1.2. Юношеский (ювенильный) паркинсонизм

Вариант первичного паркинсонизма с ранним началом. Термин «юношеский паркинсонизм» приня­то использовать в том случае, когда симптомы заболе­вания появляются до 20 лет; если же они проявляют­ся в возрасте 21-40 лет, то чаще применяют термин «паркинсонизм с ранним началом».

В последние годы выяснилось, что юношеский пар­кинсонизм (паркинсонизм с ранним началом) — гете­рогенное состояние. В небольшой части случаев в чер­ной субстанции выявляются тельца Леви, и, следо­вательно, их можно считать проявлением раннего (юношеского) варианта БП. Значительно чаще юно­шеский паркинсонизм представляет собой самостоя­тельное заболевание, наследующееся по аутосомно-ре-цессивному типу и связанное с делециями или точеч­ными мутациями в гене на длинном плече 6-й хромо­сомы, кодирующем белок паркин (локус PARK 2). Как и при БП, при аутосомно-рецессивном юноше­ском паркинсонизме происходит дегенерация нигрост-риарных дофаминергических нейронов, но при этом не образуются тельца Леви.

Нулевая степень (0) применяется в тех случаях, ко­гда на фоне действия противопаркинсонических средств симптомы паркинсонизма исчезают полно­стью.

/" N

Критерии степени тяжести паркинсонизма

по 3-степенной шкале

1. - Двигательные нарушения очевидны, но боль­ной не утратил способности выполнять про­фессиональные или повседневные бытовые действия, хотя и совершает их медленно, с трудом.

2. - Больной частично утрачивает профессиональ­ные и бытовые навыки.

3. - Больной нуждается в посторонней помощи.

4 - указанные нарушения резко ограничивают двигательную активность.

5 - больной прикован к постели.

Клинически для аутосомно-рецессивного юношеско­го паркинсонизма характерны:

• раннее развитие осложнений, связанных с тера­пией препаратами леводопы (моторных флуктуа­ции и дискинезий);

• медленно прогрессирующее течение;

• отсутствие деменции;

• часто наличие постурально-кинетического тремора;

• положительный семейный анамнез;

• частая встречаемость спонтанных (не индуцируе­мых лекарственными средствами) дистонических проявлений, в связи с чем его бывает непросто от­личить от дистонии, чувствительной к леводопе (см. «Дистония»).

Некоторые семейные случаи юношеского паркинсо­низма сопровождаются также депрессией и гиповенти-ляцией. Для лечения юношеского паркинсонизма тре­буются более высокие дозы леводопы, чем при дисто­нии, чувствительной к леводопе, а на фоне лечения рано появляются моторные флуктуации и дискинезий.

В последние годы идентифицирован еще один геноти-пический вариант юношеского паркинсонизма с аутосом-но-рецессивным типом наследования, вызванный мута­цией на коротком плече 1-й хромосомы (локус PARK 6).

К числу противопаркинсонических средств относятся: препараты L-ДОФА:

• леводопа,

• леводопа в сочетании с ингибиторами L-ДОФА-декарбоксилазы — карбидопой (синемет, наком, дуэллин) или бензеразидом (мадопар);

агонисты дофаминовых рецепторов:

• бромокриптин (пар л одел),

• перголид (пермакс),

• прамипексол (мирапекс),

• лизурид,

• каберголин (достинекс) и др.;

Лечение

антихолинергические средства (холинолитики):

• тригексифенидил (цикл о до л, паркопан, артан),

• биперидин (акинетон),

— триперидин (норакин) и др.; препараты амантадина:

— амантадина гидрохлорид (мидантан, симметрел),

• амантадина сульфат (ПК-Мерц); ингибитор моноаминоксидазы (МАО) типа В:

• селегилин (юмекс, депренил); ингибиторы катехол-О-метилтрансферазы (КОМТ):

• толкапон (тасмар),

• энтакапон (комтан).

Краткие данные о препаратах представлены в Ш ча­сти настоящего издания.

Лечение БП обычно начинают с назначения агони-стов дофамина, селегилина, холинолитиков или аман­тадина. Применение агонистов дофамина, в частности прамипексола, на начальных этапах болезни в качестве монотерагши или в сочетании с небольшими дозами леводопы, позволяет уменьшить риск или отсрочить появление флуктуации и дискинезии на более поздних стадиях заболевания. В экспериментальных работах выявлены нейропротекторные свойства агонистов до­фамина, что способствует замедлению дегенерации до­фаминовых нейронов. Прамипексол эффективен не только в отношении брадикинезии и ригидности, но и тремора покоя, что позволяет применять его при дро­жательной форме БП, а также при треморе, устойчи­вом к другим препаратам. Однако по мере прогрессиро-вания болезни рано или поздно возникает необходи­мость в препаратах леподопы. При их назначении сле­дует придерживаться минимальной эффективной до­зы, что снижает вероятность развития моторных флук­туации. Больным преклонного возраста (старше 70 лет) не следует назначать холинолитики, а лечение целесо­образно сразу же начинать с препаратов леводопы.

