Журнал неврологии и психиатрии / 2009 / NEV_2009_06_08

В ряде исследований [2, 7—9] было установлено, что при рано начавшейся шизофрении имеет место активация как врожденного, так и приобретенного иммунитета. В крови больных шизофренией детей был обнаружен повышенный уровень провоспалительных цитокинов и более высокий уровень их продукции периферическими мононуклеарами in vitro в ответ на введение липополисахаридов [1, 4—6]. Также были выявлены [5] повышенная активность лейкоцитарной эластазы (протеолитического фермента, являющегося продуктом дегрануляции полиморфноядерных лейкоцитов) и более высокая концентрация белков в сыворотке крови. Известно, что при начавшейся в детском возрасте шизофрении отмечается повышенный титр антител к мозговым антигенам, и иммунологические отклонения коррелируют с тяжестью психических расстройств [3]. Однако динамика иммунологических показателей у больных шизофренией детей в процессе терапии не исследовалась, хотя установление иммунологических сдвигов, которые могут характеризовать период ремиссии или обострения, а также реакции

больных на лечение может иметь большое практическое значение.

Целью исследования было изучение сопряженности разных показателей врожденного и приобретенного иммунитета в сыворотке крови больных шизофренией детей, в связи с терапией и соответственно изменением их психического состояния, а также поиск возможных прогностических иммунологических предикторов тяжести психического состояния и эффективности терапии.

Материал и методы

Выборка детей была сформирована из числа детей с шизофренией, находившихся под амбулаторным наблюдением в Отделе по изучению психической патологии раннего детского возраста (рук. — д-р мед. наук Г.В. Козловская) Научного центра психического здоровья РАМН.

В 2003—2007 гг. были обследованы 63 больных (46 мальчиков и 17 девочек) в возрасте от 3 до 14 лет (сред-

ний возраст 7,0±3,1 года). Они составили основную группу обследованных.

Контрольную группу составили 25 психически здоровых детей, сопоставимых по полу и возрасту с группой пациентов. Отбор здоровых детей проводился при диспансерном обследовании в детской городской поликлинике №119 Юго-Западного административного округа Москвы.

Критериями включения в основную группу являлось раннее (до 3 лет) начало шизофрении, информированное согласие родителей на проведение исследования и лечение и их комплаентность (т.е. сотрудничество врачами по выполнению рекомендаций по лечению и обследованию детей). Критериями исключения из исследования для детей как основной, так и контрольной групп служило наличие тяжелых соматических, в том числе острых инфекционновоспалительных заболеваний, в течение как минимум 4 нед, наличие аутоиммунных, неврологических заболеваний, эпилепсии, предшествующих исследованию.

Диагноз заболевания по МКБ-10 соответствовал рубрике «другие формы шизофрении» с ремиттирующим течением (рубрика F.20.83).

Основными клиническими методами исследования были психопатологический с дополнительными неврологическим, педиатрическим, психологическим и нейрофизиологическим обследованием.

Клинико-психопатологическая оценка состояния больных и забор крови для определения иммунологических показателей осуществляли 2—3 раза за период наблюдения. Средний срок между повторными обследованиями, на протяжении которого проводилось лечение пациентов, составил 6 мес, минимальный

— 2 мес.

При психиатрическом обследовании пациентов использовали ряд шкал: шкалу общего клинического впечатления (CGI) и адаптированную к детскому возрасту шкалу позитивных и негативных и общих психопатологических симптомов (PANSS).

Иммунологические показатели у обследуемых определяли в сыворотке венозной крови: активность лейкоцитарной эластазы (ЛЭ) — энзиматическим методом [13] в модификации [2], активность α1-протеиназного ингибитора (α1-ПИ) — по степени ингибирования трипсина исследуемой сывороткой с помощью унифицированного энзиматического метода [4], уровень аутоантител (АТ) к фактору роста нервов (ФРН) и основному белку миелина (ОБМ) — иммуноферментным методом [6].

Лечение больных проводили с учетом психического и соматического состояния пациентов, а также возрастных особенностей заболевания. Все медикаментозные препараты, в том числе нейролептики, назначались в дозах с учетом возраста больных.

