2.4.7. Особенности патогенеза желтух

В судьбе билирубина можно выделить три стадии: до-, печёночную, постпечёночную. Нарушения того или иного этапа сопровождаются обычно гипербилирубинемией. Причём это соединение обладает высоким сродством к различным белкам, особенно к коллагену, также к ГАГам, поэтому при движении по кровяному руслу билирубин легко взаимодействует с ними и отсюда задерживается в эпителиальных, соединительнотканных образованиях. Если содержание данного жёлчного пигмента в крови достигает 40-50 мкмоль/л, опытные врачи регистрируют пожелтение склер. Когда же его значения превышают 50-80 мкмоль/л, кожа ярко окрашивается. Подобное изменение цвета за счёт накопления билирубина носит название «желтуха» (icterus).

Таким образом, желтуха – это состояние, характеризующееся избыточным содержанием в крови и интерстициальной жидкости билирубина, что обусловливает специфическое окрашивание кожи (от лимонно-жёлтого, зелёного, оливково-жёлтого до оранжево-жёлтого), слизистых оболочек и мочи. По степени тяжести различают лёгкую (уровень билирубина поднимается до 85 мкмоль/л), среднетяжёлую (количество пигмента колеблется в пределах 86-169 мкмоль/л) и тяжёлую (гипербилирубинемия выше 170 мкмоль/л) формы.

Многообразие факторов, вызывающих желтухи, заставляет их классифицировать. Наиболее часто применяют следующий вариант деления:

• гемолитическая (надпечёночная);

• паренхиматозная (печёночная);

• механическая (обтурационная, постпечёночная) желтухи.

Причём среди каждой из них обычно выделяют наследственные, врождённые, приобретённые желтухи.

2.4.7.1. Гемолитическая желтуха

Данный синдром развивается при усиленном эритродиерезе, когда вместо обычных 100-120 суток продолжительность их жизни сокращается до 40-50, а иногда до 9-12 суток. Общим следствием данного процесса будет развитие гемолитической анемии. Классической причиной врождённой гемолитической желтухи может служить Rh-конфликтная ситуация матери и плода. Сюда же можно отнести единственную icterus, которая встречается у здорового человека. При рождении ребёнок резко меняет свою среду обитания, начинает дышать, парциальное давление кислорода в его лёгких сильно возрастает – всё это требует гемоглобина, обладающего меньшим сродством к О₂. Поэтому после родов в организме происходит массовый гемолиз эритроцитов, содержащих HbF и мощный выброс из костного мозга красных кровяных телец с гемоглобином А. Естественно, это проявляется в виде желтухи, длящейся обычно с четвёртых по 12-14-е сутки после рождения. В крови регистрируется гипербилирубинемия (85-100 мкмоль/л) в основном за счёт свободной формы.

У детей, родившихся раньше времени, многие системы ещё не готовы к функционированию, в том числе преобладают эритроциты, содержащие HbF, не созрел сурфактант в лёгких, что не даёт расправляться альвеолам и в достаточной мере дышать. Последнее явление благоприятствует инфицированию, заставляя неонатологов назначать новорождённым различные лекарственные препараты. Среди последних много амфифилов, что вынуждает их при поступлении в кровоток комплексироваться с белками плазмы, конкурируя с билирубином. Данный жёлчный пигмент, не находя доступных свободных протеинов, образует с липидами мицеллы, которые легко преодолевают ГЭБ и оседают в митохондриях ядер головного мозга. Билирубин вмешивается во взаимоотношения между биологическим окислением и окислительным фосфорилированием, нарушая биоэнергетические процессы и функционирование нейронов. Возникающая ядерная желтуха сопровождается энцефалопатией.

Среди причин наследственных гемолитических желтух можно выделить:

● генетические повреждения мембран эритроцитов;

● мутации, приводящие к дефектам структуры гемоглобина;

● генетические альтерации цитозольных белков, чаще ферментов.

К первой группе наследственных гемолитических анемий принадлежит относительно часто встречающаяся болезнь Минковского-Шаффара. Обычно поражает европейцев Скандинаво-балтийского региона (до 20 случаев на 100 тысяч населения), наследуется аутосомно-доминантно, носит семейный характер. В основе – дефект примембранных белков цитоскелета эритроцита. При этом обычно снижено содержание спектрина, который обеспечивает каркас двояковогнутой цитолеммы. Подобная аномалия повреждает крепление к спектрину других протеинов, что подавляет способность мембраны удерживать форму, изменяет ионный баланс, уменьшает осмотическую стойкость эритроцитов. Усиленное при этом поступление в клетку ионов натрия и кальция, захватывающих с собой молекулы воды, превращает форменный элемент в сфероцит (отсюда другое название недуга – наследственный микросфероцитоз).

