Журнал неврологии и психиатрии / 2009 / NEV_2009_10_07

Проблема вторичной профилактики рецидивов аффективных психозов биполярного спектра остается до настоящего времени одной из самых актуальных в терапии психических заболеваний, так как основной ее целью яв-

ляется увеличение продолжительности ремиссий и сохранение трудоспособности психически больных, социальная адаптация которых зависит от длительности, степени тяжести и частоты приступов заболевания.

Возможности профилактической терапии значительно расширились после введения в практику лечения аффективных психозов антиконвульсантов. Было установлено [1, 4, 5, 7, 10, 11], что эффективность карбамазепина (КБМ) у больных с континуальным течением биполярного аффективного расстройства (БАР), известных своей резистентностью к солям лития, достигает 60—70%. Однако побочные эффекты (нейротоксические, гематотоксические, гепатотоксические и аллергические), вызываемые ими, существенно ограничивают применение КБМ. Их возникновение связывают с активностью его основного метаболита 10, 11 — эпоксида [6, 29].

Окскарбазепин (ОКБ) является кетопроизводным КБМ и в организме не превращается в эпоксидный и диоловый метаболиты, а также слабо индуцирует активность микросомальных ферментов цитохрома P450, что положительно сказывается на профиле лекарственных взаимодействий препарата [22, 27]. Сравнительное исследование КБМ и ОКБ у больных эпилепсией показало, что преимущество ОКБ заключается в уменьшении побочных эффектов, в частности, в отсутствии гипноседативного действия [13, 15—17, 20, 21, 25]. Описано стабилизирующее влияние ОКБ на аффективные нарушения у больных эпилепсией [23].

Несмотря на недостаточное число исследований, подтверждающих эффективность ОКБ при аффективном и шизоаффективном расстройствах [18, 24, 26], в существующих рекомендациях по лечению биполярного аффективного расстройства [3, 28] ОКБ рассматривают в качестве альтернативы КБМ, а в некоторых случаях также литию и вальпроату, исходя из постулата о равной эффективности КМБ и ОКБ, при лучшей переносимости последнего. Что касается профилактического действия ОКБ, то мы нашли лишь единичные работы по исследованию [14, 30], в которых представлены предварительные результаты сравнительной эффективности препарата и солей лития. Сравнительных клинических исследований противорецидивной эффективности ОКБ и КБМ прибиполярных аффективных расстройствах не проводилось.

Целью настоящей работы являлась разработка метода применения ОКБ, изучение особенностей его профилактического действия и переносимости в сравнении с КБМ у больных биполярным аффективным расстройством и шизоаффективным расстройством, а также поиск дифференцированных предикторов их эффективности.

Материал и методы

Наблюдали 48 больных (7 мужчин и 41 женщина) в возрасте от 18 до 70 лет с фазнопротекающими психозами (биполярное аффективное расстройство I типа — 29 больных, шизоаффективный психоз — 19 больных).

Длительность заболевания варьировалась от 2 до 32 лет. Диагноз устанавливали на основании критериев DSM-IV и МКБ-10 (больные соответствовали и тем, и другим критериям).

Висследование включались больные с длительностью заболевания не менее 2 лет, у которых в течение года к моменту назначения терапии нормотимиками отмечалось не менее 2 очерченных эпизодов аффективной или шизоаффективной структуры.

Взависимости от препарата, используемого для профилактики, больные были разделены на 2 группы: 1-я

группа включала 28 больных, которые принимали КБМ в дозах 300—1600 мг/сут (в средней дозе 700±120 мг/сут) на протяжении 25,43±2,34 мес. Во 2-ю группу вошли 20 больных, которые получали ОКБ в течение 12±0,65 мес. Статистически значимых различий по основным клиникодемографическим показателям в обеих группах не было.

При разработке методики применения ОКБ мы руководствовались рекомендациями применения ОКБ у больных эпилепсией [9, 12, 21, 23] и собственным предварительным опытом лечения. При подборе профилактической дозы ОКБ мы ориентировались на дозу 600—900 мг/ сут, которая оставалась стабильной в период ремиссии на протяжении всей терапии. В дальнейшем мы наблюдали за динамикой фазообразования, учитывая увеличение длительности ремиссий, сокращение частоты фаз, переход симптоматики на более низкие регистры. При истощении первоначального эффекта или его отсутствии дозу ОКБ повышали до достижения побочных явлений с последующей ее корректировкой на 300 мг/сут в сторону понижения.