Дети 2—3 лет (4 ребенка) получали общеукрепляющие препараты с метаболическим действием: элькар 75— 100 мг/сут, минисем 5—10 мг/сут, когитум 60—125 мг/сут, кортексин до 10 мг/сут, повторными курсами длительностью по 2—3 нед. По достижении 3 лет к указанному лечению добавлялась нейролептическая терапия.

Детям 3—4 лет (10 человек) назначали нейролептики в виде монотерапии: галоперидол 0,2—0,5 мг/сут, неулептил 2—4 мг/сут. В возрасте 5—7 лет и старше (25 детей) применяли эглонил 5—10 мг/сут, сонапакс 2,5—5 мг/сут, галоперидол 0,2—1 мг/сут, неулептил 2—5 мг/сут. Детям 8—14 лет (24 человека) назначали те же препараты в более высоких дозах (эглонил 5—15 мг/сут, сонапакс 5—10 мг/ сут, галоперидол до 1 мг/сут, неулептил 2—7 мг/сут. Нейролептические препараты сочетались с ноотропами и активными адаптогенами, такими как глицин, минисем,

кортексин, элькар, коэнзим Q10 и др. Последние назначали короткими курсами по 2—3 нед, 3—4 раза в год.

Для оценки результатов терапии исследуемой группы больных шизофренией детей была разработана 5-ступен- чатая шкала, ориентированная на снижение суммарного балла оценки тяжести психического состояния по шкале PANSS (табл. 1).

Статистическую обработку полученных данных проводили с помощью статистической программы Statistica-6 (для Windows, StatSoft., Inc., USA). Вычисляли средние значения исследуемых показателей (M) и стандартные отклонения от среднего (σ). Достоверность различий между средними величинами показателей оценивали по тесту Манна—Уитни. Клинико-биологические соотношения были изучены с помощью корреляционного анализа Спирмена.

Результаты и обсуждение

Психическое состояние пациентов на начальных этапах терапии определялось полиморфной психопатологической симптоматикой в диапазоне от кататонического до неврозоподобного регистров.

Из 63 больных у 35 (1-я подгруппа основной группы) на первый план выступали симптомы специфического эмоционально-волевого и когнитивного дефекта, на фоне которого отмечались периодическая экзацербация аффек- тивно-кататонических расстройств, диффузные страхи, фобии, колебания настроения, нарушения речевой активности (мутизм, элективный мутизм, дислалия), неврозоподобные и соматоформные расстройства (энурез, энкопрез, экссудативный диатез и др.). Манифестация заболевания у этих больных относится к возрасту 1,5—2 года в форме ретардационных и кататоно-регрессивных психотических приступов. В дальнейшем отмечается длительный период выхода из приступов с частичной компенсацией когнитивного и эмоционального дефекта, искаженный тип психомоторного развития. По данным катамнеза, в более старшем возрасте по своему психическому состоянию эти дети оставались инвалидами детства, нуждались в повышенной опеке со стороны взрослых, могли обучаться только в коррекционных школах с ограниченной нагрузкой, индивидуальной формой освоения материала. В целом динамика течения заболевания приближается к злокачественному.

У 28 детей, отнесенных ко 2-й подгруппе, отмечался более благоприятный тип течения заболевания — по типу псевдопсихопатической, неврозоподобной и шубообразной шизофрении. Клиническая картина психического состояния этих больных определялась полиморфной симптоматикой аффективно-неврозоподобного и бредового уровня в форме повторных шубов с непродолжительными неполными ремиссиями, в структуре которых сохранялась остаточная психопатологическая симптоматика. В процессе заболевания у детей 2-й подгруппы также появлялись признаки специфической эмоциональной дефицитарности, нарушения мышления, нарастание личностных изменений аутистического типа, но это позволяло им проходить обучение по индивидуальной программе в общеобразовательных школах или классах коррекции.

