Глава 6. Наследственность и ее роль в патологии

Понятие о наследственности. Наследственность — одна из важнейших особенностей живых организмов. По на­следству передаются многие внешние и внутренние свой­ства и признаки организма.

Явления наследственности до недавнего времени пред­ставляли собой одно из наиболее труднообъяснимых и за­гадочных свойств жизни. Но открытие законов наслед­ственности: роли хромосом и генов в жизнедеятельности организма, расшифровка строения ДНК, выяснение тайн размножения клетки и передачи генетической информа­ции — все эти и другие открытия, сделанные в XX веке, позволили генетике, науке о наследственности, стать са­мой точной, многогранной и преобразующей биологичес­кой наукой.

Наследуются не только чисто внешние признаки: цвет волос, глаз, форма носа, губ и ушей, рост, но и скрытые от глаз свойства организма, особенности строения и функ­ционирования внутренних органов, особенности обмена веществ и т. д. Имеется немало наблюдений и фактов о наследовании музыкальных и графических способностей, артистического таланта, способностей к точным наукам. Всем известен род Бахов, в пяти поколениях которого было 26 композиторов и профессиональных музыкантов. У са­мого знаменитого из этого рода Иоганна Себастьяна Баха пятеро сыновей были одаренными музыкантами. У худож­ника Тициана в роду имелось 8 художников. Дед и трое сыновей Ч. Дарвина были крупными учеными.

Современные генетики считают, что нет признаков, которые не наследовались бы, но и нет исключительно наследственных признаков. Человека, с его врожденными свойствами, формирует окружающая среда. Человек на­следует свойства и признаки, развитие и степень прояв­ления которых во многом зависят от общества, его соци­альной структуры, от условий воспитания и обучения и, конечно, от самого человека. К сожалению, наряду с за­датками признаков, свойственных здоровому организму, нередко передаются задатки, обусловливающие развитие наследственных заболеваний.

Изучением причин и условий развития наследственных болезней, разработкой методов их лечения и профилакти­ки занимается отрасль генетики — медицинская генетика. В последнее десятилетие стали в центре внимания вопро­сы медицинской и общей генетики не только медиков, но и педагогов, психологов, дефектологов, социальных работников и других специалистов, связанных с пробле­мами обучения и воспитания подрастающего поколения. Достижения медицины обеспечили высокую выживаемость детей с врожденной, в том числе и с наследственной па­тологией. Некоторые из них достигают половозрелого воз­раста и имеют потомство. Ряд наследственных болезней сопровождаются той или иной степенью умственной не­полноценности, частота которой среди населения разви­тых стран составляет 1—2%. В этой связи вопросы наслед­ственной патологии становятся проблемами не только ме­дицинскими, они приобретают социальный характер.

Наследственный аппарат клетки. Передача наследствен­ной информации от материнской к дочерним клеткам осу­ществляется с помощью сложного и тонкого аппарата, состоящего из хромосом, генов, ДНК и РНК. Структур­ной единицей наследственности является ген. Ген детер­минирует развитие того или иного признака. Это положе­ние является основополагающим в генетике. Совокупность генов в наследственных структурах у данного вида называется генотипом. Генотип особи в процессе роста и раз­вития взаимодействует с окружающей средой. В результа­те этого взаимодействия формируются внешние и биохи­мические (внутренние) свойства и признаки, сумма ко­торых называется фенотипом. Фенотип человека в боль­шой мере определяется генотипом, но условия социаль­ной жизни накладывают существенный отпечаток на него.

Гены контролируют ход бесчисленных биохимических реакций в организме, они определяют структуру фермен­тов, белков и других веществ, образующихся в клетках, а также и свое собственное воспроизводство. От генов зави­сят все стороны жизнедеятельности особей данного вида. Гены направляют программу развития живых организмов. С биохимической точки зрения ген является лишь фраг­ментом большой молекулы ДНК (дезоксирибонуклеиновой кислоты), две спирали которой образуют хромосому. Структура ДНК была расшифрована в 1953 году Д. Уотсо-ном и Ф. Криком. Это — одно из крупнейших открытий XX века. Ученые были удостоены Нобелевской премии.

Молекула ДНК построена из нуклеотидов. Нуклеотид состоит из азотистого основания, углевода — дезоксири-бозы и фосфорной кислоты. В зависимости от вида азоти­стого основания в состав ДНК входят 4 типа нуклеоти­дов: тиминовый, гуаниновый, цитозиновый и аденино-вый. Нить ДНК состоит из чередующихся нуклеотидов, которые связаны между собой через дезоксирибозу и ос­татки фосфорной кислоты. Две спирали ДНК удержива­ются рядом водородными связями между соседними азо­тистыми основаниями. Каждое азотистое основание одной цепи закономерно присоединено к своему "партнеру" дру­гой цепи. Такими парами являются аденин и тимин — А-Т, гуанин и цитозин — Г-Ц. Расположение указанных оснований парами называется комплементарностью.

При делении клетки молекулы ДНК способны к ре­дупликации (самоудвоению). Двойная спираль ДНК с од­ного конца раскручивается в две нити. Возле каждой нити ДНК из цитоплазменных мономеров собирается новая нить и образуются две двойные спирали ДНК, идентичные из­начальной. При этом к аденину присоединяется тимин, а к гуанину — цитозин.