Дозы ОКБ варьировали в пределах 600—1800 мг/сут (в среднем 900±145 мг/сут). Профилактический эффект в 68,75% случаев достигался при дозировках 600—900 мг/ сут. При этом наблюдалось наименьшее количество побочных эффектов.

Применялись окскарбазепин (трилептал) в таблетках по 300 и 600 мг, а также карбамазепин (тегретол или финлепсин) в таблетках по 200 мг. Препараты назначались в ремиссии или в период ее становления.

Навсехбольныхзаполняласьклинико-статистическая карта, включающая 37 признаков, 19 из которых прослеживались в динамике за 2 года (год до и год во время применения изучаемого препарата).

Эффективность терапии оценивалась путем сравнения суммарного периода болезненного состояния в равные промежутки времени до и после назначения нормотимической терапии (с одновременным определением их доли в процентах за год) и количества перенесенных аффективных и аффективно-бредовых эпизодов в год. Для сравнения показатели усреднялись в пересчете на 1 год.

Кроме того, эффективность терапии изучали с помощью 3-балльной шкалы врачебной оценки: 2 — полная редукция аффективной симптоматики или переход на колебания субаффективного уровня; 1 — частичный эффект (более чем 30%-ное уменьшение длительности аффективных эпизодов по сравнению с контрольным периодом или значительное уменьшение выраженности психопатологических проявлений); 0 — незначительный эффект, отсутствие эффекта или усиление аффективных нарушений.

Результат профилактического воздействия для количественных признаков оценивался посредством определения достоверности разности попарно сопряженных сравниваемых величин с помощью t-критерия Стьюдента. Оценка относительных величин производилась по критерию Фишера, а качественных — по критерию χ2. Для выяснения характера и степени влияния на прогноз наиболее существенных признаков и поиска дифференцированных предикторов эффективности профилактической терапии КМБ и ОКБ использовался метод множественной пошаговой регрессии.

Основные результаты сравнительного изучения профилактического действия КБМ и ОКБ при фазнопротекающих психозах представлены в табл. 1.

Исследование показало, что средняя длительность периода болезни при лечении обоими антиконвульсантами существенно сократилась: ОКБ — на 49,1% (p<0,001), что практически не отличается от эффективности КБМ (50,0%; p<0,001). Среднегодовое число обострений уменьшилось при применении КБМ на 34,6%, а ОКБ — на 35,1%.

Врачебная оценка эффективности терапии свидетельствует о том, что значительный и частичный эффект был достигнут при терапии КБМ у 71,4% больных, в том числе полное прекращение фаз у — 28,6%, при приеме ОКБ — в 80 и 30% случаев соответственно. Эффективность профилактической терапии по обобщенным показателям существенно не различалась: в обеих группах в 2/3 случаев был достигнут частичный или значительный эффект, в том числе почти у 1/3 больных с полным прекращением аффективной и аффективно-бредовой симптоматики. Таким образом, оба препарата обладают равным по силе мощным профилактическим эффектом при фазнопротекающих психозах с биполярными аффективными нарушениями.

В качестве одного из предикторов эффективности профилактической терапии изучалась скорость становления устойчивой ремиссии после последнего аффективного эпизода. При этом изучали корреляционную связь между отсутствием обострений в течение 1-го, 2-го, 3-го, 4-го, 5-го и 6-го месяцев профилактической терапии и окончательным профилактическим эффектом по врачебной шкале глобальной оценки. Выяснилось, что при применении КБМ статистически значимая корреляция по χ2 достигается при формировании устойчивой ремиссии в первые 3 месяца лечения (p<0,05). При отсутствии обострений в последующие месяцы терапии эта корреляционная связь возрастала. В отношении больных, принимавших ОКБ, развитие профилактического эффекта также можно было прогнозировать в случае отсутствия аффективных и аффективно-бредовых обострений уже в те-

чение первых 3 месяцев лечения (p<0,05). Другими словами, в отношении скорости становления профилактического эффекта препараты мало различались между собой. Как известно, для оценки противорецидивной эффективности солей лития требуется не менее 6 мес [5].

