Добавил:
Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз: Предмет: Файл:
Скачиваний:
19
Добавлен:
15.09.2017
Размер:
251.71 Кб
Скачать

ОБЗОРЫ

Современные подходы к диагностике и терапии флюктуаций при болезни Паркинсона

О.С. ЛЕВИН

The current approaches to diagnostics and therapy of fluctuations in Parkinson’s disease

O.S. LEVIN

Центр экстрапирамидных заболеваний Росздрава, кафедра неврологии Российской медицинской академии последипломного образования, Москва

Болезнь Паркинсона (БП) — хроническое прогрессирующее заболевание головного мозга, связанное с дегенерацией дофаминергических нейронов черной субстанции, а также других его структур и проявляющееся сочетанием гипокинезии с ригидностью, тремором покоя, постуральной неустойчивостью, нарушением ходьбы, психическими и вегетативными расстройствами [1, 8, 9]. В последние че- тыре десятилетия препараты леводопы остаются наиболее эффективным противопаркинсоническим средством, «золотым стандартом» лечения БП [1, 8, 10, 16, 45]. Тем не менее почти неизбежное изменение реакции на леводопу в виде флюктуаций и дискинезий через несколько лет или месяцев ограничивает применение этих препаратов, заставляя максимально откладывать их назначение [3, 7, 8, 33, 34, 35].

Феноменология моторных флюктуаций

Появление ранних признаков флюктуаций означает, что более или менее длительный период «медового месяца», когда эффект препаратов леводопы остается стабильным, закончился. Типы моторных флюктуаций различны (табл. 1). Наиболее частым их вариантом, проявляющимся раньше всего, является феномен истощения эффекта дозы леводопы (истощение конца дозы) [3, 9, 40, 47].

Таблица 1. Основные варианты моторных флюктуаций

Феномен истощения проявляется постепенным ослаблением эффекта к концу действия разовой дозы леводопы с его укорочением до 2—3 ч, что приводит к усилению симптомов паркинсонизма к моменту приема очередной дозы, в том числе в ранние утренние часы. В результате в течение суток возникают колебания между относительно благополучным состоянием спустя 30—45 мин после принятия оче- редной дозы леводопы (период включения) и состоянием относительной обездвиженности на фоне ослабления ее действия спустя 2—3 ч (период выключения). Развитие истощения эффекта дозы леводопы чаще всего характеризуется появлением или нарастанием таких моторных симптомов, как тремор, замедленность движений, тугоподвижность, неловкость, затруднение тонких движений рук, трудность при изменении позы, слабость, болезненное напряжение мышц, дисфония и дисфагия, постуральная неустойчивость [47, 48, 56].

Почти у всех пациентов флюктуации моторных функций сопровождаются колебаниями широкого спектра немоторных симптомов, в том числе вегетативных (тахикардия и сердцебиение, одышка, дискомфорт в грудной клетке или брюшной полости, потоотделение, императивное мочеиспускание, ощущение жара или холода), психических (тревога, депрессия, дисфория, беспокойство, спутанность сознания, замедление мышления, апатия, психотические

Вариант

Kраткая характеристика

 

 

Истощение эффекта дозы леводопы

Снижение продолжительности эффекта разовой дозы леводопы с плавным

 

предсказуемым нарастанием моторных и немоторных симптомов к моменту

 

приема очередной дозы

Включение—выключение

Резкий переход от состояния относительного благополучия (на фоне действия

 

леводопы) к обездвиженности (внезапное выключение)

Отсроченное включение

Увеличение латентного периода начала действия принятой дозы леводопы

 

(обычно более 60 мин)

Отсутствие включения

Эпизодическое отсутствие ожидаемого эффекта принятой дозы леводопы

Неравномерное действие леводопы в

Неодинаковая эффективность ее равных доз, принятых в разное время дня

течение дня

 

Ухудшение после приема леводопы

Нарастание симптомов паркинсонизма вскоре после принятия очередной

 

дозы леводопы

Йо-йоинг

Хаотичные быстрые колебания состояния пациента между избыточной

 

двигательной активностью и обездвиженностью, обычно не имеющие

 

временной связи с приемом леводопы (непредсказуемые выключения)

 

 

© О.С. Левин, 2006

Zh Nevrol Psikhiatr Im SS Korsakova 2006;106:12:74—80

74

ЖУРНАЛ НЕВРОЛОГИИ И ПСИХИАТРИИ, 12, 2006

расстройства, усталость), сенсорных (боль, онемение, парестезии) [23]. По данным T. Witjac и соавт. [56], к наиболее частым немоторным проявлениям флюктуаций относятся тревога (66%), повышенное потоотделение (64%), замедленность мышления (58%), утомляемость (56%), акатизия (54%), раздражительность (52%), галлюцинации (49%). Большинство этих симптомов появляются или усиливаются в период выключения и ослабляются или проходят с наступлением включения. Однако некоторые симптомы, напротив, наблюдаются в периоде включения, например гипоманиакальное состояние, эйфория, навязчивые состояния, гиперсексуальность. У подавляющего большинства больных моторные флюктуации сопровождаются хотя бы одним немоторным симптомом. Более того, около четверти пациентов утверждают, что именно немоторные флюктуации оказывают на их состояние более неблагоприятное влияние, чем колебания моторных симптомов [56].

Хотя моторные флюктуации оказывают несомненное негативное влияние на жизнедеятельность пациентов и ка- чество их жизни, они нередко игнорируются врачами [48]. Легче всего врачи просматривают ранние проявления феномена истощения, особенно если они представлены не столько моторными, сколько немоторными симптомами, например умеренным дискомфортом либо болевыми ощущениями в конечностях, потливостью или дисфорией. Затрудняет распознавание истощения эффекта разовой дозы леводопы и то, что усиление симптомов паркинсонизма (например, тремора или ригидности) поначалу ограничи- вается отдельными конечностями и не сопровождается общей обездвиженностью.