Ядерная ДНК служит передатчиком наследственной информации от материнской клетки к дочерним. Кодом наследственности являются последовательно расположен-ные нуклеотиды. Каждый участок молекулы содержит ин­формацию о структуре какого-либо одного белка, этот участок и называется геном.

Синтез белковых молекул — сложный специфический процесс — происходит в цитоплазме, в ее органоидах — рибосомах. Самыми активными участниками процесса сбор­ки белковых молекул являются информационная РНК, и-РНК, и транспортные РНК, т-РНК, Информация, за­писанная в молекуле ДНК, как бы «переписывается» на и-РНК, в которой последовательность расположения ну-клеотидов отражает структуру одного участка ДНК. Про­цесс считывания информации называется транскрипцией, Информационная РНК, перенося генетическую инфор­мацию на рибосомы, служит матрицей для синтеза опре­деленного белка. Транспортные РНК присоединяют к себе соответствующие аминокислоты из цитоплазмы и пере­носят их в рибосомы. В рибосомах т-РНК освобождаются от аминокислот и покидают их.

Таким образом, в рибосомах воспроизводится специ­фическая структура белка в соответствии с последова­тельностью нуклеотидов в ДНК. С помощью генетическо­го механизма регулирования синтеза белка ДНК осуще­ствляет постоянный контроль за выполнением программы жизни организма, которой она является. ДНК находится в хромосомах ядер клеток. Число хромосом в каждой сома­тической клетке обычно парное — 23 пары, или 46 хро­мосом. 22 пары хромосом, одинаковые в клетках мужско­го и женского организмов, получили название аутосом. 23-я пара состоит из половых хромосом. У мужчин она образована XV-хромосомами, а у женщин ХХ-хромосома-ми. Формулу хромосомного набора мужчины можно пред­ставить как 44 + XV, женщины — 44 + XX. Каждый вид характеризуется своим количеством хромосом.

В отличие от телесных клеток, имеющих диплоидный набор хромосом, половые клетки человека имеют гапло­идный набор: их 23 хромосомы. Каждая половая клетка, сперматозоид у мужчин и яйцеклетка у женщин, содер­жит по 23 хромосомы. При оплодотворении общее число хромосом в клетках зародыша удваивается. Половину хро­мосом будущий ребенок получает от отца, а вторую поло­вину — от матери. Один из основателей хромосомной тео­рии наследственности Т. Морган показал, что гены распо­ложены в хромосоме в линейном порядке, причем каждый ген занимает определенный участок хромосомы — локус. В хромосомах одной пары гены, расположенные на одина­ковых локусах и контролирующие развитие одного и того же признака организма, называются аллельными или ал­лелями.

Аллельные гены могут быть одинаковыми и разными. Если гены в аллели контролируют развитие одного и того же признака в одном направлении, то такой организм яв­ляется гомозиготным по данному признаку. Например, ре­бенок получил от матери ген голубой окраски радужки глаз и от отца — точно такой же ген. Гетерозиготным по этому признаку организм будет в том случае, если ребенок получит от матери ген голубоглазости, а от отца ген тем­ной окраски глаз. В последнем случае аллельные гены определяют развитие этого признака в разных направле­ниях.

Передача наследственных признаков, а следовательно и их проявление в фенотипе, подчиняется законам на­следственности, сформулированным Грегором Менделем. Согласно им гены могут быть доминантными и рецессив­ными. Доминантный ген подавляет действие рецессивного гена и обусловливает развитие доминантного признака. Например, ген, отвечающий за развитие темной окраски волос, является доминантным по отношению к рецессив­ному гену светловолосости. Все люди являются носителя­ми сотен тысяч рецессивных генов, действие которых по­давляется доминантными генами. Для внешнего проявле­ния рецессивного признака необходимо наличие гомози­готного состояния по этому признаку.

Мутации, виды мутаций. Многообразие признаков у представителей одного и того же вида зависит не только от разнообразия комбинаций существующих генов, но и от изменчивости их. Изменения в наследственной инфор­мации получили название мутаций. Наследственная из­менчивость всегда связана с изменениями генотипа. Му­тации бывают генные и хромосомные. Наиболее много­численны генные мутации. Генные мутации с биохими­ческой точки зрения есть замена, выпадение или вставка в молекуле ДНК одного основания вместо другого. Это ириводит к появлению новой генетической информации, на основе которой синтезируется измененная белковая молекула. Такая молекула, включаясь в процесс обмена веществ, изменяет ход биохимических реакций в орга­низме.

Мутации бывают положительные и отрицательные. По­ложительные мутации полезны для организма, они при­водят к развитию новых признаков, к созданию более совершенных форм, лучшему приспособлению к условиям среды, выживанию и сохранению вида. Отрицательные мутации снижают жизнестойкость индивидуума, вызыва­ют его гибель или приводят к заболеванию. Мутации, воз­никшие в генетическом аппарате соматических клеток, не наследуются. Они могут быть причиной новообразования. Передается по наследству лишь часть мутаций, произо­шедших в половых клетках.

Хромосомные мутации проявляются изменением числа целых хромосом или изменением числа и расположения генов в пределах одной хромосомы. При отсутствии одной хромосомы в пределах какой-либо пары их говорят о моносомии. Например, моносомия Х-хромосомы — 45 ХО лежит в основе синдрома Шерешевского-Тернера. Удвое­ние одной из хромосом приводит к трисомии. А трисомия по 21-й хромосоме вызывает болезнь Дауна. Часть генов с одной хромосомы может быть перенесена на другую хро­мосому. Такой тип мутации называется транслокацией. Изменение числа и расположения генов в пределах одной хромосомы может осуществляться путем делеции, дупли­кации и инверсии. Делеция характеризуется утратой части хромосомы. Дупликация — это удвоение числа генов за счет повторения определенного сегмента хромосомы. При инверсии порядок чередования генов на отрезке хромосо­мы оказывается повернутым на 180 градусов.