По характеру редукции циркулярности между препаратами были выявлены некоторые отличия. Критический вариант редукции в обеих группах отмечался у равного числа больных. Литический тип чаще встречался при применении ОКБ, а дизритмический — КБМ, при этом различие не достигало степени статистической достоверности. При дизритмическом варианте редукции в обоих случаях наблюдалось своеобразное «истощение» первоначального профилактического эффекта с усилением имевшей место ранее циркулярной симптоматики (КБМ в 17,9% случаев — к 3—4-й неделе терапии, ОКБ в 15% случаев — к 3-му месяцу лечения). При увеличении дозы препаратов обострение постепенно затухало. Относительно большое число случаев обострения симптоматики в группе, получавшей КБМ, по-видимому, связано с явлением аутоиндукции печеночных ферментов и понижением концентрации препарата в плазме крови. «Истощение» первоначального эффекта профилактической терапии в группе ОКБ наступало в более поздние сроки у меньшего количества больных, чем в группе КБМ, что, вероятно, обусловлено меньшим влиянием ОКБ на окислительный метаболизм, в том числе меньшей способностью ОКБ ускорять собственный метаболизм. Эти данные, однако, требуют дополнительного исследования.

Полученные в ходе работы результаты свидетельствуют о том, что КБМ и ОКБ по профилю профилактической активности близки. Они имеют широкий спектр нормотимического действия, т.е. примерно одинаково эффективны при различных формах биполярных психозов, в том числе при шизоаффективном расстройстве. При этом у большинства больных после назначения КБМ и ОКБ шизоаффективные приступы больше не возобновлялись.

Касаясь особенностей профилактического действия препаратов в отношении аффективных эпизодов с различным полюсом аффекта, следует отметить, что оба нормотимика в равной степени сокращали длительность как маниакального (КБМ на 48,6%, p<0,01; ОКБ на 47,1%, p<0,01), так и депрессивного (КБМ — на 50,2%, p<0,001; ОКБ — на 49,2%, p<0,01) эпизодов. Коэффициент сокращения длительности маниакальных эпизодов по отношению к депрессивным (КБМ — 0,97; ОКБ — 0,96) практически совпадал. Вместе с тем, препараты мало различались между собой по влиянию профилактической терапии на сокращение среднегодовой частоты обострений маниакального (КБМ — 33,3%; ОКБ — 45,5%) и депрессивного (КБМ — 35,3%; ОКБ — 30,8%) полюсов.

Антиконвульсанты обнаружили отчетливую способность обрывать континуальное течение и нарушать короткопериодический ритм. У 9 больных наблюдался переход от континуального течения к обычному или альтернирующему. Приблизительно на одинаковую величину произошло сокращение суммарной длительности аффективной симптоматики (КБМ — на 45,9%, p<0,05; ОКБ на 46,7%, p<0,05) и частоты обострений (КБМ — на 55,9%, ОКБ — на 55%, разница статистически не достоверна ввиду недостаточного количества наблюдений). При этом средняя длительность одного обострения увеличилась. Это свидетельствует о тенденции к обратной трансформации «быстрых циклов» в обычное течение. Согласно клиническим наблюдениям, более плавным становились начало и завершение циркулярных фаз, происходил переход аффективной симптоматики на субаффективный уровень.

Положительный эффект профилактической терапии КБМ и ОКБ коррелировал с наличием в клинической картине признаков органически неполноценной «почвы» по С.Г. Жислину [2], характеризующихся наличием резидуальной неврологической симптоматики, соматовегетативной неустойчивостью, пароксизмальностью начала и окончания циркулярных эпизодов или затяжным течением приступов, дисфорическим характером аффективных расстройств, инвертированностью суточной ритмики. Антиконвульсанты способствовали компенсации недостаточности адаптационных систем организма, стабилизировали сомато-вегетативную регуляцию. Уменьшалась выраженность головокружений, головных болей, явлений астенической гиперстезии, физической слабости и истощаемости, эмоциональной лабильности, слабодушия.

