Тема 21-24: речовини, що впливають на серцево-судинну систему

План:

1. Кардіотонічні засоби. Основні принципи застосування при гострій та хронічній серцевій недостатньості. Побічні явища.

2. Протиаритмічні засоби. Застосування препаратів при тахі- та

брадіаритміях. Побічні явища препаратів.

3. Засоби, що застосовуються при недостатності вінцевого

кровообігу (антиангінальні засоби).

4. Антигіпертензивні засоби. Механізм дії препаратів, шляхи

введення. Побічні явища.

Тема 21: Кардіотонічні засоби

Лікування серцевої недостатності - одна з найактуальніших проблем кардіології. Вважається, що понад 15 млн. людей в світі мають серцеву недостатність. Для лікування хронічної форми цієї патології в наш час використовують інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту (АПФ), серцеві глікозиди, неглікозидні кардіотонічні засоби, діуретики, периферичні вазодилятатори, β-адреноблокатори, антагоністи рецепторів ангіотензину II.

Із перелічених груп препаратів до кардіотонічних речовин, тобто тих, які здатні безпосередньо підсилювати серцеву діяльність, на­лежать серцеві глікозиди та неглікозидні кардіотоніки. Серцеві глікозиди - це лікарські речовини, які проявляють кар­діотонічну активність: збільшують силу серцевих скорочень, удар­ний і хвилинний об'єм, без зростання потреби міокарда в кисні. До них належать строфантин К, корглікон, дигоксин, целанід, адонізид, дигітоксин та інші препарати. Здатність стимулювати серцеву дія­льність є і в інших речовин, наприклад, в адреналіну, кофеїну, кам­фори тощо. Але, на відміну від кардіотонічних препаратів, ці засо­би значно підвищують споживання серцем кисню та призводять до виснаження всіх запасів у міокарді, зокрема глікогену, макроергічних сполук, їх називають кардіостимулюючими засобами.

Усі серцеві глікозиди є складними органічними сполуками типу ефірів, які в процесі гідролізу розщеплюються на аглікон, або генін, та глікон (цукристу частину). Носієм кардіотонічних власти­востей є генін. Глікон не має специфічної кардіотонічної дії. Від нього залежить спорідненість глікозиду до білків плазми і міо­карда, швидкість всмоктування і виділення з організму, ступінь його біологічної активності.

Усі серцеві глікозиди є препаратами рослинного походження. Так, строфантин К отримують із строфанту, корглікон - з конвалії, адоні­зид-із горицвіту весняного, решту перерахованих засобів із різних видів наперстянки. На сьогодні з рослин виділено близько 350 сер­цевих глікозидів. У клініці застосовується лише декілька десятків.

Серцеві глікозиди проявляють чотири види дії на серце. Перша - позитивний інотропний ефект, або систолічна, або кардіотонічна дія - здатність підсилювати серцеві скорочення. Друга-позитив­ний батмотропний ефект-зростання збудливості міокарда. Третя - негативний хронотропний ефект-зменшення частоти серцевих скорочень. Четверта - негативний дромотропний ефект - змен­шення швидкості проведення імпульсів по провідній системі серця.

Механізм кардіотонічної дії серцевих глікозидів пов'язаний із їх здат­ністю, з одного боку, утворювати комплексні сполуки з іонами каль­цію і транспортувати їх у цитоплазму міокардіоцитів, з іншого-сти­мулювати вихід цих іонів із саркоплазматичного ретикулуму в цито­плазму. Це призводить до активації взаємодії актину з міозином, яка лежить в основі серцевих скорочень. Токсичні дози серцевих глікози­дів, крім того, блокують сульфгідрильні групи ферменту К+, Nа+, АТФ - ази, основною функцією якого є забезпечення процесів реполяризації клітинної мембрани, під час якої концентрація Са+ в цитоплазмі клітин повертається до вихідного рівня. Під впливом серцевих глікозидів ро­бота серця стає більш економною, оскільки препарати покращують використання клітинами макроергічних сполук (АТФ та ін.) і, як уже зазначалося, вони не збільшують споживання кисню міокардом.

Негативна хронотропна дія препаратів цієї групи пов'язана з ре­флекторними механізмами, які виникають, зокрема, при подраз­ненні барорецепторів дуги аорти та каротидних синусів більш силь­ною ударною хвилею крові, яка виштовхується з серця під час си­столи. Характерно, що в здорових людей частота серцевих скоро­чень під впливом серцевих глікозидів не змінюється, а в хворих із серцевою недостатністю може виникати брадикардія.

Позитивна батмотропна та негативна дромотропна дія препара­тів в основному пов'язані з їх безпосереднім впливом на міокард.