C целью унификации подходов к выявлению ранней фазы флюктуаций специально созданной группой экспертов недавно пересмотрено определение феномена истощения [48]. Согласно предложенному определению, этот феномен следует диагностировать, если указанные выше моторные или немоторные симптомы предсказуемым образом (циклически) возобновляются перед приемом очередной дозы леводопы и быстро исчезают или ослабляются, как только она начинает действовать [48]. Таким образом, о развитии моторных флюктуаций может свидетельствовать тот факт, что пациент начинает более четко ощущать эффект препарата леводопы.

По мере прогрессирования заболевания флюктуации становятся более сложными: нарастает тяжесть периодов выключения, увеличивается амплитуда колебаний между этими двумя состояниями, переходы от относительно мобильного состояния (на фоне действия леводопы) к обездвиженности происходят все более резко (в течение нескольких минут) и драматично (феномен включения—выключе- ния) [9, 12, 40, 48]. Продолжительность действия дозы леводопы сокращается до 1,5—2 ч. В этой стадии даже незна- чительные колебания уровня леводопы в крови могут быть причиной резких изменений двигательных функций. Обездвиженность в период выключения может возникать не только по причине ослабления эффекта леводопы, но и как рикошетный феномен, превышая исходный — до приема препарата уровень. Моторные флюктуации часто сопровождаются дискинезиями, которые могут возникать не только в период включения (дискинезия пика дозы), но и выклю- чения (дистония выключения), а также при переходе от выключения к включению и наоборот (т.е. в фазу включе- ния и фазу выключения — двухфазные дискинезии). При присоединении дискинезий амплитуда колебаний двигательных функций возрастает (от обездвиженности до гиперкинезов). Колебания двигательных функций при феномене включения—выключения сопровождаются и более выраженными немоторными проявлениями [40, 56].

Со временем включения и особенно выключения утра- чивают связь с приемом леводопы и становятся непредсказуемыми. Под влиянием случайных факторов (стресса и пр.) или спонтанно может внезапно ухудшиться состояние, не-

БОЛЕЗНЬ ПАРКИНСОНА

смотря на то что недавно принятая доза только начала действовать. Изредка непредсказуемое выключение завершается не менее внезапным спонтанным улучшением, но чаще требует дополнительного приема дофаминергического средства. Хаотичные внезапные колебания состояния пациента между избыточной двигательной активностью и обездвиженностью иногда называют йо-йоингом, поскольку они напоминают метания шарика на резиновой нити (популярная детская игрушка «йо-йо») [40]. Феномен истощения иногда называют простыми флюктуациями, тогда как феномен включения—выключения, особенно если он становится непредсказуемым и сопровождается дискинезиями, — сложными.

Из вариантов моторных флюктуаций нередко встреча- ются также отсроченное (замедленное) включение и отсутствие включения. Первый характеризуется отсроченным наступлением эффекта принятой дозы препарата (через 60 мин и более), второй — эпизодическим отсутствием ожидаемого эффекта принятой дозы леводопы. Оба феномена могут быть вызваны приемом препарата во время или сразу после еды, замедленным опорожнением желудка, применением препаратов леводопы с замедленным высвобождением. Близок к ним феномен неравномерного действия леводопы в течение дня, обычно характеризующийся более низкой эффективностью ее вечерних или дневных доз по сравнению с утренней. Это может быть обусловлено употреблением в те- чение дня белковой пищи, ограничивающей всасывание леводопы, суточными колебаниями активности ферментов, участвующих в кругообороте дофамина, или чувствительности дофаминовых рецепторов [40].

Частота моторных флюктуаций

Данные о распространенности моторных флюктуаций среди пациентов с БП широко варьируют, что предопределяется применением разных критериев их диагностики. A. Schrag и N. Quinn [46], обследовав первичную популяцию больных с БП, отметили, что при давности заболевания до 5 лет флюктуации встречаются у 8%, а при ее длительности более 5 лет — у 50% (аналогичные показатели для дискинезий составили 4 и 28%). В другом проспективном исследовании по завершении 5-летнего периода наблюдения за больными, принимавшими различные лекарственные формы леводопы/карбидопы (стандартные препараты и препараты с контролируемым высвобождением) флюктуации и дискинезии были отмечены лишь у 22% больных [27]. В то же время в крупном проспективном исследовании DATATOP чуть более чем через 2 года от начала лечения препаратами леводопы феномен истощения эффекта дозы отмечен примерно у половины больных, дискинезии — у трети, а выраженный феномен включения—выключения — у 10% [38]. M. Stacy и соавт. [48], обследовав 289 пациентов с БП при давности заболевания до 5 лет (в среднем от момента установления диагноза прошло 2,3 года, а продолжительность лечения леводопой в среднем составила чуть менее 2 лет), выявили феномен истощения у 62,6% больных. При давности заболевания более 10 лет распространенность флюктуаций у больных с БП достигает 75—85%. В 15-летнем сиднейском исследовании частота дискинезии к концу исследования достигла 94%, а частота феномена истощения эффекта дозы леводопы — 96% [24].

В недавно законченном масштабном исследовании ELLDOPA (Earlier vs Later L-DOPA), которое проводилось в 35 центрах США и Канады с целью оценки влияния леводопы на прогрессирование БП, показано, что 40недельный прием относительно высокой дозы леводопы (600 мг/сут) у больных, ранее не лечившихся этим препаратом, приводит к развитию флюктуаций значительно чаще, чем прием более низких доз препарата (150 и 300 мг/сут) [53]. Следует подчеркнуть, что уже через 40 нед приема леводопы в дозе 600 мг/сут феномен истощения отмечен у 29,7% пациентов.