Хромосомные мутации обычно приводят к смерти ин­дивидов и не наследуются. Генные мутации чаще всего являются причиной возникновения у человека наслед­ственных аномалий и болезней. Подсчитано, что до 20% зародышевых клеток несут в себе хромосомные мутации. До 10% всех беременностей заканчиваются спонтанными абортами, половина из которых вызывается генными и хромосомными мутациями. Из-за хромосомных мутаций в ряде случаев бывает мертворождаемость и ранняя детская смертность.

Причины мутаций. Неисчислимое множество мутаций принято делить на две категории: спонтанные (самопро­извольно возникающие) и индуцированные (вызванные)

мутации. Причинами спонтанных мутаций могут быть на­рушения обмена веществ в организме при старении кле­ток и действии на них некоторых химических веществ. Уро­вень естественной радиации Земли оказывает влияние на частоту спонтанных мутаций. Увеличение радиоактивного фона может значительно повысить их частоту. Абсолютное большинство мутаций рецессивны и при наличии их у одного из супругов они не представляют опасности для потомства. Близкородственные браки увеличивают возмож­ность проявления рецессивной патологической наслед­ственности. Мутации вызываются различными факторами внешней среды, которые называются мутагенами. Силь­ным мутаганным действием обладает ионизирующая ради­ация. Радиационный мутагенез, открытый в 20-е годы нашего столетия американским генетиком Г. Меллером и советскими учеными Г. А. Надсоном и Г. С. Филипповым, нашел широкое применение в селекции новых высоко­урожайных сортов растений, производстве антибиотиков, витаминов и т. д.

Человек может подвергаться воздействию ионизирую­щей радиации при работе с радиоактивными веществами, рентгеновскими лучами, после выпадения радиоактивных изотопов на землю, при испытании атомных и водород­ных бом, радиотерапии, при авариях на атомных реакто­рах. Важно знать, что частота мутаций прямо пропорцио­нальна суммарной дозе облучения. Неоднократные, даже малые дозы облучения, накапливаясь из поколения в по­коление, могут приводить к опасным последствиям. Со­ветский генетик академик Н. П. Дубинин установил, что доза облучения в 10 рентгенов может удваивать частоту мутаций у человека.

Сильными мутагенами являются многие химические вещества. Впервые химический мутагенез был обнаружен советским ученым В. В. Сахаровым. Широкая химизация промышленности, сельского хозяйства и быта современ­ных людей, использование синтетических лекарств значи­тельно увеличили шансы возникновения мутаций у чело­века. Поэтому весьма актуальными являются проблемы изучения генетических последствий загрязнения окружа­ющей среды и разработки способов защиты наследствен­ности от вредных факторов.

Методы исследования в генетике. Для изучения нор­мальной и патологической наследственности человека кроме общепринятых клинических методов используются специфические генетические методы: генеалогический, популяционно-генетический, близнецовый, цитогенетический, дерматоглифический, биохимический и другие. Они позволяют выявить тип наследования болезни или при­знака, представления о частоте наследственной патологии как в отдельных странах, так и в изолированных группах населения, а также значение наследственности и среды в формировании отдельных признаков и болезней. Это по­зволяет правильно подойти к диагностике, лечению и профилактике наследственных заболеваний, а также ме­дико-социальной реабилитации детей-инвалидов.

Генеалогический метод основан на составлении и изу­чении родословных схем. Для составления родословных необходимы сведения о 3—4 поколениях семьи обследуе­мого человека. Вся информация на схеме представляется условными обозначениями. В одном ряду схемы располага­ются в хронологическом порядке представители одного поколения и обозначаются арабскими цифрами. Каждый ряд — поколение — обозначается римскими цифрами. По родословной схеме можно определить тип наследования болезни или признака. Имеется два основных типа пере­дачи признака по наследству: аутосомно-доминантный и аутосомно-рецессивный.

При аутосомно-доминантном типе наследования можно отметить следующие закономерности:

1. Мутантный ген реализуется в признак в состоянии гетерозиготности (Аа).

2. Заболевание (признак), обусловленное мутантным геном, наблюдается в каждом поколении или через поко­ление.

3. Один из родителей пробанда болен (имеет признак).

4. Половина потомства больного родителя может стра­дать этим же заболеванием: Аа х аа = Аа, Аа, аа, аа.

По аутосомно-доминантному типу наследуются: синд­ром Марфана (арахнодактилия), акроцефалосиндактилия, ахондропластическая карликовость (хондродистрофия), дизостозы, миопатия, хорея Гентингтона, кортикальная атрофия Пика, нейрофиброматоз (болезнь Рикленгаузе-на), мышечная дистония.

Болезни, наследуемые по аутосомно-рецессивному типу характеризуются следующими особенностями:

1. Мутантный ген проявляется лишь в гомозиготном состоянии (аа).

2. Оба родителя фенотипически здоровы, но являются гетерозиготными носителями патологического гена.