Если эффективность препаратов леводопы в средней

терапевтической дозе (примерно 750 мг леводопы в комбинации с ингибитором L-ДОФА-декарбоксила-зы) недостаточна, то следует не прибегать к дальней­шему увеличению дозы, а назначить комбинирован­ную терапию (с последовательным добавлением агони-ста дофаминовых рецепторов, амантадина, селегилина или ингибитора КОМТ).

В начале лечения препаратами леводопы действие его разовой дозы продолжается 4-6 ч, что обеспечива­ет равномерный терапевтический эффект при 3-разо-вом приеме препарата. При длительном лечении пре­паратами леводопы в связи с прогрессирующей деге­нерацией нигростриарных нейронов, через которые опосредуется действие леводопы, нарушением круго­оборота дофамина в синапсах, вторичным изменением функциональной активности постсинаптических до­фаминовых рецепторов появляются побочные эффек­ты в виде моторных флуктуации и дискинезий.

Моторные флуктуации представляют собой выра­женные колебания двигательной активности больного в течение дня, связанные с изменением реакции на препараты леводопы. Выделяют следующие варианты флуктуации:

Феномен истощения эффекта разовой дозы леводопы (wearing off) характеризуется сокращением продол­жительности действия дозы, в результате чего эф­фект препарата постепенно прекращается (истоща­ется) до времени приема следующей дозы.

Феномен отсроченного наступления эффекта принятой дозы характеризуется началом действия позже обычного срока (через 60 мин и более от момента приема препарата). Этот феномен усиливается при приеме препарата во время или после еды, замед­ленном опорожнении желудка и при применении пролонгированных лекарственных форм леводопы.

Феномен неравномерного действия одинаковых доз ле­водопы в течение суток проявляется более низкой

эффективностью вечерних или дневных доз леводо­пы по сравнению с утренней. Это может быть обу­словлено употреблением в течение дня белковой пи­щи, ограничивающей всасывание леводопы, либо суточными колебаниями активности ферментов, участвующих в кругообороте дофамина, или чувст­вительности дофаминовых рецепторов. Крайним вы­ражением этого феномена является отсутствие эф­фекта после приема некоторых доз леводопы.

Феномен «включения-выключения» (on-off): «включе­ние» характеризуется внезапным, а не плавным, как раньше, началом действия препарата, «выклю­чение» — внезапным прекращением его действия. В результате может наблюдаться, например, резкий переход от относительно удовлетворительного мо­бильного состояния (на фоне действия противопар-кинсонических средств) к полной обездвиженности. В одних случаях внезапное «включение» или «вы­ключение» происходит через определенное время после приема леводопы (предсказуемые флуктуа­ции), но на поздней стадии эти переходы иногда воз­никают без четкой временной зависимости от прие­ма препарата (непредсказуемые флуктуации).

Феномен «застывания» (freezing) — своеобразное про­явление акинезии, характеризующееся внезапной, непредсказуемой по времени возникновения и про­должительности, блокадой движения; застывание чаще всего возникает при ходьбе, нередко в начале движения, при поворотах, прохождении через огра­ниченное пространство (например, через дверной проем) и возможно как на фоне действия препарата леводопы, так и на фоне прекращения его действия.

Дискинезии представляют собой побочный эффект препаратов леводопы и могут иметь различный харак­тер (дистония, хорея, атетоз, баллизм, миоклония, тики, акатизия). Их появление часто приурочено к определенным фазам действия препаратов леводопы.

Дискинезий могут возникать:

• в момент начала и окончания действия препарата (двухфазные дискинезий); как правило, это хо­реический гиперкинез с элементами дистонии и баллизма, преимущественно вовлекающий ниж­ние конечности. Нередко этот тип дискинезий сопровождает феномен «включения-выключения»;

• на пике действия дозы леводопы (дискинезий пи­ка дозы); чаще всего это хореический гиперкинез;

• на фоне прекращения действия очередной дозы (дискинезий периода «выключения»); чаще всего это болезненная дистония, вовлекающая дисталь-ные отделы конечностей или мышцы туловища и проявляющаяся локальным болезненным напря­жением мышц.

В некоторых случаях дискинезий возникают вне за­висимости от фазы действия препаратов леводопы.

Моторные флуктуации часто сопровождаются так­же выраженными вегетативными и психопатологиче­скими сдвигами (так называемые немоторные флук­туации). Например, в период прекращения действия очередной дозы леводопы у больного может резко уси­ливаться тревога (вплоть до развития панической ата­ки), появляться угнетенное настроение, спутанность сознания, выраженный болевой синдром, а в период действия дозы — гипоманиакальное состояние. Для коррекции моторных флуктуации вначале прибе­гают к увеличению кратности приема препарата (но не чаще 5 раз в день), соответственно уменьшая его разовую дозу. При неэффективности этого приема последовательно добавляют другие препараты: аго-нисты дофаминовых рецепторов, селегилин, аманта-дин, ингибиторы КОМТ. Традиционные препараты леводопы (синемет, наком, мадопар) можно заме­нить их аналогами пролонгированного действия (си­немет CR, мадопар HBS).