ЖУРНАЛ НЕВРОЛОГИИ И ПСИХИАТРИИ, 12, 2006

75

ОБЗОРЫ

Таким образом, моторные флюктуации — практически универсальное явление среди пациентов, принимающих препараты леводопы, причем нередко они развиваются уже на первом году ее приема. В среднем распространенность моторных флюктуаций среди больных с БП увеличивается с каждым годом приема препарата леводопы примерно на 10% [40]. Безусловно, не у всех пациентов моторные флюктуации и дискинезии оказывают значительное влияние на жизнедеятельность. В частности, в поздней стадии заболевания все более важное значение могут приобретать неуклонно нарастающие нефлюктуирующие недофаминергиче- ские симптомы (падения, дисфагия, деменция, депрессия, вегетативная недостаточность и т.д.). В то же время у значи- тельной части больных выраженные флюктуации и дискинезии оказывают несомненное неблагоприятное влияние на качество жизни, становятся дополнительным источником инвалидизации, резко увеличивают стоимость лечения [11, 53, 55]. Поэтому предупреждение моторных флюктуаций и дискинезий — один из основных приоритетов при определении стратегии лечения БП.

Как диагностировать моторные флюктуации?

Не менее половины случаев флюктуаций просматриваются клиницистами, особенно в первые годы болезни, что лишает пациентов необходимой коррекции их терапии. Специальные опросники для больных позволяют гораздо успешнее диагностировать флюктуации в более ранней стадии. В опроснике WOQ-9, разработанном M. Stacy и соавт. [48], выделено 9 самых частых симптомов флюктуаций: тремор, замедленность движений, изменения настроения, тугоподвижность, боль, неловкость, замедленность мышления, тревога/паническая атака, мышечные спазмы (табл. 2).

Первоначальный опросник, разработанный этой группой авторов [48], был более громоздким и содержал 32 вопроса (WOQ-32), но последующий анализ позволил выделить 9 наиболее важных вопросов, обеспечивающих более эффективную диагностику феномена истощения, чем традиционный клинический опрос или опрос в соответствии с Унифицированной шкалой болезни Паркинсона (UPDRS).

Коррекция флюктуаций прежде всего требует четкого представления о динамике моторных и немоторных проявлений БП в течение суток, их связи с приемом леводопы и фазами ее действия. Поэтому, помимо опросников, предназначенных для выявления флюктуаций, разработаны специальные дневники, в которых больной в течение суток

Таблица 2. Краткий опросник для выявления феномена истощения действия дозы леводопы (WOQ-9)

Имеются

Уменьшаются ли

Симптомы или

после приема

отсутствуют

очередной дозы леводопы?

Дрожание Замедленность движений Изменения настроения Общая скованность Боль Неловкость движений

Замедленность мышления

Тревога и панические атаки

Мышечные спазмы

Примечание. На все вопросы предусмотрены ответы “да” или “нет”.

должен отражать состояние двигательных функций, нали- чие выключений и дискинезий, а также их выраженность [8, 41]. Объективизация моторных флюктуаций возможна с помощью специальных мониторирующих устройств, регистрирующих тремор или движения пациента (по принципу актографии), однако они сложны и в настоящее время не используются в клинической практике.

Механизмы развития моторных флюктуаций

Свойство леводопы в начале лечения, несмотря на быстрое исчезновение из крови, оказывать стойкое действие в течение всего дня объясняется способностью сохранившихся стриарных окончаний нейронов черной субстанции накапливать и плавно высвобождать дофамин, образованный из экзогенной леводопы. В связи с этим говорят о «буферной», или регулирующей функциях нигростриарных окон- чаний, благодаря которым обеспечивается стабильное функциональное состояние базальных ганглиев [8, 12, 16, 42].

Главным фактором развития моторных флюктуаций является неуклонная дегенерация нигростриарных нейронов. В эксперименте показано, что повторное назначение леводопы сопровождается укорочением периода ее действия только в том случае, когда погибло более 85% нигростриарных нейронов. В результате уменьшения нигростриарных терминалей утрачивается их «буферная» функция. В сохранившихся нейронах ускоряется кругооборот дофамина — клетки быстрее высвобождают его, а не накапливают в везикулах. Леводопа все в большей степени перерабатывается в дофамин в соседних глиальных и недофаминергиче- ских нейронах, в которых содержится ДОФА-декарбокси- лаза, но отсутствует механизм, регулирующий секрецию дофамина, что приводит к его массивному неконтролируемому высвобождению вскоре после приема очередной дозы. В результате концентрация дофамина в синапсе попадает в зависимость от колебаний уровня леводопы в крови [1, 29, 35]. Вскоре после приема очередной дозы она резко повышается, а затем быстро падает. Дофаминовые рецепторы тем самым подвергаются воздействию то высоких, то низких концентраций дофамина. Поэтому их стимуляция из тони- ческой (в физиологических условиях) превращается в пульсирующую, что в свою очередь изменяет функциональное состояние постсинаптических структур — рецепторного аппарата и стриарных нейронов. Изменение функционального состояния проекционных стриарных нейронов связано с процессами пластичности и опосредовано нарушением регуляции генов и продукции белков. В конечном итоге это приводит к изменению пространственно-временных характеристик разрядов нейронов базальных ганглиев и дестабилизации нейронных кругов с постоянным переключением от гипер- к гипоактивному состоянию [4, 8, 35, 47].

