СУЧАСНИЙ ПОГЛЯД НА СПАДКОВО ОБУМОВЛЕНІ ФОРМИ ОСТЕОПОРОЗУ

О.Я. Гречаніна

Лекція

Кафедра медичної генетики ХДМУ

Харківський спеціалізований медико-генетичний центр

Остеопороз на думку Українського класика цієї патологія проф. В.В. Поворознюка – "безмовна епідемія століття". Мільйони життів уносить щорічно ця патологія.

Сучасна класифікація цієї патології, представлена В.В. Поворозюком (схема 1) свідчить про значну роль спадкоємного компонента у виникненні остеопорозу при ендокринній патології, неврологічних захворюваннях, хворобах органів травлення і бруньок, захворюваннях крові і т.д.

Остеопороз відноситься до метаболічних захворювань кістяка, при яких відбувається зменшення маси кісти в одиниця об'єму, порушується тонка будівля кісткової тканини, у результаті чого і розвиваються переломи.

Порушення обсягу кісткової маси варто очікувати при обтяженому сімейному анамнезі, тендітній статурі, світлій шкірі, шкідливих звичках (паління, алкоголізм), надлишковому споживанні кофеїну, малорухомому способі життя, менопаузі, низькому споживанні кальцію, при застосуванні кортикостероїдів, антиконвульсантів, гепарину. Зменшення кісткової маси спостерігається при генетичних і частково генетичних захворюваннях: остеомаляції, недосконалому остеогенезі, гіперпаратиреозі, гіпертиреозі, хворобі Кушинга, множинної мієломі, ревматоїдному артриті, нирковій недостатності, ідіопатичній гіперкальциурії, гіпогонадизмі, гіпопитуітаризмі, полігландулярної ендокринної недостатності, синдромі Марфана, Елерса-Данлоса, гомоцистинурії та лізинурії. Усі перераховані захворювання супроводжуються ендокринними порушеннями, а остеопороз при них є відображенням одного з ланок патогенезу і вважається вторинним.

Таким чином остеопороз при багатьох захворюваннях є наслідком первинної мутації генів, які відповідають за формування сполучної тканини та остеогенез.

Остеопороз при спадкових порушеннях метаболізму, тубулопатіях, ендокринопатіях є вторинним і уявляє собою один із ланцюгів патогенезу. Такий підхід до розгалуження форм остепорозу є доцільним при проведені метаболічної корекції біохімічних порушень.

Сполучна тканина має морфогенетичну функцію, що визначає її не тільки як просторовий орієнтир, але і підкреслює її вплив на диференціювання клітин і морфогенез. Клонований і секвенований ген α -2-ланцюгів (COL 1 А 1), мутація в якому призводить до різноманітних порушень сполучн6ої тканини (недосконалий остеогенез – тип 1,2,3; ідіоматичний остеопороз; синдром Елерса-Данлоса – тип VII а).

Кологенові волокна шкіри, сухожилків та кісток мають у своєму складі 2- α -1 – поліпептидні ланцюги та 1-α -2 - поліпептидні ланцюги. Різниця у складі волокон цих тканин визначається ступінню гідроксилірування проліна і лізіна. Кологенові білки складаються мінімум із 9 типів молекул, білкова послідовність яких закодована 17 генами, що дозволяє розглядати етіологію захворювань сполучної тканини як полігену.

Саме тому їх варто рано розпізнавати для того, щоб при лікуванні врахувати потенційну можливість остеопорозу.

Рисунок 1. Різке укорочення кінцівок

Рисунок 2. Різке укорочення кінцівок, тулуба

Рисунок 3. Недосконалий остеогенез у дівчини. Маніфестація із 3-х річного віку. Ефективне лікування

Недосконалий остеогенез

Недосконалий остеогенез характеризується структурними дефектами колагенових генів, при яких заміщується гліцин аргініном в 391 положенні. Ця заміна супроводжується підвищенням ферментної активності в сусідніх регіонах α -1 ланцюга, внаслідок чого порушується потрійна структура колагену і аномалій колаген не включається в „нерозчинну” фракцію кісткового колагену.