3. Вероятность рождения больных детей составляет 25%, еще 25% детей будут здоровы фенотипически и геноти-пически, 50% детей при фенотипическом здоровье ока­жутся носителями рецессивного мутантного гена: Аа х Аа — АА, Аа, Аа, аа.

4. Одинаковая вероятность заболевания мальчиков и девочек.

5. Рецессивные наследственные заболевания проявля­ются у представителей одного поколения, т. е. в горизон­тальном направлении.

6. Близкородственные браки увеличивают вероятность рождения больных детей.

Если супружеская пара состоит из гетерозиготного (Аа) и гомозиготного (аа) носителей мутантного гена, то ве­роятность рождения больных детей здесь возрастет до 50%: Аа х аа = Аа, Аа, аа, аа, т: е. как при доминатном типе наследования. Частота проявления болезней, наследуемых по аутосомно-рецессивному типу, зависит от степени рас­пространения мутантного гена в популяции. Среди изоля-тов и групп населения с высоким процентом браков близ­ких родственников в этом отношении создается опасная ситуация. Имеются данные, что в семьях с родственными браками умственно отсталые дети рождаются в 4 раза чаще, чем в семьях с неродственными браками.

По аутосомно-рецессивному типу передаются: микро­цефалия, амавротическая семейная идиотия, синдром Аль-пера, некротическая энцефалопатия, атаксия-телеангиэк-тазия, синдром Сёгрена-Ларсона (умственная отсталость, ихтиоз и спастичность), гепатолентикулярная дегенера­ция, гликозеноз, семейный кретинизм, некоторые фор­мы миопатии, большинство болезней обмена веществ, некоторые формы глухонемоты.

Мутантные гены, локализованные в половых хромосо­мах, могут быть причиной проявления наследственных болезней, сцепленных с полом. У женщин, в состав гено­типа которых входят XX хромосомы, в состоянии гетеро­зиготности патологические признаки фенотипически не выявляются, т. к. в другой Х-хромосоме есть нормальные аллели. У мужчин же рецессивный патологический ген единственный Х-хромосомы проявляется в признак. По­этому болезнями, сцепленными с полом, болеют, как правило, мальчики. В семьях обычно поражена половина мальчиков, а половина девочек являются носителями (кон­дукторами) патологического гена. В дальнейшем женщи­ны-кондукторы передают болезнь своим сыновьям.

Мутантные гены, локализованные в половых хромосо­мах, могут быть причиной проявления наследственных болезней, сцепленных с полом. У женщин, в состав гено­типа которых входят XX хромосомы, в состоянии гетеро-зиготности патологические признаки фенотипически не выявляются, т. к. в другой Х-хромосоме есть нормальные аллели. У мужчин же рецессивный патологический ген единственный Х-хромосомы проявляется в признак. По­этому болезнями, сцепленными с полом, болеют, как правило, мальчики. Насчитывается до 80 болезней чело­века, наследование которых связано с полом, с Х-хромо-сомой: гемофилия, некоторые формы гидроцефалии, пар­кинсонизм, миопатия Дюшена, прогрессирующий буль-барный паралич, диффузный склероз мозга Пелицеуса-Мерцбахера, несахарный диабет, олигофрения (сцеплен­ная с Х-хромосомой), прогрессирующая глухота, альби­низм радужной оболочки, цветовая слепота и др.

Популяционно-генетический метод позволяет получить представление о частоте наследственной патологии (о рас­пространенности мутантного гена) как в отдельных стра­нах в целом, так и в изолированных группах населения. Давно возникшие мутации могут передаваться из поколе­ния в поколение. Подсчитано, что мутантный ген амавро-тической идиотии в гетерозиготном состоянии среди насе­ления земного шара встречается с частотой 1:500000. В Швеции его частота увеличена до 1:200, а среди лиц ев­рейской национальности — еще выше, 1:50.

В основе популяционно-генетических исследований ле­жит закон Харди-Вейнберга, согласно которому частота определенных генотипов остается постоянной из поколе­ния в поколение, а случайные факторы не нарушают этой закономерности. Частота наследственных заболеваний так­же относительно постоянна в поколениях. Причиной это­го явления служат спонтанные мутации, которые с отно­сительно постоянной частотой возникают у людей в есте­ственных условиях.

Близнецовый метод широко используется для исследо­ваний в медицинской генетике, который дает возмож­ность выяснить значение наследственности и среды в фор­мировании отдельных признаков (болезней). Автором близ­нецового метода является англичанин Ф. Гальтон, опи­савший его в 1876 году в работе "История близнецов, или критерий оценки относительного значения наслед­ственности и среды".

Сравнительное изучение черт сходства и различия в группах однояйцевых и разнояйцевых близнецов показа­ло, что есть признаки наследственно обусловленные, мало изменяющиеся под влиянием внешней среды, и призна­ки, значительно зависимые от средовых факторов. Стой­кими, генетически детерминированными признаками яв­ляются цвет волос, глаз, кожи, зубов, группы и факторы крови, тип волос (прямые, волнистые, курчавые), фор­мы ушных раковин, носа и губ, веснушки, дактилоско­пические узоры на пальцах рук. Уровень интеллекта, вес, рост и некоторые другие признаки значительно зависят от условий внешней среды.