Ко второй группе принадлежат все болезни, обозначаемые термином гемоглобинопатии, т.е. страдания, являющиеся результатом точечных мутаций в гене глобина (серповидно-клеточная анемия и другие гемоглобинозы), следствием дефицита синтеза полной цепи белка (талассемии) плюс наследственные заболевания, в основе которых лежат повреждения в генезе гема (порфирии).

Последнюю группу наследственных гемолитических желтух (описано около 20 вариантов) обычно относят к ферментопатиям, так как их причинами служат генетические дефекты, обусловливающие изменения в структуре того или иного энзима. Чаще всего обнаруживается блок глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (Г-6-ФДГ). Зона распространения этой патологии: Средиземноморье, Азербайджан, Грузия; в США среди афро-американцев встречается до 10-13% больных недостаточностьюГ-6-Ф-ДГ. По данным ВОЗ, в мире насчитывается более 200 млн. человек, являющихся гомозиготами по данной патологии, преимущественно – мужчины. В обычной ситуации они практически здоровы, но при определённых обстоятельствах (употребление в пищу бобов, гороха, папоротника, крыжовника, чёрной смородины; лечение аспирином, амидопирином, парацетамолом, сульфаниламидами, анальгетиками, ГАМК и др.; вдыхание паров нафталина) у них развиваются следующие изменения. Нарушение активности Г-6-ФДГ – фермента АОЗ способствует накоплению радикалов, которые связывают HS-группы гемоглобина, что вызывает его преципитацию, повреждает цитоскелет, усиливает гемолиз, провоцирует симптомы анемии, желтухи, увеличивает количество Hb в плазме крови, вероятность развития гемоглобинурии.

Эта же группа включает болезни дефицита ферментов гликолиза – пируваткиназы, гексокиназы, Г-6-Ф-изомеразы, фосфофруктокиназы, альдолазы и др. Блок первого энзима вызывает повреждения в синтезе АТФ путём субстратного фосфорилирования, что уменьшает жизнеспособность эритроцита. Другие патологические состояния тоже характеризуются нарушением резистентности красных кровяных телец, так как все они являются следствием повреждения скорости единственного энергетического процесса – гликолиза. В этих клетках снижена производительность калий-натриевого насоса и других градиент-создающих систем, раньше экспрессируют антиген стареющих клеток и имеют укороченный жизненный цикл. Обращает на себя внимание то, что при всех вышеперечисленных патологиях усиливается скорость ПОЛ и снижается количество восстановленного глутатиона.

Среди приобретённых гемолитических желтух самые частые – аутоимунные, а также изоимунные – развивающиеся после переливания несовместимой группы крови. Сюда же относят желтухи, формирующиеся после действия гемолитических агентов. Последние могут иметь растительное, микробное или животное происхождение. К ним относятся яды грибов, змей, пчёл, включающие в свой состав протеазы, фосфолипазы, разрушающие плазмолеммы эритроцитов. Гемолиз может усилиться после отравления нитробензолом, уксусной, муравьиной кислотами, соединениями свинца, мышьяка, некоторыми лекарственными средствами (сульфаниламидами, противомалярийными препараторами и др.), и быть следствием дефицита витамина Е. Причины данного вида желтух очень разнообразны. Среди них – ожоговая болезнь, различные инфекции (сепсис, грипп, лейшманиоз, малярия, крупозная пневмония), обширные кровоизлияния во внутренние органы, протезирование сосудов и сердечных клапанов, синдром сдавления. В последних случаях распад эритроцитов усилен из-за их механических повреждений.

Несмотря на такую полиэтиологичность, основные клинико-биохимические признаки данного вида желтух довольно общие: высокий уровень ретикулоцитов, лейкоцитоз, эритроцитопения, гипербилирубинемия, в первую очередь, за счёт свободной фракции (80% и больше от всего содержания); рост количества l-уробилина, возможно появление его i-изомера (если очень силён гемолиз, а печень слаба функционально), рост в плазме крови величин свободного гемоглобина, ионов железа (Табл. 2.2). У таких больных интенсивно окрашен кал за счёт избытка l-уробилина (стеркобилина); подобные изменения претерпевает моча, причём в ней может появиться гемоглобин (гемоглобинурия). Особенно часто последний симптом развивается у детей, так как у них многие функции печени ещё довольно слабо развиты, поэтому она не способна в данной ситуации синтезировать гаптоглобин в необходимых количествах. Если гемолиз носит хронический характер (например, при различных наследственных желтухах), то формируется тканевый гемосидероз. Остро развивающийся гемолиз клинически проявляет себя гемолитическим кризом: резким подъёмом температуры, потерей сознания, ОПН с гемоглобинурией, тромбгеморрагическим синдромом, спленомегалией.