Синдром merrf (міоклонус епілепсія, “рвані червоні волокна”).

Вперше описаний N.Fukuhara і співавторами в 1980 році. Синдром MERRF обумовлений точковими мутаціями в гені лізінової тРНК у позиціях 8344 і 8356 мтДНК. Захворювання успадковується із внутрісімейним поліморфізмом, що може бути обумовлено різним співвідношенням між мутантними і нормальними мтДНК у різних ооцитах.

Вік хворого на початку захворювання варіабельний від 3 до 65 років. Ранніми клінічними ознаками є швидка стомлюваність при фізичних навантаженнях, болі у ікроніжних м’язах, зниження пам’яті, уваги. Найбільш типовим є симптомокомплекс: прогресуюча міоклонус-епілепсія, що включає міоклонус (раптове, швидке, короткочасне м’язове скорочення, яке обумовлене залученням у патологічний процес ЦНС), атаксія і деменція. Також у хворих спостерігаються генералізовані тоніко-клоничні судоми, нейросенсорна глухота, атрофія зорових нервів, помірні ознаки міопатії, сенсорні порушення (розлад вібраційної чутливості і м’язово-суглобного почуття) та інші неврологічні симптоми (відсутність сухожильних рефлексів). Можливий розвиток ліпоматозу. Перебіг захворювання прогресуючий.

Критерії діагнозу:

• материнський тип успадкування;

• дебют у віці 3-65 років;

• ураження ЦНС: міоклонус, атаксія, деменція у поєднанні з нейросенсорною глухотою, атрофією зорових нервів, порушенням глибокої чутливості;

• лактат – ацидоз;

• помірне підвищення білку в лікворі;

• недостатність 1, 3, 4 комплексів дихального ланцюга;

• ЕЕГ: генералізовані комплекси “ спайк-хвиля”;

• ЕМГ: первинно-м'язовий тип ураження;

• КТ: атрофія мозку, лейкоенцефалопатія, іноді кальцифікація базальних гангліїв;

• “рвані червоні волокна” в біоптатах кістякових м’язів;

• прогресуючий перебіг.

Диференційний діагноз проводиться з іншими прогресуючими міоклонус-епілепсіями (денторубропаллідол’юісовою атрофією, хворобою Гоше, галактосіалідозом ІІ типу, синдромом міоклонуса з нирковою недостатністю та інш.), хворобами накопичування (наприклад, хвороба Краббе), синдромом Айкарді та іншими дизгенезіями мозку.

Лікування, насамперед, спрямоване на корекцію порушень енергетичного обміну, зменшення лактат-ацидозу, попередження ушкоджень мембран мітохондрій вільними радикалами. Встановлена ефективність рибофлавіну, нікотинаміду, цитохрому С та коензиму Q_10, L-карнітину, вітаміну С.

Велике значення має також протисудомна терапія. Препаратами першої черги є вальпроати по 30мг/кг/доб, а при їхній неефективності – клоназепам.

Синдром melas

(Мітохондріальна энцефалопатія, лактат-ацидоз, інсультоподібні епізоди)

Знайдено нами у 4 хворих.

Синдром був уперше виділений у нозологічно самостійну форму S.G. Pavlakis і співавт. у 1984 р. В основі патогенезу синдрому MELAS лежать точкові мутації мтДНК (в позиціях 3243, 3271 п.н.), причому існує кореляція між ступенем мутації і характером перебігу захворювання. Передбачається, що для прояву захворювання необхідне накопичення визначеної кількості мутантної мтДНК (56-95%), при цьому в одній родині рідко зустрічаються 2 дитини з класичним варіантом хвороби[13]. Перші ознаки захворювання з'являються, як правило, у 6-10 років (можливі варіанти від 2 до 40 років). До маніфестації хвороби 90-100% хворих розвиваються нормально. Частими початковими клінічними симптомами є судоми, рецидивуючий головний біль, блювота, анорексія. Одним з важливих симптомів мітохондріальної патології є нестерпність фізичних навантажень (різке погіршення самопочуття, поява м'язової слабості, міалгії). Інсультоподібні епізоди виявляються рецидивуючими приступами головного болю, запамороченням, розвитком осередкової неврологічної симптоматики, коматозними станами. Причиною таких “метаболічних інсультів” є гостра недостатність енергетичних субстратів у клітинах, а також висока чутливість судин мозку до токсичних впливів. Провокуючими факторами є лихоманка, інтеркурентні інфекції.

Судоми – є також одним з ведучих маніфестних симптомів синдрому MELAS, однак вони дуже варіабельні – фокальні пароксизми, генералізовані тоніко-клоничні приступи, міоклонії. Такі епілептичні приступи резистентні до антиконвульсантної терапії.

З перебігом хвороби розвивається деменція. Можлива поразка ендокринної (цукровий діабет, гіпопаратиреоз) і серцево-судинної системи (АВ-блокада).

Також відмічаються низькорослість; порушення зору, атрофія зорових нервів; лихоманка; мозочковий синдром; синдром Вольфа-Паркінсона-Уайта, порушення серцевої проводимості, прогресуюча зовнішня офтальмоплегія; цукровий діабет.

При синдромі MELAS відмічено додаткове ураження 1,4, 1 і 4, 3 і 4, 1, 3 і 4, 1,2,3,4 комплексів дихального ланцюга. Перебіг хвороби прогресуючий. При ранньому дебюті хвороби плин більш злоякісний.