В эксперименте показано, что перемежающаяся стимуляция дофаминовых рецепторов является самостоятельным фактором, определяющим неуклонное уменьшение длительности действия дозы леводопы. В то же время повторное назначение леводопы сопровождается уменьшением длительности ее действия только при критическом снижении числа нейронов. При этом условии реакция на леводопу изменяется быстро, в течение нескольких недель. С другой стороны, на фоне постоянной инфузии леводопы даже при значительной гибели нигростриарных терминалей не только не происходит укорочения периода действия леводопы, но и наблюдается обратное развитие вторичных изменений [4, 6, 40, 54]. Вероятность развития моторных флюктуаций зависит не только от длительности и характера заболевания, но и от длительности лечения леводопой и ее суммарной дозы. Важную роль играет и возраст начала заболевания. У молодых больных (при начале заболевания до 40 лет) флюктуации развиваются быстрее и чаще. Через 6 лет от начала заболевания они отмечаются практически у всех больных, принадлежащих к этой возрастной категории.

76

ЖУРНАЛ НЕВРОЛОГИИ И ПСИХИАТРИИ, 12, 2006

Помимо центральных фармакодинамических факторов, на развитие флюктуаций могут оказывать влияние и периферические фармакокинетические факторы, которые играют решающую роль в замедленном наступлении эффекта или эпизодическом отсутствии эффекта принятой дозы леводопы. Их причиной может быть замедление опорожнения желудка вследствие нарушения в нем вегетативной регуляции или стимуляции дофаминовых рецепторов, что приводит к ослаблению моторики желудка. Этому способствует и прием леводопы вместе с пищей, содержащей аминокислоты, конкурирующие с ней за переносчики [40].

В прошлые годы развитие флюктуаций некоторые авторы связывали с возможным токсическим действием леводопы на дофаминергические нейроны, выявленном в эксперименте на культуре ткани. При окислении леводопы или образовавшегося из нее дофамина продуцируются свободные радикалы, перекись водорода, хиноны, другие активные формы кислорода, которые могут провоцировать перекисное окисление липидов, нарушать функционирование дыхательной цепи митохондрий и тем самым ускорять дегенеративный процесс. Однако доказательств того, что этот эффект имеет место in vivo, получить не удалось. Вероятно, в условиях целостного организма с его мощными антиоксидантными системами нейротоксическое действие леводопы не проявляется. Более того, показано, что длительное назначение препаратов леводопы крысам, у которых была повреждена черная субстанция, не замедляло, а даже ускоряло восстановление и приводило к повышению числа нормально функционирующих нейронов и увеличению продукции нейротрофических факторов [15].

Таким образом, главный дефект леводопы, который способствует развитию моторных флюктуаций и дискинезий, но проявляется лишь в условиях критического снижения численности нигростриарных окончаний, — короткий период полужизни (T1/2) в крови, что в свою очередь объясняется быстрым метаболизмом леводопы.

Предупреждение флюктуаций

Поскольку неуклонно происходящая гибель нейронов компактной части черной субстанции и их окончаний в полосатом теле является основным фактором развития моторных флюктуаций и дискинезий, наиболее продуктивной стратегией предотвращения моторных флюктуаций могла бы быть нейропротективная терапия, однако к настоящему моменту мы не располагаем средствами, которые бы доказательно приостанавливали или хотя бы замедляли прогрессирование БП [43]. В то же время, оптимизируя симптоматическую терапию, возможно снизить риск или по меньшей мере отсрочить развитие флюктуаций, а также замедлить переход от простых флюктуаций к сложным. С этой целью могут применяться три стратегии: откладывание назначения леводопы; ограничение дозы леводопы; постоянная стимуляция дофаминовых рецепторов.

Откладывание назначения леводопы

Поскольку терапевтический ресурс леводопы ограни- чен почти неизбежным развитием моторных флюктуаций и дискинезий, риск которого увеличивается с повышением длительности лечения и суммарной дозы препарата, широко применяемая практика откладывания начала терапии им оправданна. Обычно назначение леводопы принято откладывать до того момента, когда без нее уже невозможно будет компенсировать состояние пациента, а до этого можно ограничиться назначением иных препаратов, прежде всего агонистов дофаминовых рецепторов в качестве монотерапии или в комбинации с амантадином, ингибитором МАО В или холинолитиком [1, 8, 31, 35]. В нескольких многолетних контролируемых исследованиях показано, что при на- чале лечения с монотерапии агонистом дофаминовых рецепторов (прамипексолом, ропиниролом и др.) частота флюктуаций и дискинезий через 2—5 лет была достоверно

БОЛЕЗНЬ ПАРКИНСОНА

ниже, чем при начале лечения сразу же с леводопой [26, 28, 41].

В то же время откладывание момента появления флюктуаций при приеме агонистов достигается ценой более низкой эффективности лечения и более частых побочных эффектов (таких как галлюцинации, тошнота, перифериче- ские отеки). Более того, через 2 года от момента начала ле- чения агонистами не менее чем 2/3 больных для поддержания двигательных функций приходилось дополнительно назначать препараты леводопы, и через 5 лет на монотерапии агонистами оставалось не более 10—15% больных. После неизбежного добавления к агонисту дофаминовых рецепторов леводопы флюктуации развиваются примерно с той же скоростью, что и после назначения леводопы с самого начала лечения. Таким образом, начало лечения с агониста дофаминовых рецепторов позволяет отодвинуть момент развития флюктуаций лишь на тот период, на который удается отсрочить назначение леводопы. Но поскольку леводопу рано или поздно приходится назначать, через некоторое время различия в частоте флюктуаций, особенно тяжелых, между группами, первоначально лечившимися леводопой или агонистами дофаминовых рецепторов, ис- чезают. Таким образом, на практике в каждом конкретном случае перед врачом встает нелегкая задача: что важнее для его больного — более высокая двигательная активность в ближайшей перспективе или снижение риска развития флюктуаций в долгосрочной перспективе? [28].

