Лечение

- Диета с низким содержанием жиров и аэробная физическая нагрузка могут отчасти замедлить процесс увеличения объема жировой ткани, однако они могут обострить липоатрофию.

- Соматотропный гормон (гормон роста): недостаточность соматотропного гормона (СТГ) при ВИЧ-инфекции обусловлена наблюдающимся примерно у 36% мужчин и 16% женщин уменьшением секреции этого гормона гипофизом в ответ на стимуляцию соматотропин-высвобождающим гормоном соматолиберином, СТВГ). Критерием недостаточности гормона роста служит величина пиковой концентрации СТГ <7,5 нг/мл после введения СТВГ с аргинином. В плацебо-контролируемом клиническом исследовании с участием ВИЧ-инфицированных мужчин с жировыми отложениями в области живота и сниженной секрецией СТГ после введения СТВГ терапия гормоном роста приводила к выраженному уменьшению отложений жира в области живота и на туловище, снижению диастолического артериального давления и снижению уровня триглицеридов. Начальная доза СТГ составляла 2 мкг/кг/сут с постепенным увеличением до дозы не более 6 мкг/кг/сут (средняя доза составила 0,33 мг/сут). Побочные эффекты возникали редко, за исключением повышения уровня глюкозы крови через 2 часа после еды. В более ранних исследованиях, в которых применялись высокие дозы СТГ (до 6 мг/сут), наблюдались выраженные побочные эффекты, в том числе гипергликемия, задержка жидкости в организме, артериальная гипертензия, синдром запястного канала, дальнейшая потеря подкожного жира; также была подтверждена необходимость постоянной поддерживающей терапии.

- Соматотропин-высвобождающий гормон (соматолиберин, СТВГ). Предварительные результаты клинического исследования (1 мг х2 р/сут подкожно в течение 12 недель) свидетельствуют о значимом уменьшении объема висцеральной жировой клетчатки при отсутствии изменений липидного спектра и формирования резистентности к инсулину. К недостаткам данного метода лечения относятся необходимость подкожных инъекций 2 раза в сутки и высокая стоимость — примерно 1800 долл. в месяц. В исследовании применения больших доз рекомбинантного человеческого соматотропина (4 мг/сут в течение 24 недель; затем 2 мг/сут в течение 24 недель) было продемонстрировано выраженное уменьшение объема висцеральных жировых отложений, но при этом повышение резистентности к инсулину. В последующем плацебо-контролируемом исследовании тезаморелина (аналога СТВГ) была установлена хорошая переносимость препарата в дозе 2 мг/сут подкожно в течение 26 недель и уменьшение объема висцеральных жировых отложений на 18%.

- Тиазолидиндионы. Были получены предварительные данные об эффективности препаратов этого класса при лечении липоатрофии, однако плацебо-контролируемое исследование не выявило положительных результатов от применения розиглитазона (в дозе 4 мг х2 р/сут в течение 48 недель) у 108 пациентов с липоатрофией. В следующем клиническом исследовании было показано, что прием розиглитазона (4 мг/сут) в течение 48 недель эффективнее уменьшал проявления липоатрофии по сравнению с приемом правастатина (40 мг/сут) или соматотропного гормона (2 мг/сут) (HIV Clin Trials 2008; 9:254). Позже появилось сообщение о том, что розиглитазон (4 мг х2 р/сут) уменьшает проявления липоатрофии и резистентность к инсулину без нежелательных изменений уровней липидов крови. В контролируемом клиническом исследовании было установлено, что проглитазон (30 мг/сут) также эффективно уменьшает проявления липоатрофии на конечностях. Метаанализ 7 клинических исследований применения тиазолидиндионов не выявил достоверных изменений объема висцеральной жировой клетчатки, однако в одном исследовании было продемонстрировано небольшое уменьшение висцерального жира на фоне приема розиглитазона (p<0,05)

- Тестостерон. Применение геля с тестостероном (10 г) у получающих ВААРТ мужчин с низкими уровнями тестостерона в крови и увеличением объема жировых отложений в области живота, возможно, уменьшит не только жировые отложения в области живота, но и жировые отложения на конечностях.

- Метформин (500 мг х2 раза в сутки) улучшает чувствительность к инсулину и способствует потере веса и уменьшению объема жировой ткани в брюшной полости. Он может также снижать риск сердечно-сосудистых

заболеваний. Результаты сравнительного клинического исследования розиглитазона (8 мг/сут) и метформина (2 г/сут) у пациентов с липодистрофией продемонстрировали превосходство метформина в уменьшении

объема висцеральной жировой клетчатки и уровней липидов крови натощак.

