27. Антитела, иммуноглобулины, молекулярные особенности структурной организации и функций.

Антитела (иммуноглобулины) – белки сыворотки крови, продуцируемые плазмоцитами в ответ на введение антигена (АГ). Характерная особенность антител – строгая специфичность по отношению к введенному в организм антигену.

Открыты в 1937 году Анри Тезелиусом методом электрофореза (выделены белки крови: альбумин, глобулины и др.) Используя различные протеазы была изучена структура этих белков. Используя папаин были открыты Fab-фрагмент. (АГ-связывающий), Fc-фрагмент. (кристаллизуемый). Используя пепсин: 2Fab-фрагмента и Fc-фрагмент. Используя меркаптоэтаноламин: выделяют 4 субъединицы (за счет разрушения S-S связи)

Аббревиатура: иммуноглобулин – класс – субкласс: IgG1(например). Классов 5: M, G, A, E, D. Субклассы есть только у Ig G(1, 2, 3,4) и у Ig A(1 и 2).

Иммуноглобулины – сложные, надмолекулярные комплексы, состоящие из 4 ппц, которые включают в себя 2 тяжелых – Н-цепи (50-70 кДа) и 2 легких – L-цепи (25-35 кДа), объединенные в единую молекулу дисульфидными связями.

Тяжелые цепи делятся на 9 изотипов:

α-цепи (α1 и α2) – Ig A,

γ-цепи (γ1,2,3,4) – Ig G,

δ-цепи –Ig D,

μ-цепи – Ig M,

ε-цепи – Ig E.

Легкие цепи делятся на κ-цепь (каппа) и λ-цепь. Каждый класс сформирован 1 типом Н-цепи и 1 типом L-цепи. Например, IgG₁= 2γ₁+2 κ

Каждая из ппц имеет доменную организацию. Тяжелые цепи состоят из 4 доменов, легкие – из 2. Домены могут быть вариабельными (VH, VL) и константными (C). В состав тяжелой цепи входит 1 вариабельный и 3 константных, в составе легкой цепи – 1 вариабельный и 1 константный домен. Каждый домен кодируется своим участком ДНК. Гены эти сегментированы. Каждый домен стабилизируется внутримолекулярными дисульфидными связями.

Вариабельные домены находятся на N-конце ппц. Содержат 2 типа участков: гипервариабельные и каркасный. Вариабельные домены тяжелых и легких цепей, а точнее их гипервариабельные участки, образуют активный центр АТ – это продукт пространственной организации 2 ппц, при формировании которого происходит сближение и взаимодействие гипервариабельных цепей. Он получил название паратоп. Паратопы образуются к конкретному эпитопу, поэтому иммуноглобулины могут быть одного класса, но к разным эпитопам (Аг),и будут разными по паратопам.)

Каркасные участки вариабельных доменов обуславливают наличие у АТ реликтовых свойств (неспецифическая ферментативная активность – абзимы с протеолитической активностью, - обуславливают присоединение некоторых молекул- транспортная функция).

Существует шарнирная область (вблизи С-конца), которая обуславливает конформационную подвижность Fab-фрагмента, и это позволяет иммуноглобулину взаимодействовать с растворенными АГ. Эти шарнирные области в процессе деградации АТ являются источником определенного спектра БАВ: пептидов, оказывающих активирующее влияние на различные популяции клеток.

Fc-фрагмент состоит из:

1. СН2-домен выполняет роль домена, с которым взаимодействует С1q-компонентом АГ, причем взаимодействует глобулярной частью.

2. СН3-домен выполняет функцию взаимодействия со специфическими рецепторами, находящимися на поверхности лейкоцитов – Fcγ.

3. Дополнительный СН4-домен: он имеет повышенную гидрофобность, это обуславливает встраивание данного иммуноглобулина в мембрану.

Характеристика отдельных субклассов иммуноглобулинов.

IgG. Это мономеры, включающие 4 субкласса (IgG1; IgG2; IgG3; IgG4), которые отличаются друг от друга по аминокислотному составу и антигенным свойствам. Молекулярная масса – 150 кДа. Период полураспада составляет 20-28 дней. На их долю приходится 80% от общего содержания АТ. Основополагающую роль в гуморальном иммунитете при инфекционных заболеваниях, вызывая гибель возбудителя с участием комплемента и опсонизируя фагоцитарные клетки. Они проникают через плаценту и формируют антиинфекционный иммунитет у новорожденных. Они способны нейтрализовать бактериальные экзотоксины, связывать комплемент, участвовать в реакции преципитации.

IgМ – это наиболее "ранние" из всех классов период их полураспада составляет 4-8 суток. Молекулярная масса – 950 кДа. Пентамер: Состоит из 5 мономерных форм, объединенных в единую пентамерную молекулу дисульфидными связями и J-цепью. Помимо пентамерной формы имеется мономерная форма этого иммуноглобулина, которая представлена на поверхности В-клеток и выполняет роль АГ-распознающего рецептора. IgM обладает относительно неспецифичным паратопом. Поэтому его выделение происходит первым в ходе первичного иммунного ответа. Наибольшую активность проявляет в антибактериальном иммунитете и при некоторых аутоиммунных заболеваниях.

IgA – это секреторные АТ, включающие 2 субкласса: IgA1 (90%) и IgA2 (10%). Содержание IgA в сыворотке крови составляет 13% от общего количества АТ. Период полураспада антител составляет 4-5 суток. IgA содержится в молоке, молозиве, слюне, в слезном, бронхиальном и желудочно-кишечном секрете, желчи, моче. Мономерная форма построена по классическому типу. Секреторная форма – димер. В состав секреторной формы IgA входит секреторный компонент, состоящий из нескольких полипептидов, который повышает устойчивость IgA к действию ферментов, а также J-цепь. Это основной вид АТ, участвующих в местном иммунитете. Они препятствуют прикреплению бактерий к слизистой, нейтрализуют энтеротоксин, активируют фагоцитоз и комплемент.

IgЕ – это мономеры, содержание которых в сыворотке крови ничтожно мало – 0,002% от общего количества АТ. Период их полураспада в сыворотке крови составляет 2-3 дня, а в коже – 9-14 дней. Уровень IgE значительно повышается у людей, страдающих аллергией и зараженных гельминтами.

Ig D – это мономеры; их содержание в крови составляет 0,1% от общего количества АТ; период полураспада колеблется в пределах 2-8 дней. Данный иммуноглобулин совместно с Ig M экспрессируется на поверхности на поверхности В-клеток. Вопрос о форме участия данного иммуноглобулина в иммунных процессах остается открытым.