В процессе лечения у большинства пациентов отмечалось улучшение психического состояния после курса терапии. Динамика психометрических показателей сви-

ний в сторону понижения, вероятно, определяется связыванием этих АТ (из пула регуляторных, буферных АТ, присутствующих в крови всех здоровых людей) нейроантигенами, поступающими в кровь при нарушении проницаемости гематоэнцефалического барьера. Нельзя исключить также, что снижение уровня АТ к нейроантигенам по сравнению с контролем, наблюдаемое в ряде случаев при шизофрении, определяется дисрегуляцией иммунных реакций. Из приведенных в работе данных следует, что отклонение уровня АТ к ФРН от контрольных значений, а также повышение их в курсе терапии может служить предиктором неблагоприятного терапевтического ответа. Дополнительным подтверждением этого положения служат результаты статистического анализа методом χ2. Так, доля нонреспондеров среди пациентов с исходно низким или исходно высоким уровнем АТ к ФРН (АТ к ФРН <0,58 и АТ к ФРН >0,95 ед. опт.плотн.) составила 78 и 50% соответственно, среди пациентов с «нормальным» уровнем — лишь 28% (χ2=8,34; р=0,015).

По уровню АТ к ОБМ достоверных различий между респондерами и нон-респондерами выявлено не было.

Полученные в настоящей работе данные свидетельствуют о том, что экзацербация рано начавшегося шизофренического процесса у детей сопровождается активацией врожденного иммунитета по ряду показателей; при этом повышенная активность ЛЭ и α1-ПИ до лечения не может служить прогностическим маркером эффективности терапии, тогда как снижение активности ЛЭ в ходе терапии повышает вероятность хорошего терапевтического ответа; измененный по сравнению с контрольными значениями уровень АТ к ФРН (в сторону как снижения, так и увеличения) является неблагоприятным прогностическим признаком. Напротив, нормальный уровень этих показателей до лечения повышает терапевтическую эффективность.

Результаты динамического наблюдения и анализа результатов лечения детей с рано начавшейся шизофренией могут быть использованы специалистами в качестве критериев терапевтической эффективности и ближайшего прогноза для мониторинга психического состояния детей, больных шизофренией, за время лечения.

ЛИТЕРАТУРА

1.Доценко В.Л., Нешкова Е.А., Яровая Г.А. Выявление лейкоцитарной эластазы из комплекса с плазменным ингибитором по ее энзиматической активности с синтетическим субстратом. Вопр мед хим 1994; 40: 3: 20—25.

2.Захаренко О.М., Клюшник Т.П., Козлова И.А. и др. Аутоантитела к фактору роста нервов в сыворотке крови матерей больных шизофренией и детей из группы высокого риска. Журн неврол и психиат 1999; 99: 3: 44—46.

3.Козловская Г.В., Клюшник Т.П., Горюнова А.В. и др. Аутоантитела к фактору роста нервов у детей с различными формами психического дизонтогенеза и из группы высокого риска по шизофрении. Журн неврол и психиат 2000; 100: 3: 50—52.

4.Нартикова В.Ф., Пасхина Т.С. Унифицированный метод определения

активности α1-антитрипсина и α2-макроглобулина в сыворотке (плазме) крови человека. Вопр мед хим 1979; 25: 4: 494—499.

5.Щербакова И.В., Козловская Г.В., Клюшник Т.П., Калинина М.А. Состояние врожденного и приобретенного иммунитета у детей из группы высокого риска возникновения шизофрении и больных шизофренией детей. Журн неврол и психиат 2005; 105: 11: 45—49.

6.Щербакова И.В. Особенности врожденного и приобретенного иммунитета при высоком риске возникновения шизофрении и в процессе ее развития: Дис. ... д-ра мед. наук. М 2006.

7.Aloe L. et al. Studies in animal models and human suggesting a role of nerve growth factor in schizophrenialike disorders. Behav Pharmacol 2000; 11: 3—4: 235—242.

8.Buckley P.А. еt al. Neurotrophins et schizophrenia. Schizophr Res 2007; 94: 1—11.

9.Dechant G., Neumann H. Neurotrophins. Adv Exp Med Biol 2002; 513: 303—334.