Крім кардіальноїдії, серцеві глікозиди проявляють екстракардіальну дію: сечогінний та седативний ефекти. Сечогінна дія спо­стерігається при призначенні препаратів хворим із декомпенсацією серцевої діяльності та затримкою рідини в організмі. Вона пов'я­зана з покращенням ниркового кровообігу і гальмуванням реабсорб­ції іонів Nа⁺ у ниркових канальцях. Седативна дія серцевих глікози­дів, яка проявляється в препаратів конвалії, горицвіту, використову­ється при лікуванні хворих з невротичними розладами, наприклад, при неврозах серця, вегето-судинній дистонії.

Серцеві глікозиди за їх фармакокінетичними властивостями можна поділити на три групи: а) препарати короткої дії (строфан­тин, корглікон); б) препарати середньої тривалості дії (дигоксин, целанід, адонізид); в) препарати тривалої дії (дигітоксин).

Всмоктування серцевих глікозидів із шлунково-кишкового трак­ту значно варіює. Так, дигітоксин всмоктується на 100 %, дигоксин - на 60-80 %, целанід - на 15-40 %, строфантин - на 3-5 %. Препара­ти, які всмоктуються добре, можна застосовувати всередину, ті, які погано, - тільки парентерально - внутрішньовенно. Разом з тим, всмоктування в шлунково-кишковому тракті навіть однакових доз одного препарату відбувається в різних людей неоднаково. Це зале­жить від багатьох факторів, передбачити які не завжди можливо.

Строфантин (Strophanthinum)- препарат, який містить суміш глікозидів, що виділяють з насіння строфанту Комбе. Випускаєть­ся в ампулах по 1 мл 0,05 % та 0,025% розчину. Вводиться внутрішньовенно повільно по 0,5 мл 0,05 % розчину на одну ін'єкцію, попередньо розчинивши цю кількість в 20 мл 0,9 % розчину натрію хлориду. Швидкість розвитку ефекту - 5-10 хв, максимальна дія спостері­гається через ЗО хв-1,5 год, тривалість дії- 1-3 дні. Призначається при гострій серцево-судинній недостатності, надшлуночковій пароксизмальній тахікардії, миготливій аритмії, іноді-на початку лі­кування хронічної серцевої недостатності.

Корглікон (Corglyconum) - препарат, який містить суму глікози­дів з листя конвалії. Випускається в ампулах по 1 мл 0,06 % розчи­ну. Вводиться внутрішньовенно повільно, попередньо розчинивши 1 мл препарату в 20 мл 0,9 % розчину натрію хлориду. Ефект на­стає через 3-5 хв, максимальна дія розвивається через ЗО хв-1,5 год, тривалість дії препарату - 8-15 год. Застосовується при гост­рій та хронічній недостатності кровообігу, при миготливій аритмії та надшлуночковій пароксизмальній тахікардії.

Целанід (Celanidum) - глікозид наперстянки шерстистої. Випу­скається в таблетках по 0,00025 г, у флаконах по 10 мл 0,05 % розчину для прийому всередину, в ампулах по 1 мл 0,02 % розчину. Латентний період при внутрішньовенному введенні препарату ста­новить 15-20 хв, при застосуванні всередину -2-3 год. Тривалість його дії-2-3 дні. Застосовується при всіх формах гострої і хроніч­ної серцевої недостатності, при надшлуночкових формах тахіаритмій. В екстрених випадках вводиться внутрішньовенно повільно, по 1 мл в 20 мл 0,9 % розчину натрію хлориду. При хронічній сер­цевій недостатності призначається всередину в таблетках або кра­плями 0,05 % розчину( 10 крапель відповідає 1 таблетці).

Дигоксин (Digoxinum) - глікозид, який міститься у листі напер­стянки шерстистої. Випускається в таблетках по 0,00025 г і в ам­пулах по 1 мл 0,025 % розчину. Кардіотонічна дія препарату почи­нається через ЗОхв.-1год при внутрішньовенному введенні, через 2-3 год - при застосуванні всередину. Ефект продовжується до 6 днів. Дигоксин призначають в основному всередину, іноді при важ­ких порушеннях кровообігу - внутрішньовенно. В останньому випадку 1 мл препарату розчиняють в 20 мл 0,9 % розчину натрію хлориду-для повільного струменевого введення або в 100-200 мл 0,9 % розчину натрію хлориду - для крапельного введення. Засто­совують дигоксин при всіх формах гострої та хронічної недостат­ності кровообігу, при тахіаритміях передсердного походження.

