5.5. Лекарственные препараты в качестве лигандов

Многие лекарственные препараты действуют в организме как хелатирующие агенты. Оксин(8-оксихинолин) способен образовывать хелатный комплекс с Fe³⁺ (рис.53) и обладает противогрибковым и антибактериальным действием.

Следует отметить, что по отдельности ни лиганд, ни ион железа не обладают лекарственным действием. 8-оксихинолин способен образовывать хелатный комплекс с Fe³⁺ и обладает противогрибковым и антибактериальным действием.

Рис.53. Внутрикомплексное соединение 8-оксихинолина

и железа.

В отдельности, ни лиганд, ни Fe³⁺, не обладают лекарственным действием, но очень эффективны вместе, особенно при молярном соотношении 1:1.Комплекс состава 3:1 легко проникает сквозь клеточную мембрану, благодаря своей гидрофобности. Координационно ненасыщенные и заряженные комплексы состава 2:1 и 1:1 слишком прочно связываются с мембраной. После попадания в клетку комплекс распадается на комплексы 2:1 и 1:1. Металл оказывается необходимым, чтобы оксин мог войти в клетку.

Производные 8-оксихинолина, в частности энтеросептол (5-хлор-7-иод-8-гидроксихинолин), хинозол(8-оксинолина сульфат) используются как противомикробные средства для лечения кишечных заболевания. Их действие основано на связывании ионов Со²⁺, необходимых для жизнедеятельности бактерий.

Неплохими лигандами in vitro являются аспирин и амфетамин (рис.54).

Но in vivo хелатирующий агент конкурирует за ион металла с большим количеством других лигандов. С другой стороны, существуют хорошо известные случаи, когда лечебное действие соединения может быть приписано контролю или ингибированию фермента посредством хелатирования иона металла.

а) б)

Рис.54. Аспирин (а) и амфетамин (б).

Примером этого может служить дисульфирам (тетраэтилтиурамдисульфид) (рис.55), использующийся при лечении хронического алкоголизма. Препарат ингибирует фермент альдегидоксидазу, в состав простетической группы которой входит молибден, и метаболизм этанола прерывается на стадии образования ацетальдегида, что приводит к неприятным ощущениям и создаёт непероносимость алкоголя при дальнейшем его употреблении.

Рис.55. Дисульфирам.

Образование комплекса с ионом металла может привести к образованию нейтральной жирорастворимой частицы, способной проникать через клеточные мембраны. Ион металла, таким образом, действует как переносчик лекарственного вещества.

Большой ряд противомикробных препаратов также являются прекрасными лигандами. Применение тетрациклинов (рис.56) влияет на коагуляцию крови благодаря их высокому сродству к Ca²⁺, что приводит к ингибированию каскадного механизма, в работе которого принимает участие ряд белков, в нормальном состоянии присутствующих в крови в неактивной форме или в форме предшественников. При необходимости образования сгустка начинается согласованная активация этих ферментов.

Рис.56. Тетрациклин.

Существует корреляция между антибактериальными свойствами антибиотика и способностью образовывать стабильные хелатные комплексы с ионами кальция. У активных тетрациклинов аналогичная корреляция наблюдается со способностью давать комплексы состава 2:1 с Cu²⁺, Ni²⁺, Zn²⁺. Избыточные количества ионов металлов ингибируют действие тетрациклинов. В калиевой соли окситетрациклина К⁺ хелатирован кислородными донорами. В настоящее время считается, что действие тетрациклинов направлено на рибосомы бактериальных клеток и приводит к ингибированию синтеза белка. Так как ионы металлов вследствие образования комплексов с тетрациклинами и переноса нейтральных комплексов через клеточную стенку могут увеличивать токсичность лекарственного препарата, считается, что основной мишенью тетрациклинов является Mg²⁺, необходимый для стабилизации и функционирования рибосом. Так, ингибирование роста E.coli тетрациклинами снимается при добавлении больших количеств магния.

Противотуберкулёзный препарат изониазид (рис.57) оказывает лечебный эффект, воздействуя на метаболизм палочки Коха. Хелатный комплекс препарата вновь оказывается более активным, так как комплекс становится более жирорастворимым, чем исходный препарат.

Рис.57. Изониазид.

При лечении психических расстройств уже давно используют соли лития. Литий способен легко проникать сквозь все мембраны и поэтому имеет доступ ко многим жизненно важным центрам и в ряде случаев вмешивается в метаболизм Na⁺,K⁺,Mg²⁺,Ca²⁺. Существование диагонального сходства между Li⁺ и Mg²⁺предполагает между ними конкуренцию за центры связывания Mg²⁺. Во время лечения литием приблизительные концентрации катионов в цитоплазме клетки следующие (моль/л):

Li⁺(10^-3), Na⁺(10^-2), Mg²⁺(10^-3), Ca²⁺(10^-7). Концентрация АТФ-важного лиганда для всех этих катионов составляет 10^-3 моль/л. Катионы натрия,калия,кальция и магния более прочно связываются с лигандами, подобными АТФ, эффективная конкуренция их уменьшается и Li⁺ становится способным конкурировать с ними за другие биологически важные лиганды, в результате на долю лития будет приходиться 20-30% центров связывания, что достаточно для влияния на ряд биологических процессов.