- Косметическая хирургия при увеличении объема жировой ткани включает удаление липом и жировой ткани с груди и верхней части спины хирургическим путем или при помощи липосакции. Сейчас изучается эффективность ряда методов коррекции лицевой липоатрофии, в том числе с помощью имплантатов и инъекций. Для лечения атрофии жирового слоя на лице в настоящее время с успехом применяются инъекции

поли-L-молочной кислоты (Скульптра) и других веществ (так называемых «наполнителей») для контурной пластики лица. В контролируемых исследованиях были зарегистрированы минимальные изменения объема мягких тканей лица после применения наполнителей (по данным мультиспиральной КТ), однако эти процедуры редко сопровождаются побочными эффектами и пациенты в основном довольны их результатами

(JAIDS 2007; 46:581; AIDS 2007; 21:1147). Поли-L-молочная кислота одобрена FDA для лечения лицевой липоатрофии, однако к недостаткам этого препарата относятся высокая стоимость и, как правило, необходимость множественных инъекций. Инъекции жира или коллагена быстро рассасываются, давая кратковременный эффект.

- Изменение схемы АРТ с переходом от ИП к ННИОТ иногда способствует некоторому уменьшению жировых отложений, хотя получены противоречивые данные, а изменения происходят медленно (JID 2001; 184:914; CID 2000; 31:1266). Наблюдения в течение 2 лет и более показывают, что после замены d4T или AZT на ABC или TDF у пациентов с липоатрофией наблюдается значимый прирост увеличения объема жировой

клетчатки на конечностях (который поддается количественной оценке), однако гораздо в большей степени пациентов беспокоит атрофия жировой клетчатки в области щек, которую трудно оценить количественно, к тому же этот процесс практически необратим. Результаты исследования TARHEEL показали, что замена d4T на ABC или AZT может вызвать значимый прирост объема жировой клетчатки на руках, ногах и туловище через 48 недель, но улучшение наблюдалось у <40% пациентов, и доля пациентов, у которых улучшение было зарегистрировано по данным ДЭРА, была больше доли пациентов, которые сами заметили улучшения в собственной внешности.

Лактацидоз с жировой дистрофией печени

Лактацидоз и гиперлактатемия — побочные эффекты НИОТ, входящих в состав схем ВААРТ, наиболее часто d4T. Обычно они развиваются через несколько месяцев от начала лечения (медиана составляет 9 месяцев). Клинические симптомы, как правило, неопределенные, неспецифические и нарастают в течение нескольких недель. Различают тяжелую гиперлактатемию (уровень лактата в двух измерениях подряд >5 ммоль/л + HCO3-<20 ммоль/л и pH >7,35) и лактацидоз, диагностическими критериями которого служат повышение уровня лактата (>2 ммоль/л) в сочетании с pH <7,35 и HCO3- <20 ммоль/л). Лактацидоз встречается реже и относится к угрожающим жизни состояниям. Многие случаи выявления гиперлактатемии без ацидоза,

возможно, представляют собой артефактные результаты, которые отражают недостаточно точное соблюдение методики забора венозной крови для определения уровня.

- Причина. Механизм возникновения лактацидоза — ингибирование нуклеозидными аналогами гамма-ДНК-полимеразы, что ведет к продукции лактата в процессе анаэробного гликолиза. Результаты исследований дисфункции митохондрий, обусловленной ингибированием гамма-ДНК-полимеразы in vitro, показали, что наиболее часто лактацидоз вызывает ddC, затем (в порядке убывания частоты) d4T, ddI и AZT; у 3TC, FTC, TDF и ABC этот побочный эффект минимален.