Более того, чрезмерное откладывание момента назна- чения леводопы может ограничивать период времени, в те- чение которого пациент может извлечь максимальную пользу из препарата. В проведенном нами исследовании [4] показано, что при назначении леводопы в поздней стадии заболевания (IV—V) флюктуации развиваются почти в два раза быстрее, чем на ранней стадии (I—II). Это объясняется тем, что главным фактором развития моторных флюктуаций и дискинезий является не сам по себе прием леводопы, а неуклонная дегенерация нейронов черной субстанции [4].

Таким образом, при слишком позднем назначении период оптимального действия препаратов леводопы («медовый месяц») может сокращаться как за счет более быстрого развития флюктуаций, так и за счет нарастания симптомов, относительно резистентных к препаратам леводопы (нарушений равновесия и ходьбы, аксиальных двигательных нарушений, деменции, вегетативной дисфункции и т.д.). Кроме того, впервые назначая препарат леводопы больному в поздней стадии заболевания, для получения нужного эффекта часто приходится применять не малые дозы, эффективные в ранних стадиях болезни (150—300 мг/сут), а дозы, близкие к верхнему пределу для больных БП (600— 800 мг/сут). В связи с этим можно полагать, что существует своего рода ограниченное во времени «терапевтическое окно» для начала лечения леводопой. Назначая препарат леводопы в пределах этого «окна», мы можем рассчитывать на полу- чение оптимального эффекта препарата в течение максимально длительного времени. В то же время излишне раннее или слишком позднее назначение леводопы бывает нерациональным [4, 6].

Ограничение дозы леводопы

Учитывая выявленную связь флюктуаций с дозой препарата, большинство специалистов рекомендуют назначать его в минимальной эффективной дозе, обеспечивающей достаточный в данном конкретном случае уровень двигательной активности, а не в максимально переносимой дозе. Согласно результатам анализа нескольких длительных пла- цебо-контролируемых исследований агонистов дофаминовых рецепторов, у больных, первоначально лечившихся агонистом, был более высок уровень двигательных нарушений в течение всего исследования, хотя имелась возможность титровать дозу агониста до максимально переносимой и добавлять необходимую дозу леводопы. Это можно объяс-

ЖУРНАЛ НЕВРОЛОГИИ И ПСИХИАТРИИ, 12, 2006

77

ОБЗОРЫ

нить тем обстоятельством, что в результате менее эффективной начальной терапии у больных формируется более низкий уровень ожиданий, не требующий столь же быстрой эскалации дозы леводопы, как в группе больных, первоначально принимавших леводопу. Следует предположить, что того же эффекта можно добиться, ограничивая в ранних стадиях БП назначаемую дозу леводопы. Повышению эффективности небольших доз леводопы может способствовать ее комбинация с агонистом дофаминовых рецепторов, ингибитором МАО В и/или амантадином [20]. Эффективность стратегии ограничения дозы леводопы подтверждается лишь косвенно, прежде всего уже упоминавшимися результатами исследования ELLDOPA [53]. Тем не менее представление о том, что леводопу следует применять в как можно более низкой дозе, оспаривается в последние годы некоторыми специалистами, считающими, что поддержание стабильной концентрации дофамина в стриатуме и, что еще важнее, отсутствие ее уменьшения ниже некой крити- ческой черты имеют более существенное значение для предупреждения флюктуаций [49, 51, 52].

Постоянная дофаминергическая стимуляция

Поскольку в развернутых стадиях БП существует зависимость между концентрацией леводопы в крови и уровнем дофамина в мозге, поддержание ее стабильно высокого содержания в крови может иметь следствием относительно постоянную концентрацию дофамина в мозге и тоническую, близкую к физиологической стимуляцию дофаминовых рецепторов в стриатуме. Это может способствовать нормализации функционального состояния постсинаптических нейронов стриатума и тем самым позволяет добиться необходимого противопаркинсонического эффекта без риска развития флюктуаций и дискинезий и даже способствовать их регрессу, если они уже развились [36, 51]. В пользу этого свидетельствуют как экспериментальные данные, так и клинические наблюдения, например возможность обратного развития флюктуаций и дискинезий после постоянной внутривенной или внутрикишечной (дуоденальной) инфузии леводопы, обеспечивающей ее стабильную концентрацию в крови в течение дня, а также после длительной инфузии агонистов дофаминовых рецепторов короткого действия (например, апоморфина или лизурида) [52].

Поддержание более стабильной концентрации леводопы в крови может обеспечить комбинация ее двухкомпонентного препарата (леводопа+ДДК-ингибитор) с ингибитором катехол-О-метилтрансферазы (КОМТ) энтакапоном [5, 13, 22, 37, 50]. В наблюдениях P. Jenner. [26] при назна- чении приматам комбинации леводопы с энтакапоном развивались менее выраженные дискинезии, чем при введении той же дозы леводопы, при сопоставимом ослаблении паркинсонических симптомов. Условием стабильно высокой концентрации леводопы в крови в течение дня является достаточно частый (минимум четырехкратный) прием комбинации леводопы с ингибитором КОМТ [14]. Это предупреждает критическое падение концентрации леводопы в крови и дофамина в мозге и тем самым может обеспечить постоянную стимуляцию дофаминовых рецепторов. Поэтому добавление ингибитора КОМТ позволяет назначать леводопу в полной дозе, необходимой для оптимальной коррекции паркинсонического дефекта [6, 52].

Необходимость назначения энтакапона с каждой дозой леводопы, близость их фармакокинетических характеристик, комплементарность действия ингибиторов ДДК и КОМТ создали условия для разработки единого препарата, вклю- чающего три компонента: леводопу, ингибитор ДДК (карбидопу) и ингибитор КОМТ (энтакапон), — сталево [21].