Для уточнения особенностей профилактического действия КБМ и ОКБ у ряда больных был произведен кроссовер. Девять человек, принимавших ОКБ, были переведены на прием КБМ. При приеме КБМ за год увеличились суммарная длительность аффективной симптоматики (с 173,3±40,6 дней — ОКБ до 196,7±46,2 дней — КБМ; различия недостоверны) и средняя продолжительность депрессивных эпизодов (с 44,7 дней — ОКБ до 57,8 дней — КБМ). Клинические наблюдения показали, что при замене ОКБ на КБМ 6 (66,7%) больных отметили ухудшение состояния. Из них 5 (55,6%) жаловались на нарушение засыпания, тревожный сон с частыми пробуждениями, вследствие чего вынуждены были прибегать к снотворному. У 3 (33,3%) больных вновь появились ярко выраженные витальные ощущения, сопровождающие де-

прессивный и маниакальный аффекты. Одна больная была госпитализирована в результате углубления тревожнодепрессивной симптоматики до степени раптоидной с суицидальными намерениями. Другая больная, напротив, отмечала улучшение состояния, так как при приеме ОКБ она предъявляла жалобы на тревогу, раздражительность, нарушение способности к концентрации внимания.

Анализ переносимости длительного приема препаратов в сравнительном аспекте показал, что частота возникновения и выраженность побочных эффектов были меньше при лечении ОКБ по сравнению с КБМ. Побочные явления наблюдались у 19 (67,86%) больных, принимавших КБМ, и у 11 (55%) больных, получавших ОКБ, (тенденция не достигла статистической степени значимости). Среднее количество побочных эффектов на 1 больного при применении КБМ составило 0,67, а ОКБ — 0,55.

Основные побочные эффекты КБМ отмечались, в основном, в период наращивания дозы и были представлены атаксическими расстройствами — у 5 (17,9%) больных, головокружением — у 2 (7,1%), тошнотой — у 2 (7,1%), вялостью, избыточной седацией — у 3 (10,7%), диплопией — у 2 (7,1%), нарушением способности к концентрации внимания — у 1 (3,6%), сонливостью — у 1 (3,6%). Поздние побочные явления КБМ проявлялись нарушением функции желудочно-кишечного тракта — 1 (3,6%) случай, гипохромной анемией — 1 (3,6%), увеличением массы тела — 1 (3,6%).

Ранние побочные эффекты ОКБ (связанные с наращиванием дозы) проявлялись в виде головокружения — у 3 (15%) больных, диспепсическими жалобами — у 1 (5%), быстрой утомляемостью — у 1 (5%), нарушением способности к концентрации внимания — у 1 (5%), жалобами на повышенную возбудимость нервной системы — у 1 (5%). Поздние побочные явления ОКБ были представлены в виде диспепсических нарушений — 1 (5%) случай, а также отечностью голеней и стоп — 3 (15%), которая, повидимому, была обусловлена гипонатриемией [8, 19, 25].

Сравнение частоты возникновения побочных эффектов показало, что в плане физиологической толерантности КБМ и ОКБ имеют некоторые отличия. Это необходимо учитывать при выборе препарата для проведения длительной профилактической терапии.

Таким образом, проведенное исследование показало практически равную противорецидивную эффективность КБМ и ОКБ при биполярном аффективном и шизоаффективном расстройствах. Оба препарата способны выравнивать настроение и предотвращать развитие очередной фазы, т.е. обладают истинным тимоизолептическим действием. Профилактические свойства ОКБ сопоставимы по выраженности и спектру действия с превентивными свойствами КБМ. Применение не требует значительной корректировки дозы в процессе терапии, к тому же ОКБ вызывает меньшее количество побочных эффектов, а также субъективно легче переносится больными, что имеет существенное значение при его длительном применении для формирования полноценной приверженности к терапии. Вместе с тем, полученные в настоящей работе предварительные данные нуждаются в подтверждении более методически строгими, рандомизированными исследованиями.

320.

3.Костюкова Е.Г. Сравнительные особенности профилактического действия карбамазепина и карбоната лития при аффективных и шизоаффективных психозах. Журн невропатол и психиат 1989; 88: 12.

netics of oxcarbazepine and its 10-hydroxy metabdite. Eur J Pharmacol 1989; 37: 69—74.

18.Dietrich D.E., Kropp S., Emrich H.M. Oxcarbazepine in affective and schizoaffective disorders. Pharmacopsychiatry 2001; 34: 242—250.

ности нормотимиков при вторичной профилактике фазнопротекающих эндогенных психозов: Дис. ... канд. мед. наук. М 2001.