При замедленном наступлении эффекта рекоменду­ется прием препарата за 40 мин до еды или исполь-

зование быстровсасывающихся лекарственных форм леводопы (например, растворимых таблеток мадо-пара).

При дискинезии пика дозы следует рассмотреть воз­можность снижения разовой дозы леводопы и отме­ны селегилина с одновременным возмещением воз­можного при этом снижения эффективности лече­ния назначением или увеличением дозы агониста дофаминовых рецепторов или амантадина. В тяже­лых случаях возможно назначение малых доз ати­пичного нейролептика, например клозапина (лепо-некса) или оланзапина (зипрексы).

При двухфазной дискинезии нельзя назначать препа­раты пролонгированного действия; следует увели­чить разовую дозу и уменьшить число приемов пре­паратов леводопы и/или назначить агонист дофами­новых рецепторов.

При внезапном прекращении приема противопар-кинсонических средств, резком уменьшении их дозы или нарушении всасывания (вследствие заболевания желудочно-кишечного тракта) может развиться акине­тический криз, приковывающий больного к постели и нередко приводящий к тяжелой дизартрии и дисфа-гии. Это неотложное состояние, требующее, в первую очередь, поддержания жизненно важных функций, водно-электролитного баланса, адекватного питания, профилактики тромбоза глубоких вен голени, пневмо­нии, пролежней. Если криз — результат отмены лево­допы, то ее следует назначить вновь, но в несколько более низкой дозе, а затем повышать дозу до прежней в течение 1-2 сут. В качестве дополнительного средст­ва используют в/в капельное введение амантадина сульфата (ПК-Мерц, 200 мг 1-3 раза в сутки). При внезапной отмене или быстром снижении дозы лево­допы может развиться также злокачественный нейро­лептический синдром (см. «Лекарственные экстрапи­рамидные расстройства»).

У больных с деменцией когнитивные функции ино­гда удается временно улучшить с помощью ноотроп-ных средств, акатинола-мемантина (10-30 мг/сут), центральных антихолинестеразных препаратов, в ча­стности ривастигмина (экселона), 3-12 мг/сут, и доне-пезила (арисепта), 5-10 мг/сут.

При появлении психотических нарушений у больно­го с БП важно исключить интеркуррентную инфек­цию, декомпенсацию сопутствующего цереброваску-лярного процесса или соматического заболевания, суб-дуральную гематому, обеспечить адекватное питание, ликвидировать дегидратацию и другие метаболиче­ские нарушения. Следует провести коррекцию проти-вопаркинсонической терапии с отменой препарата, прием которого мог явиться причиной психоза (при этом обычно приходится жертвовать противопаркин-соническим эффектом). Первым отменяют недавно на­значенное средство и средство с более слабым антипар-кинсоническим действием; чаще всего последователь­но отменяют холинолитики, амантадин, селегилин, агонист дофамина. Если указанные меры оказались недостаточными, возможно применение нейролепти­ков. Аминазин, галоперидол и другие сильнодействую­щие блокаторы дофаминовых рецепторов противопо­казаны, даже при применении холинолитическо-го корректора. Возможно применение тиоридазина (сонапакса), 10-50 мг/сут; кветиапина (сероквеля), 12,5-100 мг/сут, или оланзапина (зипрексы), 2,5-15 мг/сут. При их неэффективности необходимо на­значение клозапина (лепонекса) в дозе 6,25-25 мг/сут (иногда до 50-100 мг/сут). Последний может вызы­вать ортостатическую гипотензию и агранулоцитоз (необходим еженедельный анализ крови). Возможно в/в введение оксибутирата натрия (10 мл 20%-го рас­твора), осторожное применение внутрь малых доз бен-зодиазепинов короткого действия (таких, как оксазе-пам, 5-10 мг, лоразепам, 0,5-1 мг, или альпразолам, 0,25-0,5 мг). При этом нужно быть готовым к пара-

доксальному эффекту бензодиазепинов, проявляюще­муся усилением спутанности сознания.

При возникновении спутанности в ночное время нужно отменить назначенные ранее седативные пре­параты, перераспределить суточную дозу, уменьшив дозу, назначаемую на ночь. При недостаточной эф­фективности этой меры на ночь можно назначить ге-миневрин, с осторожностью — малые дозы се дативно­го антидепрессанта (амитриптилин, 12,5-25 мг; тра-зодон, 25-50 мг) или, временно, бензодиазепин корот­кого действия (например, оксазепам или лоразепам).

Продолжение программы противопаркинсоническо-го лечения и уход за больным при выраженных пси­хотических расстройствах резко затрудняются. Поэто­му коррекция фармакотерапии должна преследовать главную в этой ситуации цель — добиться максималь­но адекватного психического состояния больного.