Изучение однояйцевых близнецов позволило устано­вить, что они имеют много одинаковых признаков, обла­дают большим сходством не только внешне, но могут иметь однотипные особенности обмена веществ, склонность к определенным заболеваниям. Такое сходство получило на­звание конкордантности. Высокая конкордантность одно­яйцевых близнецов по болезням свидетельствует о боль­шой роли в их возникновении как наследственных факто­ров, так и условий внешней среды.

Сравнительные показатели коэффициента интеллекту­альности у однояйцевых близнецов, выросших вместе и выросших врозь, свидетельствуют о том, что в развитии психики человека определяющую роль играет окружаю­щая среда, условия воспитания и обучения. Установлено, что среди больных олигофренией число близнецов в 2—3 раза превышает таковое в общей популяции. Это говорит о том, что многоплодная беременность отрицательно ска­зывается на эмбриональном развитии.

Таким образом, использование близнецового метода позволяет выяснить значение наследственности и среды в формировании нормальных признаков человека и возник­новении различных болезней.

Цитогенетический метод дает возможность изучать хро­мосомные наборы и определять X— и V-половой хрома­тин. Для изучения кариотипа используют клетки костно­го мозга, клетки кожи, лейкоциты крови. В соскобах сли­зистой внутренней поверхности щеки исследуют половой хроматин. Половой хроматин был обнаружен М, Барром и Е. Бертрамом в ядрах соматических клеток кошек i виде темноокрашенных телец. Сейчас они называются тельца­ми Барра. Установлено, что в соматических клетках жен­щин (XX) и мужчин с кариотипом XXV содержится одно тельце Барра. У женщин с хромосомным комплексом XXX имеется двойной набор полового хроматина. Метод изуче­ния полового хроматина позволяет установить половую принадлежность особи, выявить отклонения в наборе X-хромосом. Половой хроматин можно исследовать в клетках кожи, крови, амниотической жидкости и других тканях.

Исследование амниотической жидкости, получаемой путем прокола плодных оболочек, позволяет задолго до родов установить пол плода, выявить ряд наследственных заболеваний и при необходимости решить вопрос о пре­рывании беременности по медико-генетическим показа­ниям. При наличии в семье больного ребенка и в случае повторной беременности исследование амниотической жидкости надо проводить обязательно. Таким путем можно предупредить рождение детей с наследственными заболе­ваниями, сцепленными с полом, с Х-хромосомой.

Дерматоглифический метод — изучение кожного ри­сунка концевых фаланг пальцев рук, ладоней и стоп. Он используется в диагностике хромосомных заболеваний. На шлифованном стекле, покрытом тонким слоем типографс­кой краски, делаются отпечатки ладонной поверхности руки, которые затем переносятся на бумагу. При болезни Дауна сгибательная поперечная складка на ладони обна­руживается в 40—60% случаев (в общей популяции ее частота составляет только 1%), преобладают ульнарныё петлевые узоры, угол осевого трирадиуса увеличивается до 81 градуса (в норме он менее 57 градусов).

В медицинской генетике для изучения сущности болез­ни, механизмов развития наследственной патологии, а следовательно путей лечения, используется биохимичес­кий метод, который позволяет установить: материальную основу наследственности, способ передачи наследствен­ных признаков через половую клетку потомству, изучить патогенез наследственных болезней и разработать лечеб­ные и профилактические мероприятия при наследствен­ных заболеваниях.

С помощью этого метода было установлено, что на­следственные заболевания могут реализовываться по 3 путям:

1-й путь реализации — ген а белок. По этой схеме на­следуются различные аномалии в строении гемоглобина — серповидно-клеточная анемия.

2-й путь реализации — ген а фермент. Примером наслед­ственных заболеваний, возникающих в связи с этим вари­антом реализации, являются: фенилпировиноградная оли­гофрения, альбинизм, идиотия и др.

3-й путь реализации — ген а фермент а гормон. По этой схеме наследуются болезни, при которых нарушен синтез гормонов, что приводит к развитию кретинизма, вири­лизации у девочек и раннему половому созреванию у маль­чиков.

В настоящее время обоснованно 4 подхода в борьбе с наследственными болезнями:

1. Массовое «просеивание» новорожденных на наследственные дефекты обмена веществ. Просеивание – обследование контингентов с целью подразделения их на группы с высокой и низкой вероятностью заболевания, что позволяет выявить фенилкетонурию, гипотериоз, галоктиоземию, муковисцидоз, лейкоцитоз. Для диагностики используют кровь пуповины и сыворотки крови.

2. Пренатальная диагностика. Используется по следующим показаниям:

Пожилой возраст родителей, гетерозиготное носительство хромосомной аномалии, наследственные дефекты метаболизма, тератогенные воздействия.

Пренатальная диагностика осуществляется:

- ультразвуковое исследование

- фетоскопия

- фетоаминография

- диагностический амниоцентез

- диагностическая биопсия хориона.

3) Медико-генетическое консультирование. Позволяет выявить формы патологии на основании родословной, цитологических, биохимических, и др.

Определение степени риска появления потомства с наследственными дефектами у лиц из семей отягощенных наследственной патологией.

Выявления в нарушении геноме, обменных процессов у плода. Искусственное осеменение от генетически здорового донора.

4) Контроль за мутагенной опасностью факторов окружающей среды. Осуществляют генетики, экологи, врачи и др.

Наследственные и врожденные болезни. Наследствен­ные заболевания имеют дефект в генетическом аппарате, который проявляется при воздействии на организм нор­мальных, обычных факторов окружающей среды. В зави­симости от размеров повреждения наследственного аппа­рата различают молекулярно-генетические и хромосом­ные болезни.