Клінічними ознаками недосконалого остеогенезу являється (рис. 1,2,3):

• підвищена ламкість довгих трубчастих кісток, ребер та ключиць

• голубі склери

• отосклероз

• укорочення, викривлення кісток, утворення несправжніх суглобів

• кифосколіоз

• деформації грудної клітини

• „риб’ячі” хребці

• жовто-коричневі зуби

• кили

Гомоцистинурія

Гомоцистинурія (ГЦУ) була вперше описана в 1962 р. Джеррітсеном, Карсоном і Нейлом.

ГЦУ – генетично детерміноване порушення обміну амінокислоти метіоніну, що обумовлено блоком ферменту бета-цистатіонин-синтази. По колишнім даним частота ГЦУ 1:50000 – 1:250000. Зараз відомо, що помітна частина населення – 10%, має підвищену потребу у фолатах, тому що вона є носієм частого генетичного варіанта гена, що має відношення до метаболізму. Гомозиготність по мутації 677С (Т в локусі 5,10 – метілентетрагідрофолатредуктази (МТГФР), фолатнезалежного важливого ферменту в метаболізмі гомоцистеина, може робити фермент термолабільним і менш активним і асоціює зі збільшеним рівнем у плазмі крові загального гомоцистеїну. На жаль, частота мутантного МТГФР і його зв'язок з пороками розвитку в різних популяціях залишаються невідомими. Успадковується по аутосомно-рецесивному типі. Ген ГЦУ картований на довгому плечі 21 хромосоми (21 q 21-q22.1).

Таблиця1.

Дефіцит цистатіонін-β-сінтази

Система	Симптоми/маркери	Підлітковий період	Дорослі
Незвичайні клінічні знахідки	Ектопія кришталику Затримка розвитку Тромбоемболічні епізоди Остеопороз	± ± ± ±	± ± ± ±
Специфічні лабораторні показники	Метіонін (П) Гомоцист(е)ін, вільний/загальний (П) Гомоцистеін-цистеін (П) Цистін (П) Гомоцистін (С) Гомоцистеін-цистеін (С) Цианід-нітропруссидний тест (М)	↑ ↑ ↑ ↓ ↑ ↑ +	↑ ↑ ↑ ↓ ↑ ↑ +
Центральна нервова система	Затримка розвитку Психіатричні симптоми Судоми Інфаркти	± ± ± ±	± ± ± ±
Очі	Міопія Ектопія кришталика	± ±	± ±
Скелетна система	Сколіоз Арахнодактилія-"марфаноїдні риси" Деформація грудини Вальгусна деформація колін Остеопороз	± ± ± ± ±	± ± ± ± ±
Судинна система	Окклюзії	±	±
Дерматологічні прояви	Сип	±	±

П- плазма;

С- сеча.

Високий рівень метіоніну, зниження рівня цистину і поява гомоцистина – характерні біохімічні зрушення при цій патології. Той факт, що в гетерозигот рівень ферменту складає 25-30% нормального рівня пояснює, чому клінічно значимими є не тільки гомо-, але і гетерозиготні стани, тому те і виділені гетеро- і гомозиготні форми ГЦУ.

Дія, що ушкоджує, виявляється і при впливі на інтиму артерій середнього і великого калібру з наступною агрегацією на ній тромбоцитів у життєво важливих органах: у бруньках, селезінці, слизуватій оболонці шлунка, кістковій системі, судинах. Використання антикоагулянтів запобігає тромбоутворення, але не відновлює ушкоджену інтиму судин. Гомоцистин активує також фактор Хагемана, осідає в патологічно зміненій стінці судин і створює умови для утворення тромбів. Структурні зміни кісти при ГЦУ характеризуються остеопоpозом, викликаним гипепродукцією дерматансульфатів. При ГЦУ відзначається жирове переродження і білкова дистрофія печінки.