В настоящее время проводится специальное двухлетнее исследование STRIDE (Stalevo Reduction in Dyskinesia Evaluation —PD), цель которого заключается в том, чтобы определить, замедляет ли комбинация леводопы, карбидопы и энтакапона (сталево), назначаемая 4 раза в день

(с интервалом в 3,5 ч), развитие дискинезий по сравнению со стандартными препаратами леводопы. Результаты исследования ожидаются в 2007 г. Если этот эффект удастся доказать, то у пациентов, которым требуется назначение леводопы, лечение целесообразно будет сразу начинать со сталево (леводопа/карбидопа/энтакапон) [21].

Основные подходы к коррекции моторных флюктуаций

При появлении моторных флюктуаций прибегают к трем основным приемам: 1) изменению схемы назначения леводопы (повышение дозы, дробление дозы, использование препаратов леводопы с замедленным высвобождением); 2) назначению препаратов, удлиняющих ее действие (ингибиторы КОМТ, ингибиторы МАО В); 3) добавлению других противопаркинсонических препаратов, способных уменьшить выраженность симптомов паркинсонизма в период ослабления действия леводопы (агонисты дофаминовых рецепторов, амантадина) [1, 6, 8, 18, 19, 34, 41].

Дробление дозы леводопы с увеличением кратности ее приема и снижением разовой дозы (с тем, чтобы оставить суточную дозу неизменной) может временно улучшить состояние, особенно в ранней стадии развития флюктуаций. Тем не менее действенность этой меры ограниченна, так как она не предотвращает резких падений концентрации леводопы в течение дня и пульсирующей стимуляции дофаминовых рецепторов. Именно поэтому эффект препарата быстро снижается. Более того — чем ниже доза, тем меньшее время она действует. Увеличение же числа приемов леводопы свыше 5—6 раз нерационально, в том числе ввиду того, что разовая доза становится слишком низкой (субпороговой) и не обеспечивает необходимого включения, а это

âсвою очередь ведет к появлению непредсказуемых флюктуаций.

Повышение разовой дозы леводопы с целью увеличе- ния длительности периода ее действия может быть целесообразным, если такая доза слишком мала (например, 50 мг). Но если она уже достигла 150—200 мг, дальнейшее повышение чревато возникновением дискинезий и рикошетного нарастания тяжести периода выключения. Замена стандартного препарата леводопы на препарат с контролируемым (медленным) высвобождением способна уменьшить продолжительность выключения, ослабить ночную и раннюю утреннюю акинезию. В то же время из-за низкой биодоступности дозу леводопы в этом случае иногда приходится повышать на 30—40%. Кроме того, медленное начало действия и относительно низкая пиковая концентрация леводопы повышают вероятность отсутствия включения (если не происходит быстрого нарастания концентрации препарата

âкрови, многие больные не ощущают инициального импульса улучшения, который важен для наступления эффекта). Поэтому часто необходим дополнительный прием стандартного или растворимого препарата леводопы, особенно

âутреннее время [6].

Добавление ингибитора КОМТ (энтакапона, толкапона) или переход с двухкомпонентного препарата леводопы (леводопа/карбидопа или леводопа/бенсеразид) на трехкомпонентный — сталево (леводопа/карбидопа/энтакапон) является одной из наиболее эффективных мер уменьшения продолжительности периода выключения и потребности в леводопе, а также повышения двигательной и повседневной активности [21]. Добавление агониста дофаминовых рецепторов (пирибедила, прамипексола, бромокриптина) за счет длительной активации этих рецепторов также позволяет уменьшить выраженность моторных флюктуаций, снизить продолжительность периода выключения и дозу леводопы [5, 13, 30, 39, 44]. Масштабных прямых сравнительных исследований эффективности препаратов разных групп при коррекции моторных флюктуаций не проводилось, что затрудняет их выбор. Тем не менее сопоставление результа-

78

ЖУРНАЛ НЕВРОЛОГИИ И ПСИХИАТРИИ, 12, 2006

тов проведенных к настоящему времени изысканий и клинический опыт позволяют сделать вывод, что эффективность ингибиторов КОМТ при феномене истощения эффекта дозы леводопы превышает таковую современных агонистов дофаминовых рецепторов. С другой стороны, эффективность ингибиторов КОМТ и агонистов дофаминовых рецепторов выше эффективности селегилина [17, 25].

Важность ранней коррекции моторных флюктуаций

Раннее выявление и своевременная оптимальная коррекция феномена истощения эффекта дозы леводопы, прежде всего путем добавления энтакапона, может оказывать долгосрочное положительное влияние на последующее те- чение заболевания. При 3-летнем наблюдении за больными с моторными флюктуациями, принимавшими комбинацию леводопы с энтакапоном [30], не было зафиксировано нарастания моторного и функционального дефектов и не возникло необходимости в повышении дозы леводопы. Отмечено положительное влияние на моторные флюктуации с уменьшением числа лиц, испытывавших феномен истощения, и продолжительности периода выключе- ния, который стойко сохранялся в течение всего периода наблюдения. В представленных на I Всемирном паркинсоническом конгрессе в Вашингтоне результатах 5-летнего исследовании H. Nissinen и соавт. [32] показано, что у больных с БП и моторными флюктуациями, которые с самого начала принимали комбинацию леводопы, ингибитора ДОФА-декарбоксилазы и энтакапона, к концу наблюдения выраженность двигательного дефекта оказалась дос-

БОЛЕЗНЬ ПАРКИНСОНА

товерно ниже (на 1,66 пункта по III части UPDRS), чем у принимавших первые 6 мес вместе с препаратом леводопы плацебо и лишь затем перешедших на прием комбинации леводопы с ингибиторами ДОФА-декарбоксилазы и КОМТ (энтакапона) [32]. Различия между группами с более ранним и с отсроченным назначением энтакапона были отме- чены к концу первого года исследования, а к концу пятого года не только сохранились, но даже несколько увеличи- лись. Тем самым было доказано, что более раннее оптимальное возмещение дофаминергического дефицита может оказывать долгосрочное положительное влияние на последующее течение БП.