- Факторы риска. Основной фактор риска — прием НИОТ (d4T > ddI > AZT). Риск возрастает с увеличением продолжительности приема НИОТ; кроме того, риск повышают такие факторы, как принадлежность к женскому полу, беременность и ожирение. По результатам анализа данных из Южной Африки, частота повышения уровня лактата у женщин составила 16 случаев на 1000 пациенто-лет по сравнению с 1 случаем на 1000 пациенто-лет у мужчин. По результатам другого анализа данных из Южной Африки, все случаи повышения уровня лактата в крови были зарегистрированы только у женщин, медиана возраста которых составила 36 лет, а медиана массы тела — 81 кг. Большинство случаев в начале 1990-х были связаны с приемом AZT, однако в течение десяти лет применения ВААРТ практически все случаи возникали на фоне приема d4T и ddI. В исследовании 110 случаев методом «случай-контроль» было установлено, что к факторам наибольшего риска (помимо приема ddI или d4T) относились женский пол (ОШ=6), возраст >40 лет (ОШ=2,6) и количество лимфоцитов CD4 <200 мкл-1 (ОШ=7).

- Симптоматика и диагностика. Повышение уровня лактата может протекать бессимптомно, хронически или остро. Симптомы неспецифические и неопределенные: беспричинная потеря веса, симптомы со стороны ЖКТ (потеря аппетита, тошнота, рвота, боли в животе), одышка и утомляемость. При осмотре могут обнаруживаться гепатомегалия, тахикардия, липоатрофия, отеки. Большинство пациентов принимали d4T или ddI в течение 6–12 месяцев, однако случаи повышения лактата в крови регистрировались и через 2 месяца, и после двух лет от начала приема препаратов. Окончательный диагноз устанавливается при обнаружении повышенного уровня лактата в крови, что требует забора крови в предварительно охлажденную пробирку с фторидами и оксалатами без использования жгута и без сжатия кисти в кулак; кровь должна быть поставлена в лед, быстро доставлена в лабораторию и исследована не позднее, чем через 4 часа. В течение суток перед забором крови противопоказаны физические нагрузки; нельзя определять уровень лактата на фоне обезвоживания. При определении лактата в крови очень часто допускаются ошибки в соблюдении методики проведения исследования, вследствие этого результаты нередко получаются завышенными. Для дифференциальной диагностики между гиперлактатемией и лактацидозом измеряют pH и концентрацию HCO3-. Лактацидоз опасен тяжелыми осложнениями и высокой смертностью; прогностические значения уровня лактата (при условии, что он был определен правильно): 0–2 ммоль/л — норма, 5–10 ммоль/л — смертность 7%, 10–15 ммоль/л — смертность >30%, и у пациентов с уровнем лактата >15 ммоль/л — смертность >60%. Для лактацидоза характерны также следующие изменения лабораторных показателей: повышенная активность КФК, отклонения от нормы показателей функции печени (протромбинового времени, активности трансаминаз, уровня билирубина), повышенная активность ЛДГ, увеличенный анионный разрыв (Na-[Cl+CO2] >16), низкий уровень альбумина в сыворотке крови, низкий pH, низкое содержание бикарбо-

натов, а также признаки жировой дистрофии печени, определяемые методами компьютерной томографии, УЗИ или при помощи биопсии ткани печени.

- Лечение. При уровне лактата <5 ммоль/л и при отсутствии симптомов лечение обычно не требуется; можно рассмотреть вопрос о целесообразности замены НИОТ в схеме АРТ. Клиническая симптоматика, как правило, появляется при уровне лактата >5 ммоль/л и служит показанием к прекращению терапии препаратами класса НИОТ. В некоторых случаях допустима замена d4T, ddI или AZT на ABC, 3TC, FTC или TDF, но только если состояние пациента оценивается как нетяжелое и есть возможность тщательного наблюдения. Пациентам с уровнем лактата >10 ммоль/л (при условии строгого соблюдения всех правил забора и анализа крови) требуется оказание неотложной помощи, поскольку у таких пациентов высокий риск наступления смерти. Тяжелобольным может потребоваться поддерживающая терапия, включая внутривенную инфузионную терапию, ИВЛ и диализ. Выздоровление происходит медленно. Период полураспада митохондриальной ДНК варьирует от 4,5 до 8 недель, и время, необходимое для клинического выздоровления, составляет от 4 до 28 недель. Опубликованы единичные сообщения о пользе назначения тиамина (50–100 мг/сут), рибофлавина (50–200 мг/сут), L-карнитина (990 мг х3 раза в сутки) и кофермента Q10 (>50 мг/сут). По всей видимости, положительный опыт применения рибофлавина (50 мг в сутки) наиболее обширен. Препараты класса НИОТ, с меньшей вероятностью вызывающие лактацидоз, обычно назначают не менее чем через три месяца, в течение которых результаты ежемесячных определений уровня лактата соответствуют норме. Были опубликованы результаты наблюдения за 56 пациентами, у которых на фоне приема d4T развилась гиперлактатемия или лактацидоз. У всех пациентов наблюдалась хорошая переносимость схем ВААРТ с AZT после возобновления антиретровирусной терапии (CID 2007; 45:261). Пациентам, перенесшим гиперлактатемию или лактацидоз, из НИОТ предпочтительно назначать TDF, ABC, FTC или 3TC. В качестве альтернативы можно использовать схемы АРТ, не содержащие препараты класса НИОТ.

