Журнал неврологии и психиатрии / 2009 / NEV_2009_03_04

Нормальный физиологический сон — важнейший антистрессорный фактор. Полноценный сон обеспечивает качество жизни, дает возможность более полной реализации человеческих возможностей. Нарушение сна является одной из наиболее распространенных и важных проблем современной медицины. У большинства людей инсомния является реакцией на стресс и проблемы повседневной жизни. Недостаток сна проявляется в снижении работоспособности, изменении общего самочувствия, настроения, социальной адаптации и может приводить к развитию различных психосоматических заболеваний. Нарушенный ночной сон не выполняет в полной мере свою адаптивную функцию. Таким образом, проблема нарушений сна имеет не только медицинские, но и важные социальные аспекты.

Инсомния — повторяющиеся нарушения инициации, продолжительности, консолидации или качества сна, случающиеся, несмотря на наличие достаточного количества времени и усло-

© К.Н. Стрыгин, Я.И. Левин, 2009

Zh Nevrol Psikhiatr Im SS Korsakova 2009;109:3:23

вий для сна, и проявляющиеся нарушениями дневной деятельности.

Критериями инсомнии являются наличие жалоб на нарушение сна (трудности засыпания, поддержания сна, ранние пробуждения, невосстанавливающий сон), а также наличие одного из нарушений в бодрствовании — усталости, нарушения внимания, сосредоточения или запоминания, социальной дисфункции, расстройства настроения, раздражительности, дневной сонливости, обеспокоенностью состоянием своего сна и др.

В настоящее время по Международной классификации расстройств сна [6] различают следующие виды инсомний: адаптационная (острая); психофизиологическая; инсомния, связанная с расстройством психической сферы; неадекватная гигиена сна; инсомния, связанная с приемом лекарств или других веществ; парадоксальная (агнозия сна); поведенческая инсомния детского возраста (тип ассоциаций засыпания, тип установок сна, комбинированный тип); инсомния на фоне соматической патологии.

Неудовлетворенность ночным сном встречается у 28—45% популяции и требует лечения у половины из них. Несмотря на большое количество снотворных препаратов, многие из широко применяемых в практике средств, как по механизмам своего действия, так и по конечному результату (влиянию на сон) не всегда

способствуют развитию естественного сна или, по крайней мере, близкого к физиологическому [1, 3]. Для терапии инсомнии часто используются препараты из группы бензодиазепинов. Основным лечебным эффектом препаратов этой группы является анксиолитический или транквилизирующий, проявляющийся уменьшением выраженности тревоги, страха, эмоциональной напряженности. Бензодиазепинам присущи и другие эффекты: миорелаксирующий, противосудорожный, противоэпилептический, вегетостабилизирующий. Бензодиазепиновые рецепторы являются частью рецепторного комплекса гамма-аминомасляной кислоты типа А (ГАМКА), их стимуляция проявляется в виде ГАМК-миметического действия. Проблемой применения бензодиазепиновых транквилизаторов является возможность развития привыкания (адаптация к препарату, требующая повышения дозы с течением времени для достижения соответствующего клинического эффекта) и физической зависимости (необходимость приема препаратов для поддержания состояния благополучия и развитие абстинентного синдрома в случае отмены). Для транквилизаторов бензодиазепинового ряда в связи с широтой терапевтического действия возможно развитие нежелательных эффектов поведенческой токсичности (ухудшение двигательных возможностей) и нарушений когнитивных функций (снижение концентрации внимания, ухудшение памяти вплоть до эпизодов амнезии). При использовании седативных свойств бензодиазепиновых транквилизаторов для лечения нарушений сна следует обязательно иметь в виду возможность их негативного влияния на функцию дыхания. Показано, что агонисты бензодиазепиновых рецепторов увеличивают пороги вентиляторных ответов, подавляют реакции активации, уменьшают фазическую и тоническую активность мышц верхних дыхательных путей. Это может приводить к развитию и утяжелению апноэ во время сна. Транквилизаторы бензодиазепинового ряда противопоказаны к применению у больных с синдромом апноэ во сне. Противопоказаны эти препараты и при заболеваниях, сопровождающихся дыхательной недостаточностью, мышечной слабостью, при закрытоугольной глаукоме, а также при беременности и кормлении грудью [4, 5]. Другим фактором, ограничивающим возможность применения этих средств для лечения нарушений сна, является их негативное влияние на структуру сна. При длительном приеме бензодиазепинов отмечается редукция глубоких (3-й и 4-й) стадий медленного сна и фазы быстрого сна (ФБС) и увеличение представленности 2-й стадии сна. В стандартных лечебных дозах такое искажение структуры сна клинически незначимо, однако преимущество при выборе получают снотворные препараты небензодиазепинового ряда, не имеющие таких эффектов [2].