Заключение

Раннее выявление флюктуаций, возникающих на фоне длительной дофаминергической терапии при БП, имеет важное значение и его эффективность может быть повышена путем применения специальных опросников, ориентированных на выявление колебаний не только двигательных, но и широкого спектра психических, вегетативных, сенсорных симптомов.

Появление флюктуаций указывает на неоптимальное возмещение дофаминергического дефицита, и их ранняя коррекция, прежде всего с помощью комбинации леводопы с двумя ингибиторами ферментов — ДДК и КОМТ (сталево), обеспечивающей более постоянную концентрацию леводопы в крови и более постоянную дофаминергическую стимуляцию, может не только улучшать жизнедеятельность пациентов с БП в краткосрочном периоде, но и способствовать долгосрочной стабилизации их состояния.

ЛИТЕРАТУРА

1.Голубев В.Л., Левин Я.И., Вейн А.М. Болезнь Паркинсона и синдром паркинсонизма. М: МЕДпресс 1999; 416.

2.Левин О.С. Лечение болезни Паркинсона на ранней стадии. В мире лекарств 2001; 1: 41—47.

3.Левин О.С. Клинико-нейропсихологические и нейровизуализационные аспекты дифференциальной диагностики паркинсонизма: Автореф. дис. ... д-ра мед. наук. М 2003.

4.Левин О.С. Развитие моторных флюктуаций у больных с различными стадиями болезни Паркинсона. Атмосфера. Нервные болезни 2005; 1: 10—16.

5.Левин О.С. Энтакапон в лечении болезни Паркинсона. Лечение нервных болезней 2005; 3: 8—11.

6.Левин О.С., Федорова Н.В. Болезнь Паркинсона. М 2006.

7.Протокол ведения больных. Болезнь Паркинсона. Проблемы стандартизации в здравоохранении 2005; 3: 74—166.

8.Шток В.Н., Федорова Н.В. Лечение паркинсонизма. М 1997.

9.Øòîê Â.Í., Иванова-Смоленская И.А., Левин О.С. и др. Экстрапирамидные расстройства. М: МЕДпресс-информ 2002.

10.Яхно Н.Н. Современные подходы к лекарственному лечению болезни Паркинсона. Клин фармакол и тер 1994; 3—4: 92—97.

11.Adler C.H. Relevance of motor complications in Parkinson’s disease. Neurology 2002; 58: Suppl 1: 51—56.

12.Blanchet P.J. The fluctuating parkinsonian patient — clinical and pathophysiological aspects. Can J Neurol Sci 2003; 30: Suppl 1: 19—26.

13.Brooks D.J., Sagar H., UK-Irish Entacapone Study Group. Entacapone is beneficial in both fluctuating and non-fluctuating patients with Parkinson’s disease: a randomized placebo controlled double blind six month study. J Neurol Neurosurg Psychiat 2003; 74: 1071—1079.

14.Brooks D.J. Safety and tolerability of COMT inhibitors. Neurology 2004; 62: Suppl 1: 39—46.

15.Fahn S. Levodopa-induced neurotoxicity: does it represent a problem for the treatment of Parkinson’s disease? CNS Drugs 1997; 8: 376— 393.

16.Fahn S. Medical treatment of Parkinson’s disease. J Neurol 1998;

245:Suppl 3: 15—24.

17.Fenelon G., Gimenez-Roldan S., Montastruc J.L. et al. Efficacy and tolerability of entacapone in patients with Parkinson’s disease treated with levodopa plus a dopamine agonist and experiencing wearing-off motor fluctuations. J Neurol Transm 2003; 110: 239—251.

18.Goetz C.G., Poewe W., Rascol O., Sampaio C. Evidence-based medical review update: pharmacological and surgical treatments of Parkinson’s disease: 2001 to 2004. Mov Disord 2005; 20: 523—539.

19.Goetz C.G., Koller W.C., Poewe W. et al. Management of Parkinson’s disease: an evidence-based review. Mov Disord 2002; 17: Suppl 4: 1—166.

20.Hauser R.A., Koller W.C., Hubble J.P. et al. Time course of loss of clinical benefit following withdrawal of levodopa/carbidopa and bromocriptine in early Parkinson’s disease.Mov Disord 2000; 15: 485— 489.

21.Hauser R.A. Levodopa/carbidopa/entacapone (Stalevo). Neurology 2004; 62: Suppl 1: 64—71.

22.Heikkinen H., Nutt J.G., LeWitt P.A. et al. The effects of different repeated doses of entacapone on the pharmacokinetics of L-Dopa and on the clinical response to L-Dopa in Parkinson’s disease. Clin Neuropharmacol 2001; 24: 150—157.

23.Hillen M.E., Sage J.I. Nonmotor fluctuations in patients with Parkinson’s disease. Neurology 1996; 47: 1180—1183.

24.Hely M.A., Morris J.G., Reid W.G. et al. Sydney multicenter study of Parkinson’s disesase. Mov Disord 2005; 20: 190—199.

25.Inzelberg R., Carasso R.L., Schechtman E. et al. A comparison of dopamine agonists and catechol-O-methyltransferase inhibitors in Parkinson’s disease. Clin Neuropharmacol 2000; 23: 262—266.

26.Jenner P. The contribution of the MPTP-treated primate model to the development of new tretment strategies for Parkinson’s disease. Parkinsonism and related disorders 2003; 9: 131—137.

27.Koller W.C., Hutton J.T., Tolosa E. et al. Immediate-release and con- trolled-release carbidopa/levodopa in Parkinson’s disease: a 5-year randomized multicentrer study. Neurology 1999; 53: 1012—1019.