Резистентность к инсулину

Резистентность к инсулину (нарушение захвата глюкозы мышечной тканью и угнетение процесса глюконеогенеза в печени) часто развивается на фоне приема ИП-содержащих схем ВААРТ, однако сахарный диабет (уровень глюкозы натощак >126 мг/дл или >7,0 ммоль/л) возникает намного реже, при этом инсулинотерапия требуется еще реже, за исключением пациентов, имеющих генетическую предрасположенность к диабету (у которых есть ближайшие родственники, больные диабетом).

Определения

- Резистентность к инсулину: снижение чувствительности тканей к инсулину, приводящее к увеличению продукции инсулина поджелудочной железой.

- Нарушение толерантности к глюкозе: уровень глюкозы в крови 140–199 мг/дл (7,8-11,0 ммоль/л) через 2 часа после приема 75 г глюкозы или уровень глюкозы в крови 100–125 мг/дл (5,6-6,9 ммоль/л) после 8-часового голодания.

- Сахарный диабет: уровень глюкозы в крови >200 мг/дл (>11,1 ммоль/л) через 2 часа после приема 75 г глюкозы («сахарной нагрузки»), или уровень глюкозы в крови ≥126 мг/дл (≥7 ммоль/л) после 8-часового голодания, или наличие симптомов сахарного диабета и измеренный в произвольное время уровень глюкозы крови >200 мг/дл (>11,1 ммоль/л).

Частота.

Резистентность к инсулину наблюдается у 30–90% пациентов, принимающих ингибиторы протеазы; явный сахарный диабет развивается в 1–11% случаев, в среднем примерно в 7% случаев за 5 лет. Согласно результатам анализа данных, собранных в рамках исследования MACS (Многоцентрового когортного исследования СПИДа), заболеваемость сахарным диабетом составила 4,7/100 пациенто-лет для пациентов, принимающих ВААРТ, и была выше в 4,1 раза, чем у пациентов контрольной группы, не получающих АРТ. У здоровых добровольцев резистентность к инсулину возникала на фоне приема LPV/r, IDV и RTV. При приеме атазанавира изменений чувствительности тканей к инсулину не наблюдалось, однако ритонавир повышал резистентность к инсулину при приеме ATV/r. В отношении SQV, FPV и NFV данных меньше (CID 2006; 43:645). Изменения уровня глюкозы в крови обычно обнаруживаются уже через 2–3 месяца от начала терапии при помощи измерения глюкозы крови натощак. Что касается IDV, то резистентность к инсулину обнаруживалась уже после приема одной дозы этого препарата.

Скрининговое обследование. В клинических стандартах DHHS 2008 года рекомендуется измерять глюкозу в крови натощак каждые 6–12 месяцев до начала ВААРТ, через 2–8 недель после начала ВААРТ, и затем каждые 3–6 месяцев на фоне ВААРТ. Пациентам с нарушением толерантности к глюкозе и пациентам из групп риска развития диабета следует выполнять двухчасовой пероральный тест на толерантность к глюкозе Риск. Очень важно выявлять резистентность к инсулину, поскольку это состояние относится к факторам риска атеросклероза, особенно в сочетании с дислипидемией, артериальной гипертензией и увеличением объема висцеральной жировой клетчатки, т. е. компонентами метаболического синдрома. При оценке риска возникновения резистентности к инсулину следует учитывать факторы риска сахарного диабета, в том числе ожирение, прием ИП (за исключением ATV, не усиленного ритонавиром), прием НИОТ (особенно d4T и ddI), пожилой возраст, наличие больных диабетом среди ближайших родственников, принадлежность не к белокожей расе, возможно, сочетанная инфекция ВГС. Помимо перечисленных выше антиретровирусных препаратов риск возникновения резистентности к инсулину повышают стероиды, ниацин, соматотропный гормон (гормон роста) и некоторые нейролептики.