Наследственные болезни классифицируются с клинической и генетической точек зрения. В основу клинической классификации положен системный и органный принцип т.к. по итеологии все наследственные болезни едины ( в их основе лежит мутация) :

1. Болезни обмена – фенилкетонурия, галактоземия, падагра, гликогенозы, гомоцистинурия, порфирии.

2. Болезни соединительной ткани – синдром морфана, хондродистрофии, ахондроплазии.

3. Болезни крови – гемоглобинопатии, мембранопатии, энзимопатии.

4. Психические заболевания – шизофрения, маникально-депрессивный психоз.

5. Болезни желудочно-кишечного тракта – целиакия, пептическая язва желудка, наследственные гипербилирубинемии.

6. Болезни почек – наследственный нефрит, цестинурия, цистиноз, поликистоз почек, туберозный склероз.

С генетической точки зрения наследственные болезни классифицируются:

1. Генные – заболевания вызванные генной мутацией, и передаются из поколения в поколение

2. Хромосомные – заболевания, вызываемые хромосомными и геномными мутациями.

По характеру наследования моногенные болезни делятся:

А) аутосомно-доминантные, в основе которых лежат нарушения белков, выполняющих специфические функции. По этому типу наследуются синдактилия, полидактилия, синдром Морфана, талассемия, геморрагическая телеангиэктазия, нейрофибрамотоз, эллиптоцитоз.

Б) аутосомно-рецессивные. По этому типу наследуются фенилкетанурия, алкоптанория, альбинизм, дефект твернодо неба, «волчья пасть» , дефект верхней губы, «заячья губа»

В) рецессивное наследование. По этому типу наследуется гемофилия, миопатия, мышечная дистрофия Дюшенна, подагра.

Г) доминантное наследование. По этому типу остеопороз, остеомаляция, деформация костей, гипофосфатемия.

Причины лечения наследственных заболеваний:

1. Симптоматическое лечение – хирургическое лечение расщелины верхней губы и твердого неба, сросшихся пальцев, коррегирующие линзы при близорукости.

2. Патогенетическая терапия – воздействие на на те механизмы, которые формируют наследственное заболевание.

3. Генная инженерия – направление исследований в молекулярной биологии и генетике, конечной целью которого является получение с помощью лабораторных методов организмов с новыми комбинациями наследственных свойств.

Хромосомные болезни. Хромосомные болезни возника­ют в результате изменения числа или структуры хромосом в одном из периодов развития половых клеток. Среди но­ворожденных детей частота хромосомной патологии со­ставляет около 1%. Неправильные хромосомные наборы резко снижают жизнестойкость зародыша и плода и явля­ются частой причиной спонтанных абортов, выкидышей и мертворождений. Так, при спонтанных абортах около 20% эмбрионов имеют измененный кариотип.

Хромосомные болезни делятся на 2 группы: болезни, связанные с патологий аутосом, и болезни, обусловлен­ные изменениями половых хромосом. Доля аутосомной патологии среди новорожденных с анормальным кариоти­пом составляет 60%, а аномалий половых хромосом — 40%. Знание хромосомной патологии для специалистов по со­циальной работе имеет большое значение, ибо установле­но, что у 40-45% больных с аномалиями половых хромо­сом и почти у всех детей с трисомиями и несбалансиро-ванными структурными перестройками аутосом имеет ме­сто внутриутробное недоразвитие мозга. Наиболее часты­ми и существенными патологическими признаками у лиц с хромосомными абберациями являются умственная от­сталость в сочетании с физическим недоразвитием и мно­жественными соматическими дефектами. Установлено, что частота хромосомных форм олигофрении среди детей с общим психическим недоразвитием достигает 14—20%.

Болезнь Дауна. Это болезнь является самой частой фор­мой аутосомной патологии. Средняя частота ее составляет 1 на 900 новорожденных в Санкт-Петербурге, 1 на 700 — в Москве. Среди умственно отсталых детей до 10% страда­ют болезнью Дауна. Как правило, в основе болезни Дауна лежит трисомия 21-й хромосомы и редко ее транслокация на 15-ю хромосому. Общепризнанным является факт уве­личения частоты рождения детей с болезнью Дауна по мере увеличения возраста матери. Большинство больных детей рождено матерями в возрасте старше 35 лет.

Для болезни Дауна типичны симптомы: олигофрения разной степени, небольшая голова со скошенным затыл­ком, широкая переносица с недоразвитым носом, прогна­тизм, аномалии зубочелюстной системы, косой разрез глаз­ных щелей, укорочение конечностей и пальцев, на ладо­ни заметна поперечная складка, общая мышечная гипото­ния, пороки сердца и других органов.

Болезнь Дауна не наследуется. Вероятность рождения второго ребенка с трисомией по 21-й хромосоме очень мала. Она значительно повышается при транслокационном варианте болезни Дауна. Продолжительность жизни лиц с болезнью Дауна ограничена и составляет в среднем 20 лет. Тяжелые множественные уродства возникают при три-сомии 13 — синдром Патау и трисомии 18 — синдром Эд-варса. Дети, имеющие такую патологию аутосом, умира­ют в первые месяцы жизни. Синдром трисомии 8 характе­ризуется общим психическим недоразвитием от степени дебильности до идиотии, костно-суставными аномалиями (деформации таза, позвоночника, грудной клетки и сус­тавов), типичным внешним видом (крупный широкий нос, толстые губы, микроретрогнатия, большие деформиро­ванные уши).