Наиболее распространенными в настоящее время снотворными в мире являются препараты «3z»: зопиклон, золпидем и залеплон. В связи с избирательностью действия они в терапевтических дозах не проявляют свойственных производным дибензодиазепина побочных эффектов, имеют более низкий потенциал развития привыкания и физической зависимости. Эти препараты представляют собой новое поколение гипнотиков с избирательным действием на определенный подтип рецепторов ГАМКА рецепторного комплекса. ГАМК является наиболее значимым ингибитором нейротрансмиттеров центральной нервной системы. Выделяют 2 типа ГАМК-рецепторов: ГАМКА и ГАМКВ. ГАМКА- рецепторы связаны с хлорными (Cl–) каналами, в то время как ГАМКВ-рецепторы с кальциевыми (Ca2+) или калиевыми (K+) каналами. Как свидетельствует электронная микроскопия, ГАМКрецепторы представляют собой пятисегментный протеин, состоящий из пяти субъединиц, которые образуют розетку вокруг трансмембранного ионного канала. Существует три основных семейства субъединиц: α, β и γ; причем пятисегментный протеин представлен двумя субъединицами α, двумя субъединицами β и одной субъединицей γ [8]. ГАМК связывается с β-субъединицей, способствуя открытию хлорного канала, что приводит к гиперполяризации мембраны и снижению нейронной активности. Было идентифицировано, по крайней мере, 6 разных изоформ α-субъединиц и 3 изоформы β-субъединицы. Наиболее широко распространенный ГАМК-рецептор состоит из α1, β2 и γ2 единиц. На его долю приходится более 50% от всех ГАМК-рецепторов в

мозге [12]. Все современные снотворные препараты — бензодиазепины, зопиклон, золпидем и залеплон — взаимодействуют с местами связывания α-субъединицы, поэтому данный протеин может считаться рецептором снотворного. Благодаря связыванию с α-субъединицей гипнотики облегчают открытие хлорных каналов в ответ на связывание ГАМК с β-субъединицей. Различные препараты, подобные залеплону, имеют разное сродство к разным субъединицам, что определяет некоторые различия в фармакологическом отклике на их применение.

Залеплон взаимодействует с ГАМКА-рецепторами путем связывания с их α-субъединицами: α1, α2 и α3, но не с α6, что определяет его снотворное и седативное действие. Залеплон обладает иной избирательностью к ГАМКА-рецепторам, чем золпидем, зопиклон и бензодиазепины [7]. Только залеплон демонстрирует избирательное связывание с α2- и α3-субъединицами. Более того, залеплон, по-видимому, обладает большим сродством к рецепто-

рам с конфигурацией α1 и β1–3 γ2.

Препарат анданте 10 мг содержит в каждой капсуле по 10 мг залеплона. При приеме внутрь пиковая концентрация (tmax) залеплона достигается примерно через 1 ч, а период полувыведения для конечной фазы (t1/2) равен примерно 1 ч. Залеплон не накапливается при приеме раз в день, а его фармакокинетика оказывается пропорциональной дозе в пределах терапевтического диапазона [9, 10].

Цель исследования — изучение эффективности и безопасности анданте (залеплона) в дозе 10 мг в сутки у пациентов с психофизиологической инсомнией.

Материал и методы

В исследование включены 30 больных психофизиологической инсомнией. Были использованы следующие методы:

клиническая оценка, включающая сбор анамнеза, осмотр больного, оценку неврологического и соматического статуса;

анкетирование, включавшее анкету балльной оценки субъективных характеристик сна (максимальная суммарная оценка

—30 баллов, ≥22 баллов — показатели, характерные для здоровых испытуемых, 19—21 балл — пограничные значения, <19 баллов

—нарушения сна); анкету для скрининга синдрома апноэ во сне (норма <4 баллов); шкалу сонливости Epworth (норма ≤5 баллов); госпитальную шкалу тревоги и депрессии; шкалу Бека для оценки уровня депрессии;

нейрофизиологические, использующие полисомнографию — объективный метод оценки параметров сна. Полисомнография проводилась до начала лечения и в последний день приема анданте с одновременной непрерывной регистрацией электроэнцефалограммы, электроокулограммы, электромиограммы подбородочных мышц. Оценка стадий и фаз осуществлялась на основе общепринятой Международной классификации фаз и стадий сна [11]. При обработке данных строилась гипнограмма (см. рисунок), позволяющая оценить следующие стандартные показатели: длительность сна; латентный период сна (время засыпания); количество движений; латентные периоды стадий и фаз сна; время

Таблица 1. Динамика результатов анкетных исследований в процессе терапии анданте

Примечание. Здесь и в табл. 2 и 3: * — достоверные отличия показателей до лечения (р<0,05).

1.Вейн А.М. О сне. Соврем психиат им. П.Б. Ганнушкина 1998; 4—6.

2.Левин Я.И., Ковров Г.В., Полуэктов М.Г. и др. Инсомния, современные диагностические и лечебные подходы. М: Медпрактика 2005.

8.George C.F. Pyrazolopyrimidines. Lancet 2001; 358: 9293: 1623—1626.

9.Heydorn W.E. Zaleplon — a review of a novel sedative hypnotic used in the treatment of insomnia. Expert Opin Investig Drugs 2000; 9: 4: 841—858.

П.Б. Ганнушкина 1998; 6—10.

4.Регистр лекарственных средств России. http://www.rlsnet.ru.

5.Федеральное руководство по использованию лекарственных средств (формулярная система). Выпуск VII. М: Эхо 2006.

6.American Academy of Sleep Medicine. The International Classification of sleep disorders. 2005; 297.

7.Damgen K., Luddens H. Zaleplon displays a selectivity to recombinant GABA(A) receptors different from zolpidem, zopiclone and benzodiazepines. Neuroscience Research Communications 1999; 25: 3: 139—148.

1686—1690.

11.Rechtchaffen A., Kales A. A manual of standartized terminology, techniques and scoring for sleep stages of human subjects. Bethesda, Washington D.C. U.S.Government Priting office 1968; 235.

12.Whiting P.J., McKernan R.M., Wafford K.A. Structure and pharmacology of vertebrate GABA(A) receptor subtypes. Int Rev Neurobiol 1995; 38: 95— 138.