за счет уменьшения количества рецепторов. Экстремалы малочувствительны к адреналину.

13. Улучшение метаблизма нейронов в целом. Ноотропные препараты - пирацетам, пантогам (ГАМК+витамин В6)..