Наиболее частыми и изученными синдромами, обус­ловленными патологией половых хромосом, являются

синдромы Клайнфельтера, Шерешевского-Тернера, три­сомия X и синдром XW.

Синдром Клайнфельтера. Вызывается наличием лишней Х-хромосомы в мужском комплексе половых хромосом — 47 XXV. Могут встречаться варианты: 48 XXXV, 49 XXXXV, 48 XXW. Среди новорожденных мальчиков с синдром Клайнфельтера встречается с частотой 1:400. Муж­чины с синдромом Клайнфельтера имеют астеническое телосложение с евнухоидными пропорциями, высокий рост, недоразвитые первичные и вторичные мужские по­ловые признаки, гинекомастию, ожирение по женскому типу. Около 17—25% больных с синдромом Клайнфельте­ра имеют слабоумие легкой и средней степени. При нали­чии двух и более лишних Х-хромосом степень умственной отсталости и частота ее среди больных увеличивается. По данным иностранных авторов, средние значения коэффи­циента интеллектуальности у больных с кариотипом 48 XXXV составляет 52,5, а с кариотипом 49 XXXXV — 35,2.

Синдром Шерешевского-Тернера. В основе данного син­дрома лежит моносомия по Х-хромосоме. Больные имеют кариотип 45 ХО или мозаичные варианты: ХО/ХХ, ХО/ XV. Частота синдрома Шерешевского-Тернера среди ново­рожденных девочек 1:3000, а среди умственно отсталых женщин 0,6 на 1000. В типичных случаях синдром Шере­шевского-Тернера проявляется у женщин с малым рос­том, короткой шеей с кожными складками по сторонам, отсутствием вторичных половых признаков, недоразвити­ем половых органов, отсутствием менструаций, бесплоди­ем, наличием аномалий развития скелета и сердечно-сосу­дистой системы. До 50% больных с синдромом Шерешевс­кого-Тернера — умственно отсталые. Большинство боль­ных обнаруживают психический инфантилизм, пассив­ность, эмоциональную неустойчивость с наклонностью к легкому развитию психогенных реакций и реактивных пси­хозов.

Трисомия X. Эта патология обнаруживается с частотой 1 на 1200 новорожденных девочек, а среди умственно от­сталых женщин 1:200. Хромосомный набор у больных со­стоит из 47 хромосом — 47 XXX, редко — 48 ХХХХ и 49 ХХХХХ. Болезнь проявляется олигофренией легкой сте­пени, расстройствами менструального цикла или отсут­ствием месячных. Часть больных страдает бесплодием. Ха­рактерны психопатические черты характера, могут быть нередко выраженные аномалии физического развития, недостаточная выраженность вторичных женских половых признаков. С увеличением числа лишних Х-хромосом в ка-риотипе у больных усиливается степень умственной от­сталости и выраженность пороков физического развития. Синдром XVV. Этот синдром диагностируется среди но­ворожденных мальчиков с частотой 1:1000. Мужчины с XVV-хромосомным комплексом характеризуются высоким ростом, хорошей физической силой, психопатическими чертами характера, склонностью к агрессивным поступ­кам. Рост выше 180 см имеют до 60—70% лиц с синдромом XW. Имеются данные, что каждая лишняя V-хромосома увеличивает рост на 12 см.

Лица с синдромом XW крайне внушаемы и, попав под влияние антисоциальных элементов, легко становят­ся на путь преступлений. Среди преступников высокого роста обнаружено до 15% лиц с кариотипом XVV, а среди агрессивно настроенных высокорослых психических боль­ных — около 7%. Это дало основание некоторым западным ученым утверждать о врожденной природе преступности и искать ее причины в патологической наследственности. Однако сознательная и организованная преступность как правило встречается там, где низок моральный уровень людей, где наблюдаются выраженные контрасты соци­ального неравенства. Основная причина многочисленных преступлений, ежечасно совершаемых в различных стра­нах, — классовое неравенство, безработица, стремление к наживе.

Олигофрения среди лиц с синдромом XW наблюдает­ся с частотой 10 — 15%. Интеллект снижен до степени дебильности. Большинство лиц с этим синдромом имеют интеллектуальное развитие в границах низкой и средней нормы. У части из них имеется недостаточное развитие и гипофункция половой системы, может быть мужское бес­плодие.

Генные болезни. Число хромосомных заболеваний огра­ничено количеством возможных патологических измене­ний, происходящих с 23 парами хромосом. Известно око­ло 200 хромосомных заболеваний. Хромосомная патология приводит преимущественно к гибели плода или ранней смерти детей. В силу этого большая часть наследственных заболеваний у человека имеет генный характер. Они 80

вызываются мутациями генов, количество которых в 46 хромосомах достигает сотен тысяч.

Генные заболевания в отличие от хромосомных карио-логически не обнаруживаются. Они проявляются в изме­нении наследственных свойств и признаков у потомков. Генные мутации, изменяя структуру и функциональные свойства белковых молекул, оказывают влияние на био­логическую активность ферментов, гормонов или специ­ализированных белков тканей. В ряде случаев подобные вещества в организме отсутствуют, не вырабатываются. Это ведет к нарушению отдельных звеньев в обмене ве­ществ. Поэтому диагностика большинства генных заболе­ваний основана преимущественно на биохимических ме­тодах исследования.