Адонізид (Adonisidum) - новогаленовий препарат трави гори­цвіту весняного. Випускається у флаконах по 15 мл. Входить до складу комбінованого препарату "Кардіовален". Добре всмокту­ється з шлунково-кишкового тракту. Тривалість дії становить добу. Призначають адонізид всередину по 20-30 крапель 2-3 рази на день при серцевих неврозах, вегето-судинній дистонії. При легкій формі хронічної серцевої недостатності дозу препарату збільшують до 30-40 крапель 2-3 рази на день.

Дигітоксин (Digitoxinum) - глікозид наперстянки пурпурової. Випускається у таблетках по 0,0001 г і в ректальних свічках по 0,00015 г. Ефект при призначенні препарату розвивається через 2 год, максимальна дія спостерігається через 4-12 год, виводиться з організму протягом 2-3 тижнів. Призначається дигітоксин при всіх формах хронічної серцевої недостатності, особливо при наяв­ності тахікардії, всередину в таблетках. У хворих із диспепсични­ми розладами, застійними явищами у системі ворітної вени препа­рат призначають у свічках.

Характеризуючи швидкість виведення серцевих глікозидів з організму, необхідно зазначити, що за добу виводиться не визначе­на кількість препарату, а певна частина від тієї його кількості, яка була в організмі напередодні. Ця частина серцевого глікозиду, яка виводиться за добу, відносно його кількості, яка була в організмі на початку доби, виражена в %, називається коефіцієнтом елімінації (квотою елімінації). Коефіцієнт елімінації дигітоксину становить 7-10 %, дигоксину, целаніду - 20-30 %, строфантину -40-60 %, корглікону- 100%.

Основне показання до застосування серцевих глікозидів - сер­цева недостатність, незалежно від того, гостра вона чи хронічна, право- чи лівошлуночкова, зумовлена гіпертонічною хворобою, кардіосклерозом, уродженими чи набутими вадами серця тощо. Суть лікувальної дії серцевих глікозидів при цій патології полягає у збільшенні систолічного (ударного) і хвилинного об'ємів серцевої діяльності. Покращення роботи серця призводить до прискорення кровотоку у малому і великому колах кровообігу, зменшення кількості циркулюючої крові, виведення надлишку рідини з організ­му, ліквідації гіпоксії і метаболічного ацидозу в тканинах. У клініці при призначенні хворим серцевих глікозидів про розвиток їх тера­певтичної дії лікар робить висновок за такими ознаками: покра­щення загального стану хворого (зменшення слабості, задишки, нормалізація сну, зникнення набряків, ціанозу та ін.); тахікардія пе­реходить у норму- або навіть брадикардію; зростає діурез; вини­кають типові зміни на електрокардіограмі.

У лікуванні недостатності кровообігу серцевими глікозидами виділяють 2 періоди: початкова дигіталізація (період насичення організму будь-яким препаратом цієї групи) та підтримуюча тера­пія. Основною метою початкової дигіталізації е досягнення в орга­нізмі хворого такої кількості серцевого глікозиду, яка сприятиме розвитку його терапевтичної дії. Ця кількість препарату отримала назву повної дози дії, або ефективної терапевтичної дози.

Середня повна доза дії серцевого глікозиду - це така його кіль­кість, при якій досягається максимальний терапевтичний ефект у більшості декомпенсованих хворих без розвитку токсичних про­явів. Для строфантину вона становить 0,6-0,7 мг, целаніду - 2 мг (при внутрішньовенному введенні) і 5 мг(при застосуванні всере­дину), дигоксину - відповідно 2 і 3 мг,дигітоксину-2мг. Необхід­но пам'ятати, що реальні повні дози дії у різних хворих можуть на 50-200 % відрізнятися від середньої повної дози дії. Початкова дигіталізація може проводитись за трьома схемами. При, так зва­ній, швидкій дигіталізації досягнення в організмі хворого повної дози дії здійснюється за 1-2 доби. При дигіталізації середньої швид­кості та повільній цей термін, відповідно, становить 3-4 і більше 5 днів. Перша схема є небезпечною в плані розвитку токсичної дії серцевих глікозидів і використовується рідко.

При досягненні терапевтичного ефекту, основні ознаки якого описано вище, лікар повинен негайно перейти до наступного етапу лікування - підтримуючої терапії. Завдання цього періоду - під­тримання в організмі хворого досягнутої повної терапевтичної дози.

Підтримуюча доза серцевого глікозиду розраховується, виходячи з повної терапевтичної дози і коефіцієнту елімінації препарату. Під­тримуюча терапія може проводитись довго, іноді навіть протягом усього життя хворого.

