Аминокислоты медиаторы.

Важнейшими медиаторами центральной нервной системы являются аминокислоты: глутаминовая килота, γ-аминомасляная кислота и глицин.

Глутаминовая кислота (глутамат)

воздействует на ионотропные рецепторы, связанные с катионными каналами и, по-видимому, является важнейшим возбуждающим препаратом в ЦНС, подобно тому, как в периферической нервной системе эту же роль играет ацетилхолин.

γ-Аминомасляная кислота (ГАМК) H₂N-CH₂-CH₂-CH₂-COOH в противоположность глутамату, опосредует быстрое торможение в головном мозге. Ионотропные рецепторы, с которыми взаимодействует этот медиатор, соединены с каналами, которые, открываясь, пропускают небольшие отрицательно заряженные ионы, главным образом Cl^-, но не проницаемы для положительных ионов (анионные каналы, см. рис. в след. лекции). Концентрация ионов хлора вне клетки намного больше, чем внутри, а равновесный хлорный потенциал близок к МПП или даже более отрицателен. Если равновесный хлорный потенциал более отрицателен чем МПП, то открытие анионных каналов приведет к вхождению ионов хлора в клетку и вызывает гиперполяризацию клетки. Если же равновесный хлорный потенциал равен МПП, то в покое ток ионов хлора не увеличится, но при деполяризации мембраны поток ионов хлора в клетку сразу увеличится и будет стремиться вернуть мембранный потенциал к исходному значению и тем самым затруднять (тормозить) деполяризацию и препятствовать возникновению ПД.

Сходную функцию выполняет в спинном мозге простейшая аминокислота глицин H₂N-CH₂-COOH.

Нейропептиды.

Ацетилхолин, моноамины и другие медиаторы, которые рассматривались в предыдущем разделе, - это "классические" низкомолекулярные медиаторы. Однако в нервной системе образуются и выделяются также пептиды, играющие роль медиаторов или синаптичесиких модуляторов (агентов, влияющих на синаптическое проведение). Список этих пептидов постоянно растет, и к началу девяностых годов их было известно более 30. Пока не ясно, сколько из этих нейропептидов играют роль истинных нейромедиаторов, влияющих на постсинаптические клетки, непосредственно примыкающие к тому волокну, которое выделяет нейропептиды. Большинство пептидов первоначально известных как интестинальные (кишечные) гормоны (являются также медиаторами энтеральной нервной системы), такие как секретин, гастрин, брадикинин, соматостатин, вазоактивный интестинальный полипептид и холецистокинин присутствует в головном мозге и могут высвобождаться при определенных воздействиях. Первым намеком на идентичность пептидов центральной и энтеральной нервной системы стал медиатор, известный как субстанция Р. Субстанция Ρ состоит из 11 аминокислотных остатков и является членом небольшого семейства родственных пептидов — тахикининов. Были установлены три рецептора нейрокининов (ΝΚ1, ΝΚ2, ΝΚ3), которые принадлежат к суперсемейству рецепторов, сопряженных с G-белками. Субстанция Ρ выполняет функцию медиатора в окончаниях сенсорных аксонов малого диаметра дорзальных слоев спинного мозга, связанных с восприятием боли (ноцицепцией).

Некоторые из этих веществ, подобно рилизинг-факторам гипоталамуса, более корректно называют нейросекреторными веществами, т.е. веществами, которые выделяются из нервных окончаний в кровоток и поступают к клеткам мишеням с кровью. Есть данные, что одни и те же пептиды могут выделяться в качестве медиаторов одними нейронами, нейросекретов - другими и кроме того выделяться тканями внутренних органов в виде гормонов. Подобная полифункциональность не так уж и удивительна, поскольку давно известно, что биогенный амин норадреналин и близкий к нему адреналин образуются как гормоны в мозговом слое надпочечников, так и высвобождаются некоторыми нервными окончаниями в качестве медиатора. Кроме того, нейропептиды могут выделяться в качестве медиаторов нервными окончаниями, высвобождающими одновременно и какой либо классический медиатор, например ацетилхолин, серотонин или норадреналин. Большой интерес у исследователей вызывают две группы нейропептидов - эндорфины и энкефалины. Эти вещества обладают аналгетическими (уменьшающими боль), а также другими морфиноподобными свойствами, например, вызывают ощущение удовольствия и эйфорию. Содержание этих веществ в головном мозге увеличивается, когда человек ест, слушает приятную музыку или занимается другими видами деятельности вызывающими чувство удовлетворения. В отношении воздействия на нервную систему эндорфины и энкефалины сходны с опиатами (опий и его производные). Поэтому их называют эндогенными опиоидами. До недавнего времени не знали, почему некоторые алкалоиды типа опия, морфина и героина оказывают столь мощное влияние на нервную систему. Теперь же известно, что на плазматических мембранах некоторых нейронов имеются опиоидные рецепторы. В естественных условиях с этими рецепторами связываются эндогенные опиоиды т.е. энкефалины и эндорфины и в следствие этого может возникнуть чувство удовлетворения или развиться анальгетический эффект. И лишь по случайному совпадению к этим рецепторам способны присоединяться наркотические опиаты, выделяемые из растений, вызывая состояние эйфории. Это ощущение душевного комфорта, положительное восприятие окружающей обстановки независимо от реальной действительности, уверенность в себе, возникающая в результате, мощной неестественной стимуляции опиоидных рецепторов, побуждает людей повторно употреблять наркотики. Однако при этом возникают компенсаторные изменения метаболизма нервных клеток, приводящие к развитию наркотической метаболической зависимости. Организм нуждается в постоянном поступлении опиоидов, без введения которых человек испытывает чрезвычайный дискомфорт. Подобная метаболическая зависимость называется пристрастием, а страдающий ей человек - наркоманом.

При изучении опиоидных рецепторов весьма полезным оказалось вещество налоксон - конкурентный блокатор этих рецепторов. Поскольку налоксон припятствует связыванию опиатов или опиоидов с клетками-мишенями, с его помощью можно определить, вызвана ли та или иная реакция возбуждением таких рецепторов. Было обнаружено, например, что налоксон в значительной степени снимает анальгетический эффект плацебо (нейтрального вещества, которое дают больным, уверяя их, что оно снимет у них боль). Очевидно, что вера в лекарство или другое средство лечения, которое должно снять боль, приводит к выбросу опиоидных пептидов; возможно, в этом и состоит физиологический механизм действия плацебо. Налоксон снимает также обезболивающий эффект иглоукалывания. Отсюда был сделан вывод, что при иглоукалывании из ЦНС выбрасываются естественные опиоидные пептиды. Обезболивающий эффект энкефалинов и эндорфинов может быть связан с тем, что эти нейропептиды препятствуют выделению медиаторов (в частности, субстанции Р) из окончаний нервных клеток, участвующих в формировании болевой чувствительности.