Фенотипически генные мутации могут проявляться на различных уровнях. Одни наследственные заболевания ха­рактеризуются видимыми аномалиями в строении тела и органов (микроцефалия, синдактилия, полидактилия, рас­щелина губы и др.), Это — морфологический уровень проявления. Симптомы других генных болезней выявля­ются на физиологическом уровне (дальтонизм, гиперто­ния, миоплегия, гемофилия и пр.). Большинство же ген­ных заболеваний составляет группу болезней обмена ве­ществ, характеризующихся изменениями на биохимичес­ком уровне (фенилкетонурия, галактоземия, фруктоземия, гистидемия и пр.).

С наследственными болезнями сходны по клиническим проявлениям ненаследственные, врожденные или приоб­ретенные в раннем детском возрасте, которые возникают в результате действия на плод различных факторов: ви­русные инфекции, профессиональные вредности, отрав­ления на почве вредных привычек, лучистой энергии, бесконтрольного приема лекарственных препаратов, эн­докринные расстройства, возраст матери и др. Механизм возникновения ненаследственных аномалий плода объяс­няет "теория критических периодов развития". Установле­но, что наиболее чувствительные к вредным воздействиям являются периоды имплантации, органогенеза и плацен-тации. У человеческого зародыша период имплантации приходится на первую неделю после зачатия, период ор­ганогенеза — на 3-5 недели и плацентации — на 5-8 неде­ли. Сотрудниками института педиатрии АМН СССР экс­периментально установлено, что введение хинина живот-ным, особенно на ранних стадиях беременности, приво­дит к прерыванию ее, к внутриутробной гибели плода или к различным нарушениям в развитии мозга. Длитель­ное употребление алкоголя может привести к поврежде­нию мужских и женских гамет и быть причиной наруше­ния развития нервной системы плода и ребенка. Это же относится и к употреблению других наркотических и ток­сических веществ в период беременности.

Профилактика наследственных болезней. Успехи меди­цинской генетики последних лет касаются не только вопро­сов выяснения биохимической сущности многих наслед­ственных заболеваний, но и вопросов их профилактики и лечения. От наследственных болезней, которых уже извес­тно более 1500, страдают миллионы людей. Для предуп­реждения рождения больных детей в настоящее время ос­тро встают вопросы социальной значимости: генетичес­кой инженерии вообще и генной терапии в частности. Ге­нетическая инженерия тесно связана с евгеникой, т.е. пре­дупреждением возможного ухудшения наследственных ка­честв.

При обсуждении социальных аспектов генной терапии возникает проблема, связанная с тем, что генная терапия основана на введении в организм чужеродного генетичес­кого материала, и значит представляет собой вмешатель­ство в генотип. Однако этот довод неправомерен, ибо ген­ная терапия связана с введением не какого-то генетичес­кого материала (испорченного), детерминирующего неиз­вестные признаки, а нормального гена, исправляющего наследственные качества. Таким образом, вмешательство в функционирование генетических систем человека позво­лит исправить репродуктивные функции конкретной се­мьи с высокой вероятностью рождения здоровых детей.

Однако главной профилактической мерой против воз­никновения распространения наследственных болезней является всестороннее и планомерное оздоровление усло­вий существования человека. Ограничение воздействий на людей мутагенных факторов путем борьбы за запрещение ядерного оружия, улучшения условий жизни человека, его питания, борьбы с различными профессиональными отравлениями, инфекционными болезнями, физически­ми и психическими травмами, что может существенно

уменьшить число больных как с наследственной, так и ненаследственной патологией.

Эффективным направлением профилактики генных за­болеваний является создание соответствующих условий жизни, в которых действие мутантного гена не проявля­ется. Так, исключение из диеты определенных продуктов является достаточно эффективным методом профилактики фенилкетонурии, галактоземии, сахарного диабета и дру­гих болезней обмена веществ. Одним из действенных путей профилактики наследственных болезней, сопровождающих­ся умственной отсталостью, может быть практика рожде­ния детей женщинами в молодом возрасте, в период рас­цвета организма.

Все большее значение в профилактике врожденных бо­лезней приобретают медико-генетические консультации. Больные наследственными болезнями и их родственники могут получить у врачей-генетиков ответы на вопросы о степени вероятности рождения здоровых детей, о возмож­ном риске рождения детей с врожденной патологией.

Выявление гетерозиготных носителей наследственных болезней, анализ их родословных, обследование родствен­ников, предотвращение близкородственных браков — все это служит целям профилактики распрбстранения наслед­ственных заболеваний. Врачи-генетики дают консульта­ции по вопросам риска рождения детей не только с на­следственными болезнями, но и с врожденными урод­ствами ненаследственного происхождения. При этом ис­пользуются теоретические данные о вероятности рожде­ния детей с врожденными уродствами. Считается перс­пективным метод пересадки недостающих нормальных ге­нов в клетки людей с наследственными заболеваниями. Эти методы генной инженерии находятся еще в стадии экспериментальных разработок.

Вопросы для самоконтроля.

1. Понятие о наследственности.

2. Особенности возникновения наследственных заболева­ний и наследственных предрасположений.

3. Методы изучения наследственной патологии.

4. Пути и методы профилактики и лечения наследственных заболеваний. Генная инженерия.

5. Причины возникновения врожденных заболеваний.

6. Критические периоды развития.

7. Профилактика врожденной патологии.