Якщо ж лікар пропустить момент настання терапевтичного ефекту і продовжить призначення серцевого глікозиду в дозі, яка застосовувалась під час початкової дигіталізації, це може швидко призвести до розвитку інтоксикації даним препаратом, що відбу­вається внаслідок високої здатності серцевих глікозидів до матері­альної кумуляції (накопичення в організмі). Причому, ця власти­вість тим більша, чим менший коефіцієнт елімінації препарату. Найвища вона в дигітоксину, найменша - в строфантину. Вважа­ється, що корглікон взагалі не кумулює.

При гострій серцевій недостатності застосовуються серцеві глікозиди з коротким латентним періодом, які вводяться внутріш­ньовенно. Це такі препарати, як строфантин, корглікон, рідше - целанід, дигоксин.

При хронічній серцевій недостатності можуть бути застосовані будь-які препарати серцевих глікозидів. Якщо в стаціонарі хочуть досягнути швидкого ефекту, починають із внутрішньовенного вве­дення препаратів короткої або середньої тривалості дії. Такий шлях введення також обирають при погіршанні всмоктування із шлунко­во-кишкового тракту внаслідок застійних явищ. Частіше при хро­нічній серцевій недостатності віддають перевагу пероральному призначенню серцевих глікозидів середньої тривалості дії (дигок­сину, целаніду), рідше-тривалої дії (дигітоксину).

Серцеві глікозиди відрізняються один від одного також за сту­пенем вираженості позитивної інотропної і негативної хронотропної дії. Позитивний інотропний ефект найбільший у строфантину, мен­ший у целаніду, дигоксину і найменший - в дигітоксину. Негатив­ний хронотропний ефект зменшується в ряду: дигітоксин > дигок­син > целанід > строфантин.

У наш час серцеві глікозиди вважаються засобами першого вибору в хворих із систолічною серцевою недостатністю, яка су­проводжується тахісистолічною формою фібриляції передсердь. У хворих із синусовим ритмом серцевої діяльності серцеві глікозиди показані при середньому та важкому ступенях хронічної серцевої недостатності. При покращенні стану таких хворих лікування глікозидами продовжується для попередження його погіршання.

Інша сфера застосування серцевих глікозидів - це суправентрикулярні тахікардія і тахіаритмія.

Якщо аритмія зумовлена недостатністю кровообігу, то після його нормалізації одразу нормалізується серцевий ритм. При відсутності серцевої недостатності призначення серцевих глікозидів при різних фор­мах надшлуночкових тахіаритмій переслідує за мету захистити шлуночки серця від потоку частих імпульсів, які надходять з передсердь. Це до­сягається пригніченням провідності імпульсів через атріовентрикулярний вузол. Тобто у цій ситуації використовується негативна дромотропна дія серцевих глікозидів. Необхідно зазначити, що ці препарати не нор­малізують ритм у хворих із синусовою тахікардією, яка виникає при підвищеній температурі тіла, гіпоксії, анемії, тиреотоксикозі. Призначення серцевих глікозидів у таких ситуаціях не проводиться.

Абсолютним протипоказанням до призначення серцевих гліко­зидів є інтоксикація, викликана цими препаратами. У більшості випадків поява симптомів інтоксикації зумовлена зниженням то­лерантності до серцевих глікозидів. Це спостерігається при знач­ному пошкодженні міокарда патологічним процесом-при міокар­диті, інфаркті міокарда, кардіосклерозі. У таких випадках вже не­великі дози серцевих глікозидів можуть спричинити отруєння. Ін­шими факторами ризику розвитку інтоксикації є гіпокаліємія та гіперкальціємія. При наявності в хворого печінкової, ниркової недо­статності порушуються метаболізм і виведення серцевих глікози­дів, що також сприяє розвитку інтоксикації.

Гостре отруєння серцевими глікозидами характеризується кардіальними та екстракардіальними симптомами. Погіршується ско­ротлива функція міокарда, наростає недостатність кровообігу. По­рушується серцевий ритм. Внаслідок підвищення автоматизму під впливом токсичних доз серцевих глікозидів можуть виникати екстра­систолії, шлуночкова тахікардія. Водночас розвиваються синоатріальні, атріовентрикулярні блокади та ін. Характерні шлунково-киш­кові розлади: анорексія, нудота, блювання, пронос. Можуть спосте­рігатися безсоння, головний біль, депресія, марення, галюцинації, характерна також очна симптоматика: всі предмети здаються за­барвленими у жовтий або зелений колір, погіршується зір, можуть бути "мушки" перед очима.