ЖУРНАЛ НЕВРОЛОГИИ И ПСИХИАТРИИ, 12, 2006

79

ОБЗОРЫ

28.Koller W.C., Tse W. Unmet medical needs in Parkinson’s disease. Neurology 2004; 62: 17—22.

42.Rascol O., Payoux P., Ory F. et al. Limitations of current Parkinson’s disease therapy. Ann Neurol 2003; 53: Suppl 3: 3—15.

29.Lang A., Miyasaki J., Olanow C.W. et al. A forum on the early man43. Ravina B.M., Fagan S.C., Hart R.G. et al. Neuroprotective agents for

agement of Parkinson’s desease. Can J Neurol Sci 2005; 32: 277— 286.

clinical trials in Parkinson’s disease: a systematic assessment. Neurology 2003; 60: 1234—1240.

30.Larsen J.P., Worm-Petersen J., Sidén Å. and the NOMESAFE Study 44. Reichmann H., Boas J., MacMahon D. et al. Efficacy of combining

Group. The tolerability and efficacy of entacapone over 3 years in patients with Parkinson’s disease. Eur J Neurol 2003; 10: 137—146.

31.Miyasaki J.M., Martin W., Suchowersky O. et al. Practice parameter: Initiation of treatment for Parkinson disease: An evidence-based review. Neurology 2002; 58: 11—17.

levodopa with entacapone on quality of live and activities of daily living in patients experiencing wearing-off type fluctuations. Acta Neurol Scand 2005; 111: 21—28.

45.Schapira A. Present and future drug treatment for Parkinson’s disease. J Neurol Neurosurg Psychiat 2005; 76: 1472—1478.

32.Nissinen H., Kuoppamaki M., Leinonen M. Early initiation of entaca46. Schrag A., Quinn N. Dyskinesia and motor fluctuations in Parkin-

pone leads to superior 5-year efficacy compared to delayed initiation in Parkinson disease patients receiving traditional levodopa/ DDCI therapy. World Parkinson Congress. Washington 2006; 197.

33.Nutt J.G., Wooten G.F. Diagnosis and Initial Management of Parkinson’s Disease. NEJM 2005; 353: 1021—1027.

34.Olanow C.W., Watts R.L., Koller W.C. An algorithm (decision tree) for the management of Parkinson’s disease: treatment guidelines. Neurology 2001; 56: Suppl 5: 1—88.

35.Olanow C.W., Agid Y., Mizuno Y. et al. Levodopa in the treatment of Parkinson’s disease: current controversies. Mov Disord 2004; 19: 997—1005.

36.Olanow C.W., Kieburtz K., Stern M. et al. Double-blind placebo-con- trolled study of entacapone in levodopa-treated patients with stable Parkinson disease. Arch Neurol 2004; 61: 1563—1568.

37.Olanow C.W., Stocchi F. COMT inhibitors in Parkinson’s disease: can they prevent and|or reverse levodopa-induced motor complications? Neurology 2004; 62: Suppl 1: 72—81.

38.Parkinson Study Group. Impact of deprenyl and tocopherol treatment on Parkinson’s disease in DATATOP patients requiring levodopa. Ann Neurol 1996; 39: 37—45.

39.Poewe W.H., Deuschl G., Gordin A. et al. Efficacy and safety of entacapone in Parkinson’s disease patients with suboptimal levodopa response: a 6-month randomized placebo-controlled double-blind study in Germany and Austria (Celomen study). Acta Neurol Scand 2002; 105: 245—255.

40.Quinn N.P. Classification of fluctuations in patients with Parkinson’s disease. Neurology 1998; 51: 25—29.

41.Rascol O., Goetz C., Koller W. et al. Treatment interventions for Parkinson’s disease: an evidence based assessment. Lancet 2002; 359: 1589—1598.

son’s disease. A community-based study. Brain 2000; 123: 2297— 2305.

47.Stacy M. Improving the recognition of wearing-off in Parkinson’s disease. Ducke School of Medicine 2005.

48.Stacy M., Bowron A., Guttm M. Identification of motor and nonmotor wearing-off in Parkinson’s disease: Comparison of a patient questionnaire versus a clinician assessment. Mov Disord 2005; 20: 726—733.

49.Stocchi F. Prevention and treatment of motor fluctuations. Parkinsonism Relat Disord 2003; Suppl 2: 73—81.

50.Stocchi F., Barbato L., Nordera G. et al. Entacapone improves the pharmacokinetic and therapeutic response of controlled release levodopa/carbidopa in Parkinson’s patients. J Neural Transm 2004; 111: 173—180.

51.Stocchi F., Olanow C.W. Continuous dopaminergic stimulation in early and advanced Parkinson’s disease. Neurology 2004; 62: 23— 27.

52.Stocchi F., Vacca L., Ruggieri S. et al. Intermittent vs. continuius levodopa administration in patients with advanced Parkinson disease. Arch Neurol 2005; 62: 905—910.

53.The Parkinson Study Group. Levodopa and progression of Parkinson disease. NEJM 2004; 351: 2498—2508.

54.Weiner W.J. Initial treatment of Parkinson’s disease. Levodopa or dopamine agonists. Arch Neurol 2004; 61: 1966—1969.

55.Welsh M., McDermott M.P., Holloway R.G. et al. Development and testing of the Parkinson’s disease quality of life scale. Mov Disord 2003; 18: 637—645.

56.Witjas T., Kaphan E., Azulay J.P. Nonmotor fluctuations in Parkinson’s disease: Frequent and disabling. Neurology 2002; 59: 408— 413.

Поступила 30.09.06

80

ЖУРНАЛ НЕВРОЛОГИИ И ПСИХИАТРИИ, 12, 2006

Соседние файлы в папке 2006