Патологія очей при ГЦУ характеризується дегенеративною поразкою в кругових волокнах кришталиків та циліарних тілах. При ГЦУ відзначаються виражені зміни обміну сполучної тканини, що носять вторинний характер, при цьому гомоцистин зв'язується з альдегідами – похідними лізину і перешкоджає утворенню поперечних зв'язків коллагена. Це знаходить своє вираження в збільшенні екстрактивності коллагену шкіри хворих, у підвищенні ниркової екскреції оксипроліну і глікозаміногликанів (ГАГ).

При ГЦУ переважає дерматанподібні фракції ГАГ, що являє собою компенсаторну реакцію організму, тому що дерматансульфат володіє антикоагулянтною активністю. Гомоцистин, у свою чергу підвищує активність синтезу сульфатированих ГАГ.

Для ГЦУ характерні: розумова відсталість, осередкова неврологічна симптоматика, ектопія кришталиків, кістякові деформації, тромбоемболія і кардіоваскулярна патологія. Ріст хворих – високий, астенічне статура, аранхнодактілія кистей і стіп, воронкоподібна чи килевидна деформація грудної клітки, кифосколіоз. Остеопороз кіст приводить до повторюваного переломам. Остеопороз при ГЦУ викликаний тим, що надлишок гомоцистеина перешкоджає нормальному синтезу поперечних зв'язків коллагену. Надлишок гормону росту при ГЦУ приводить до надлишкового росту кіст.

Патологія очей, виявляється подвивихом кришталика, глаукомою, що виникає через зсув кришталика в передню камеру чи ока, як наслідок, дегенеративних змін у тканинах передньої камери.

Патологія серцево-судинної системи при ГЦУ характеризуються тромбоемболією в артеріальних судинах різного калібру, порушенням обмінних процесів у міокарді.

Порушення нервової системи характеризуються спастичними паралічами, парезами, розумовою відсталістю через тромбози судин мозку.

Гіпопігментація є характерною рисою гомоцистинурії, що зникає при лікуванні пірідоксином. У деяких випадках після початку лікування пірідоксином волосся сутеніють чи виростають нові темні, з чіткою демаркацією між старим світлим та новим темним волоссям (Рис. 4).

У родинах з раннім захворюванням коронарних артерій 12 – 14 % мають гіпергомоцистеїнемію. Не менш яскраво просліджується взаємозв'язок гіпергомоцистеїнемії в родинах з венозними тромбоемболіями.

Атеросклероз, викликаний гомоцистеином, можна пояснити тим, що гомоцистеин сприяє росту гладком’язових кліток судин і придушує ріст ендотеліальних. Приблизно 30 % з передчасної окклюзивною хворобою артерій є гетерозиготами ГЦУ з гіпергомоцистеїнемієй. Виявлено, що високий рівень гомоцистеина в плазмі є чинником ризику тромбозу глибоких вен у звичайній популяції. Хворі з конкурентною гомоцистеїнурією, обумовленою недостатністю цистатіонин – бета-синтетази, мають збільшений ризик тромбозу, коли в них є присутнім мутація фактора 5 Лейдена. При цьому лікування варфарином із дня народження запобігає розвиток тромбозу. У жінок – гетерозигот по ГЦУ і по факторі 5 Лейдена відзначені спонтанні викидні й інфаркти плаценти.

ГЦУ генетично гетерогенна. В даний час виявлено 17 мутацій гена CBS, що приводять до клінічної маніфестації ГЦУ. Існує геногеографічна особливість мутацій і різний характер мутацій при різних клінічних проявах. Тому, ефективне лікування ГЦУ, адекватна реабілітація хворих і профілактика кардіоваскулярних ускладнень прямо зв'язані з точною діагностикою ГЦУ і її алельних варіантів. Разом з тим, приведені дані демонструють високу доцільність скринінгу немовляти на ГЦУ в тих регіонах, де її частота найбільш висока. Селективний скринінг на ГЦУ показаний:

- хворим з кістяковими аномаліями (марфоноїдний фенотип),

- с поразкою очей,

- кардіоваскулярною патологією,

- цереброваскулярною патологією,

- розумовою відсталістю,

- шизофренією,

- тромбозами і тромбоемболіями,

- гострими панкреатитами,

- у родинах, обтяжених атеросклерозом.