5.Мосолов С.Н., Костюкова Е.Г., Кузавкова М.В. Профилактическое применение антиконвульсантов при фазнопротекающих эндогенных психозах (сравнительное изучение карбамазепина, вальпроата натрия и солей. В кн.: Антиконвульсанты в психиатрической и неврологической практике. Под. ред. А.М. Вейна, С.Н. Мосолова. СтПетербург: Медицинское информационное агенство 1994; 72—128.

6.Мосолов С.Н. Биполярное аффективное расстройство. Диагностика и лечение. M: Медпресс-информ 2008; 383.

7.APA. Practice guidelines for the treatment of patients with bipolar disorder (revision). Am J Psychiat 2002; 159: Suppl 4: 1—50.

8.Arieff A.J. et al. Hyponatraemia and death. or permanent brain damage in healthy children. Br Med J 1992; 304: 1218—1222.

9.Arnoldussen W., Hulsman J. Oxcarbazepine (OCBZ) twice daily is as effective as OCBZ three times daily: a clinical and pharmacokinetic study of 24 volunteeks and 6 patients. Abstract. Epilepsia 1991; 32: Suppl 1: 69.

10.Ballenger J.C., Post R.M. Therapeutic effects of carbamazepine in affective illness: a preliminary report. Commun Psychopharmacol 1978; 2: 159— 175.

11.Ballenger J.C., Post R.M. Carbamazepine in manic — depressive illness: a new treatment. Am J Psychiat 1980; 137: 7: 782—790.

12.Bittencourt P.R. Oxcarbazepine and spasticity: further observations. Arg Neuropsiquiatr 1988; 46: 4: 382—384.

13.Brodie M.J. Established anticonvulsants and treatment of refractory epilepsy. Lancet 1990; 336: 350—354.

14.Cabrera J.F., Muhlbauer H.D., Schley J. et al. Long-term randomized clinical trial on oxcarbazepine vs.lithium in bipolar and schizoaffective disorders: preliminary results. Pharmacopsychiatry 1986; 19: 282—283.

15.Dam M. Practical aspects of oxcarbazepine treatment. Epilepsia. Raven Press, Ltd New York 1994; 23—25.

carbamazepine. Neurology 2005; 65: 1976—1978.

20.Faigle J.W., Menge G.P. Pharmacokinetic and metabolic features of oxcarbazepine and their clinical significance: comparison with carbamazepine. Int Clin Psychopharmacol 1990; 5: Suppl 1: 73—82.

21.Hartung U. Trileptal Tablets Divisible product profile summary. Ciba-Geigi Limited, CH-4002 Basle, Swizzeriand 1988; 15.

22.Hellewell J.S. Oxcarbazepine (Trileptal) in the treatment of bipolar disorders: a review of efficacy and tolerability. J Affect Disord 2002; 72: Suppl 1: S.23—34.

23.Mazza M., Marca G.D. et al. Oxcarbazepine improves mood in patients with epilepsy. Epilepsy & Behavior 2007; 10: 397—401.

24.Misdrahi D., Tournier M., Droulout T. et al. Efficiency and safety of oxcarbazepine in mood disorders: A naturalistic study exploring the interest of plasma dosages. Eur Psychiat 2008; 23: 409—412.

25.Pendlebury S.C., Moses D.K., Eadie J. Hyponatraemia during oxcarbazepine therapy. Hum Toxicol 1989; 8: 5: 337—344.

26.Raja M., Azzoni A. Oxcarbazepine vs. valproate in the treatment of mood and schizoafective disorders. Int J Neuropsychopharmacoly 2003; 6: 409— 414.

27.Schutz H., Feldmann K.F. et al. The metabo;ism of 14 C — oxcarbazepine in man. Xenobiotica 1986; 16: 8: 769—778.

28.Suppes T., Dennehy E.B., Swann A.C. et al. For the Texas Consensus Conference Panel on Medication Treatment of Bipolar Disorder. Report of the Texas Consensus Conference Panel on Medication Treatment of Bipolar Disorder (2000). J Clin Psychiat 2002; 63: 288—299.

29.Wang P.W., Ketter T.A. Pharmacokinetics of mood stabilizers and new anticonvulsants. Psychopharmacol Bull 2002; 36: 44—66.

30.Wildgrube C. Case studies on prophylactic long-term effects of oxcarbazepine in recurrent affective disorders. Int Clin Psychopharmacol 1990; 5: Suppl 1: 89—94.