Журнал неврологии и психиатрии / 2006 / NEV_2006_12_15

Незадолго до появления хлорпромазина для лечения психических заболеваний О.В. Кербиков [13] писал о том, что «мы не только не умеем удержать больного в состоянии достигнутой ремиссии, но даже не знаем путей достижения этой цели в будущем». Последовавшее за этим утверждением применение первых нейролептических препаратов позволило пересмотреть эту точку зрения. Нейролептики стали широко использоваться в качестве лекарственных средств, способствующих стабилизации и углублению шизофрени- ческих ремиссий. Назначение нейролептиков после выписки из стационара отразилось в понятии поддерживающей терапии, под которым стали понимать поддержание в амбулаторных условиях улучшения в клиническом состоянии больных, достигнутого в стационаре с помощью нейролептических средств, и рассматривать как продолжение основного лечебного курса [9, 16]. Несмотря на семантическую ограниченность понятия поддерживающая терапия, оно прочно вошло в лексикон психиатров и в настоящее время определяется двумя лечебными задачами: необходимостью коррекции психопатологических расстройств (симптомати- ческое лечение) и стремлением предупредить возникновение рецидива (превентивное лечение) [1]. Дифференциация поддерживающего лечения на «поддерживающе-блоки- рующую» и «поддерживающе-предупреждающую» терапию

[15]не нашла широкого применения.

Ñсамого начала использования нейролептиков для симптоматического и превентивного лечения одним из актуальных вопросов тактики терапии является необходимая длительность их назначения. В первых методических рекомендациях, составленных В.М. Банщиковым, Р.Г. Голодец, С.Г. Жислиным и И.Г. Равкиным в 1957 г. [14], для поддерживающего лечения шизофрении аминазином указывается минимальная длительность поддерживающего курса в полгода, а зачастую не менее года и больше. Отсутствие строгой определенности в вопросе о необходимой длительности поддерживающего лечения в той или иной степени характерно и для последующих исследований. В большинстве из них называются достаточно общие сроки необходимой длительности проведения нейролептической терапии. Так, J. Davis и D. Garver [38] считают необходимым срок в 6—12 мес после наступления последней ремиссии, S. Tang [82] — от 3 мес до 1 года, D. Johnson [59] — не менее 12 мес после первого приступа и до 5 лет для хронического контингента больных. С точки зрения D. Johnson [56], поддерживающая терапия депо-нейролептиками должна осуществляться не менее 3 лет после последнего рецидива. Другие исследователи склонны считать, что поддерживающая терапия должна проводиться «неопределенно долго» [6, 22, 32, 45]. По мнению Р.Я. Вовина [6], предпочтительность неопределенно длительного

© С.Ю. Масловский, 2006

Zh Nevrol Psikhiatr Im SS Korsakova 2006;106:12:81—85

применения психотропных средств даже в «холодных» периодах психоза обусловлена определенным влиянием психофармакотерапии на некоторые звенья патогенеза с трансформацией и видоизменением характера течения шизофрении.

Âзависимости от форм психоза и типов терапевтиче- ских ремиссий Н.Н. Заком и соавт. [10] был предложен более дифференцированный подход к срокам поддерживающей терапии. Так, предлагалось при гиперстеническом типе ремиссии назначать нейролептическую терапию в течение 3—4 нед как «закрепляющее» ремиссию лечение, при астеническом типе ремиссии предлагалось проводить курс терапии в течение 2—4 мес. При наиболее злокачественных формах шизофрении (кататоническая, гебефреническая) авторами рекомендовалась максимальная, практически непрерывная длительность курса лечения. В зависимости от форм шизофрении и вариантов ее течения Д.Г. Еникеевым

[8]были выделены принципиальные тактические соображения. По его мнению, поддерживающая терапия нецелесообразна при рекуррентной форме шизофрении, так как ее проведение оказывает отрицательное влияние и «расшатывает» ремиссию. Проведение поддерживающей терапии в диспансерных условиях не показано больным с шубообразным течением и высококачественными ремиссиями, а больные с непрерывным течением, напротив, нуждаются в длительном и многолетнем лечении нейролептиками. Но, по мнению других исследователей, поддерживающую терапию следует проводить независимо от типа течения процесса непрерывно в течение многих лет [27] и считать ее обязательной во всех случаях шизофрении [24].