Критерії діагнозу:

• материнський тип успадкування;

• вік маніфестації – до 40 років;

• мігренеподібний головний біль з нудотою і блювотою;

• інсультоподібні епізоди;

• судоми;

• в крові: лактат-ацидоз;

• в сечі: підвищення рівня органічних кислот;

• кальцифікація базальних гангліїв на КТ;

• “рвані червоні волокна” в біоптатах кістякових м'язів;

• прогресуючий перебіг.

Синдром MELAS необхідно диференціювати від інших мітохондріальних хвороб, синдрому Лея (підгостра некротизуюча енцефалопатія), органічних ацидемій, гомоцистинурії, синдрому Фабрі, вроджених вад серця, судинних аномалій.

Терапія повинна бути спрямована на корекцію біохімічного дефекту (коензим Q₁₀ по 80-300 мг/день, рибофлавін (100 мг/на добу), нікотинамід (до 1 г/день), діхлорацетат натрію (25-100 мг/кг), вітаміни К1 (по 25 мг/день), К₃ (по 75 мг/день), С (по 2-4 г/на добу), янтарна кислота до 6 г/день, вітамін Є (300-500 мг/день), ідебенон (90-180 мг/день), цитомак по 4,0 мл в/м. Проведення цієї терапії зменшує прояв симптомів поразки нервової, ендокринної систем і нормалізує соматичний статус.

Синдром Кернса-Сейра вперше був описаний у 1958 р. за назвою “пігментний ретиніт, прогресуюча зовнішня офтальмоплегія, повна блокада серця”. Делеція мтДНК була виявлена за допомогою молекулярно-генетичних досліджень тільки в 1989 р. Ми діагностували цей синдром у 3 хворих.

Як і всі мітохондріальні хвороби, має неменделюючий характер успадкування, високу частоту спорадичних випадків. Це пояснюється двома моментами:

1) великі перебудови мтДНК відбуваються після запліднення яйцеклітини і виявляються головним чином у соматичних, а не статевих клітинах;

2) ооцити, що містять делеції мтДНК, у більшості випадків нездатні до розвитку ембріона.

Захворюваність не залежить від статі, вік маніфестації 4-18 років.

У клінічній картині характерна тріада ознак:

• початок захворювання у віці до 20 років;

• прогресуюча зовнішня офтальмоплегія;

• пігментний ретиніт;

• Атріовентрикулярна блокада серця, мозочковий синдром,

• підвищення рівня білка в лікворі (більш 1 г/л).

Птоз, як правило, симетричний і білатеральний; рух очних яблук різко обмежений. Часто знижується гострота зору, на очному дні виявляється пігментна грануляція. Можлива діплопія, яка не коригується антихолінестеразними препаратами.

Міопатичний синдром визначається через кілька років після виникнення птозу. Обличчя – маскоподібне, гіпомімічне, змінюється тембр голосу, часті поперхування, стомлюваність при тривалій мові.

При фізичних навантаженнях можуть розвиватися міалгії, крампі, міотонія, інтенційний тремор. Відзначаються епізоди коми, внаслідок метаболічних порушень. Ендокринні розлади варіабельні (можлива низькорослість, гінекомастія, гіпогонадизм, цукровий діабет, гіперальдостеронізм, гіпопаратиреоз, дефіцит гормону росту). Можуть відмічатись кіфосколіоз, краніосиностоз, метафізарна дисплазія; порушення емалегенезу; ураження нирок по типу ниркового тубулярного ацидозу або синдрому де Тоні-Дебре-Фанконі. Можливі два варіанти синдрому – повний та неповний. Повний варіант включає в себе хронічну прогресуючу зовнішню офтальмоплегію, пігментний ретиніт і атріовентрикулярну блокаду. Неповний, в свою чергу, розподіляється на два варіанти. Перший включає до себе хронічну прогресуючу зовнішню офтальмоплегію, міопатію нисходячого типу. Другий тип характеризується тільки ізольованою хронічною прогресуючою зовнішньою офтальмоплегією, зустрічається рідко, має пізній дебют. Перебіг захворювання прогресуючий.

Критерії діагнозу:

• дебют захворювання у віці 4-18 років;

• мозочковий синдром з інтенційним тремором;

• зниження інтелекту;

• прогресуюча зовнішня офтальмоплегія;

• пігментний ретиніт, іноді діплопія;

• АВ-блокада серця;

• білок у лікворі більше 1 г/л ;

• ЕЕГ: неспецифічні зміни;

• ЕНМГ: первинно м'язовий тип порушення;

• КТ: атрофія кори мозку, лейкоенцефалопатія, кальцифікати базальних гангліїв;

• в крові: підвищення аланіну, зниження загального карнітину, фолієвої кислоти, лактату, пірувату;

• “рвані червоні волокна” в біоптатах м'язової тканини.

Диференційний діагноз: необхідно проводити з іншими формами прогресуючих міопатій (окулофарінгодістальної міопатією, супрануклеарним латеральним паралічем погляду зі сколіозом та інш.), а також із захворюваннями, що супроводжуються птозом (міастенія, діабетична поліневропатія, синдром Толоза-Ханта, офтальмоплегічна мігрень).

Лікування.

Гіповуглеводна дієта, убіхінон до 120 мг/день (2мг/кг), терміном на 3-6 місяців; тіамін до 900 мг/день; L-карнітин по 100 мг/кг/день; фолієва кислота по 1 мг/день; вітамін С по 2-4 г/день; рибофлавін по 50-60 мг/день; вітамін Е до 300-500 мг/день. У випадку повної АВ-блокади рекомендується штучний водій ритму.