- •Медична генетика (5 курс)
- •Завдання для самопідготовки і самокорекції вихідного рівня умінь
- •Основні теоретичні питання теми:
- •Короткі методичні вказівки до роботи на практичному занятті.
- •Технологічна карта проведення заняття
- •Граф логічної структури теми «Основи екологічної генетики, фармакогенетики»
- •Додаток 1. Екогенетичні патологічні реакції
- •Додаток 2. Фармакогенетика.
- •Приклади фармакогенетичних реакцій
- •Фармакогенетичні аспекти антикоагулянтної терапії
Фармакогенетичні аспекти антикоагулянтної терапії
Поряд з з'ясуванням молекулярно-генетичних причин розвитку тромбофільних станів, не менш актуально стоїть питання про ефективне і безпечне лікування та профілактику тромбозів, у тому числі за допомогою антикоагулянтів непрямої дії. І найбільше поширення в усьому світі отримав препарат групи монокумарінів – варфарин. Таку популярність принесли варфарину його безсумнівні достоїнства: оптимальна тривалість дії, низька токсичність, добра переносимість, добре всмоктування в шлунково-кишковому тракті, тривалий період полужиття в плазмі крові, який забезпечує стабільну гіпокоагуляцію.
На метаболізм лікарського препарату впливає цілий ряд факторів: стать, вік, маса тіла, склад харчового раціону, функціональний стан шлунково-кишкового тракту і нирок. Важливе місце в цьому ряду займають вроджені фармакогенетичні особливості пацієнта. У ряді робіт виявлено різна чутливість пацієнтів до дії варфарину і відзначені серйозні геморагічні ускладнення при його передозуванні.
Індивідуальна чутливість до препарату обумовлена, в першу чергу, поліморфізмом цитохрому Р450 CYP2C9, який є ключовим ферментом в окислюванні варфарину. Ген CYP2C9 локалізовано на хромосомі 10 в районі 10q24.2. Функціонально значимі поліморфізми гена CYP2C9, обумовлюють різні рівні його ферментативної активності, є однією з причин розвитку побічних реакцій для тих ліків, які метаболізується даними ферментом. Це наочно проілюстровано на прикладі варфарину: накопичення препарату призводить до серйозних геморагічний ускладнень, причому ризик кровотечі при довгостроковій терапії варфарином вище саме у носіїв алельних варіантів, які визначають синтез ферменту зі зниженою активністю.
В цілому ряді досліджень було показано, що необхідна щоденна доза варфарину у носіїв алелей CYP2C9 2 і CYP2C9*3 істотно нижче, ніж у осіб з генотипом CYP2C9*1/1. Аналіз індивідуальної чутливості до варфарину показав, що носії алелей CYP2C9*2 і CYP2C9*3 швидше досягають терапевтичного рівня гіпокоагуляціі в період індукції і вимагають достовірно меншої тижневої дози препарату для підтримки терапевтичного рівня [Сиротина О., 2006].
Таким чином, генетичний поліморфізм гена CYP2C9 корелює з концентрацією варфарину в плазмі і, відповідно, зі ступенем гіпокоагуляціі. Тому можна зробити висновок про необхідність ідентифікації аллельних варіантів гена CYP2C9 до початку терапії варфарином, що дозволить уникнути геморагічних ускладнень, підвищити ефективність і безпеку антікоагулянтной терапії.