Для осуществления динамического подхода к поддерживающему лечению Л.И. Круглова [17] после анализа результатов лечения в диспансерных условиях свыше 500 больных шизофренией на протяжении 10 и более лет выделяет целый ряд критериев. Так, длительное и непрерывное лечение рекомендуется при первой выписке из стационара всем больным, у которых в госпитальном периоде снижение дозировок препаратов сопровождалось признаками ухудшения состояния. После повторных госпитализаций показаниями к проведению поддерживающего лечения служат случаи, когда без приема нейролептиков в диспансерных условиях длительность предыдущей ремиссии составляла менее 3 лет. По мнению Л.И. Кругловой, необходим также учет следующих факторов: уровень дозировок, на фоне которых произошла редукция психопатологических расстройств, и динамика психического состояния после снижения доз.

Âцелом для определения длительности поддерживающей психофармакотерапии верным остается тезис Г.В. Зеневича [11] о том, что «разнобой мнений ... отражает действительную необходимость безусловной индивидуализации сроков». Он же ссылается на одну из первых точек зрения по этому вопросу H. Denber [40], считавшего, что единого решения в вопросе о длительности проведения поддержи-

вающей терапии быть не может, так как одни больные не нуждаются в проведении поддерживающей терапии, другим она нужна на непродолжительное время, а третьим она необходима до бесконечности.

В последних работах, касающихся длительности поддерживающей лекарственной терапии при шизофрении [62, 67, 75], рекомендуется ее проведение в течение 2 лет после первого приступа и не менее 5 лет после второго. Однако в одной из обзорных статей того же периода [29], в которой были обобщены публикации за 1974—1999 гг., сделан вывод о необходимости большей длительности поддерживающего лечения. Этот вывод подтверждает обоснованность приведенного выше мнения Г.В. Зеневича [11] об индивидуализации сроков терапии. Речь идет во многих работах [46, 65, 66, 68, 73] о периоде от 2—3 до 5 лет с возможностью его изменения в сторону уменьшения или увеличения.

Индивидуальному применению антипсихотиков в амбулаторных условиях может способствовать соответствие структуры психофармакотерапии динамике шизофрениче- ских ремиссий. С этой целью Р.Я. Вовиным [6] были выделены основные направления тактики поддерживающего ле- чения, соответствующие периодам терапевтических ремиссий шизофрении. В периоде «дозревания» ремиссии главные задачи лекарственной терапии последовательно или одновременно сводятся к дальнейшему подавлению остаточной продуктивной симптоматики; к постепенному ослаблению ее седативного влияния и увеличению стимулирующих воздействий; к коррекции аффективных нарушений и проявлений непсихотического уровня. В периоде стабилизации ремиссии основные задачи включают в себя окон- чательное определение спектра психотропного действия и оптимальных дозировок; выявление возможных пререцидивных расстройств и их купирование; установление лекарственного режима, способствующего социальной адаптации пациентов. Максимальная индивидуализация назначений и реализация принципа «минимального достаточного действия» на каждом из этих этапов, по мнению Л.С. Свердлова [25], «создает клиническую обоснованность, динамичность

èнюансированность терапевтической тактики» при осуществлении длительного поддерживающего лечения больных.

Серьезным препятствием для реализации перечисленных выше задач может быть ряд факторов. К ним в первую очередь относится возникновение побочных эффектов и во многом связанная с ними низкая комплаентность больных в отношении лечения.

Нежелательные эффекты при использовании нейролептиков стали отмечаться фактически сразу после первого применения хлорпромазина. В значительной части слу- чаев побочное действие нейролептических средств всегда сопутствует их применению и включает в себя широкий круг неврологических, вегетативных, психических, эндокринных и соматических нарушений [47]. Часть из этих расстройств встречается часто, другие значительно реже, а некоторые являются казуистикой [7, 23]. При проведении поддерживающего лечения с необходимостью длительного приема нейролептиков особую актуальность имеет изуче- ние и коррекция расстройств, возникающих на поздних этапах амбулаторной терапии [21]. В этих случаях наиболее часто встречаются двигательные расстройства, которые могут возникать как в процессе непрерывной терапии, так

èпосле отмены нейролептических средств. Среди систематизированных 24 видов экстрапирамидных нарушений [20] отставленные двигательные расстройства получили название поздних дискинезий. Их клиническая картина характеризуется классическим наличием непроизвольно возникающих движений губ, языка и нижней челюсти, но может включать и все многообразие патологических движений туловища, конечностей, век и пальцев [19]. Большое количество работ, посвященных поздним дискинезиям, в первую очередь обусловлено отрицательным влиянием дискинезий на повседневное функционирование и социаль-