Якщо діагностована інтоксикація серцевими глікозидами, тре­ба негайно припинити їх призначення. Для прискорення їх виведен­ня із шлунково-кишкового тракту призначають вазелінову олію, магнію сульфат, холестирамін, очисні клізми. Це проводиться, в тому числі, при внутрішньовенному введенні препаратів, оскільки для серцевих глікозидів характерна ентерогепатична циркуляція. Для корекції гіпокаліємії хворому щоденно призначають 5-7 г ка­лію хлориду у вигляді 10 % розчину, столовими ложками. Можна проводити внутрішньовенне крапельне введення 0,4 % розчину калію хлориду. Показані комплексні препарати калію і магнію (аспаркам, панангін). Для зв'язування іонів кальцію застосовують трилон Б, цитрат натрію. Вводиться унітіол, внутрішньом'язово по 1 мл 5 % розчину на 10 кг маси тіла, 2-3 рази на добу. Препарат зв'язує серцеві глікозиди своїми сульфгідрильними групами і сприяє їх виведенню з організму. Для усунення серцевих аритмій викорис­товують анаприлін, верапаміл, лідокаїн, дифенін. При серцевих бло­кадах вводять атропіну сульфат. Показана оксигенотерапія.

До неглікозидних кардіотонічних засобів належать симпатоміметики, або Р-агоністи, та інгібітори фосфодіестерази. З препа­ратів першої групи при серцевій недостатності використовують до-бутамін та допексамін.

Добутамін (Dobutamine) -синтетичний препарат, що стимулює, в першу чергу, β₁-адренорецептори, у значно меншій мірі - β- та а-адренорецептори. Форма випуску: ампули по 5 мл 5 % розчину, флакони по 20 мл 1,25 % розчину.

Препарат зменшує периферичний судинний опір, що супроводжує­ться гемодинамічним розвантаженням серця, підвищує серцевий ви­кид без збільшення споживання серцем кисню, покращує нирковий кро­вообіг. Добутамін вводиться внутрішньовенно крапельне зі швидкістю від 2 до 5 мкг/кг/хв. Тривалість його інфузії не повинна перевищувати 72 год, тому що дія препарату зникає внаслідок розвитку тахіфілаксії.

Небезпечним проявом побічної дії добутаміну можуть бути шлуночкові аритмії. Для їх попередження швидкість інфузії препарату не повинна перевищувати 5 мкг/кг/хв і вона повинна проводи­тись під контролем ЕКГ і гемодинамічних показників.

До інгібіторів фосфодіестерази належать амринон та мілринон. В основі їх позитивної інотропної дії лежить здатність препаратів під­вищувати внутрішньоклітинну концентрацію цАМФ (циклічного аденозинмонофосфату). В результаті зростає серцевий викид, як за ра­хунок стимуляції функцій міокарда, так і шляхом гемодинамічного розвантаження серця внаслідок розширення периферичних судин.

Використання неглікозидних інотропних агентів вважається до­поміжним засобом лікування хронічної серцевої недостатності у її термінальній стадії з метою покращення гемодинаміки та корот­кочасного прогнозу. В першу чергу, це має значення для хворих, які очікують на кардіотрансплантацію.

Найголовнішими засобами лікування хронічної серцевої недостат­ності в наш час вважаються інгібітори АПФ- каптоприл, еналаприл, раміприл. Препарати усувають патологічні наслідки гіперактивації ренін-ангіотензин-альдостеронової системи за рахунок блокади ангіотензинперетворюючого ферменту. В результаті розширюються периферичні судини, пригнічується активність симпатоадреналової системи, зменшуються енерговитрати міокарда, збільшується натрій-урез. Спостерігаються калійзберігаюча та системна вазопротекторна дія. При тривалому застосуванні інгібіторів АПФ покращується якість і збільшується тривалість життя у хворих із хронічною серце­вою недостатністю, зростає толерантність до фізичного навантажен­ня, знижується ризик повторного інфаркту у хворих, що перенесли го­стрий інфаркт міокарда, гальмується розвиток гіпертрофії серця.

Каптоприл (Captopril) або капотен —перший синтетичний інгі­бітор АПФ, який до цього часу є основним представником препара­тів цього класу. Форми випуску: таблетки по 25 мг, 50 мг або 100 мг. Призначають по 12,5-50 мг 3 рази на добу. Тривалість лікування за­лежить від перебігу захворювання, ефективності і переносимості пре­парату. Якщо доза підібрана правильно, він добре переноситься хво­рим. При тривалому застосуванні великих доз каптоприлу можливі поява сухого кашлю, значне зниження артеріального тиску, погір­шання функції нирок, розвиток гіперкаліємії, тахікардія, шкірні але­ргічні прояви, нейтропенія, розвиток афтозного стоматиту.