ную адаптацию больных. Другой причиной их широкого изучения является низкая курабельность, высокая степень необратимости клинических проявлений и отсутствие эффективного метода лечения этих расстройств. Основным фактором риска возникновения поздних дискинезий, по мнению большинства исследователей, является именно длительный (от 3 мес и более) прием нейролептиков и антипаркинсонических препаратов. Особенности поздней дискинезии — как наиболее распространенного и побоч- ного эффекта длительной нейролептической терапии — зачастую существенно лимитируют проведение противорецидивного лечения больных шизофренией с помощью нейролептиков и являются одной из предпосылок применения различных стратегий, снижающих совокупную лекарственную нагрузку на больного.

Одной из указанных стратегий является стратегия постоянного, непрерывного применения низких доз нейролептиков (continuous low-dose strategies). Она рекомендуется для больных шизофренией, находящихся в стабильном ремиссионном состоянии, предусматривает ведение этих пациентов на низких дозах депо-препаратов или реже на низких дозах пероральных нейролептиков. В исследованиях с использованием такой стратегии дневная доза снижается постепенно [30, 71] или сразу устанавливаются фиксированные и низкие дозы антипсихотиков.

Âработе S.Marder и соавт. [72] сравнивалось действие 5

è25 ìã флуфеназина-деканоата, назначаемого каждые 2 нед. В течение первого года существенной разницы в частоте рецидивов не было, но через 2 года уровень рецидивов составил 69% для больных, получавших 5 мг флуфеназина, и 36% для пациентов, получавших стандартную дозу в 25 мг флуфеназина-деканоата [73]. В исследованиях J. Kane и соавт. [63, 64] дозы флуфеназина не являлись фиксированными. Диапазон низких доз равнялся 1,25—5 мг, а стандартных —12,5—50 мг флуфеназина-деканоата. Годовое наблюдение выявило совокупную пропорцию рецидивов в 56% для больных, получавших низкие дозы, и 7% для больных, полу- чавших стандартные дозы, причем 80% пациентов, имевших рецидивы на низких дозах, давали рецидивы в первые 6 мес. В сходной по построению работе D. Johnson и соавт. [58] уровень рецидивов cоставлял 32% для низких доз и 10% для стандартных дозировок.

Результаты проведенных исследований таким образом демонстрируют значительно более высокий процент рецидивов у больных шизофренией, получавших в качестве поддерживающей терапии низкие дозы нейролептиков, т.е. больные, получающие очень низкие дозы, имеют существенно больший риск обострения заболевания [57, 65]. Полученные результаты могут служить подтверждением и того факта, что поддерживающая доза антипсихотиков влияет на количество рецидивов [77, 79]. Но стратегия непрерывных низких доз имеет и существенные преимущества в виде меньшего количества и меньшей выраженности побочных эффектов [83] и более высокого уровня и качества социального функционирования больных [31]. Снижение совокупной лекарственной нагрузки [63] при проведении долгосрочной поддерживающей терапии обусловливает также более редкое развитие поздней дискинезии [64]. В целом назначение низких дозировок нейролептических препаратов для осуществления противорецидивной терапии является достаточ- но жизнеспособной стратегией для ограниченного контингента больных шизофренией [55, 80]. Ее возможности могут быть расширены при установлении биологических и социальных факторов, влияющих на процесс рецидивирования заболевания.

Вторая стратегия — стратегия «прицельной», или «прерывистой» терапии (intermittent or targeted treatment). Она не требует постоянного применения нейролептиков в ремиссии и базируется на раннем распознавании начинающегося рецидива и назначением антипсихотической терапии для его купирования [41]. Такой подход был осуществ-

лен А.Б. Александровским еще в 1958 г. [2], который в амбулаторных условиях назначал резерпин больным шизофренией с первыми признаками начинающегося ухудшения. Полученные им данные показали «возможность активного вмешательства в пререцидивном периоде ... с целью профилактики развивающегося рецидива» [3].

Как основание для применения рассматриваемой стратегии могут служить и данные M. Herz и C. Melville [50], изучавших инициальную стадию развития рецидивов у 99 амбулаторных больных шизофренией. Эти исследователи установили, что 70% больных могут сами идентифицировать изменения, свидетельствующие о начале рецидива. Эти изменения могут фиксировать и 93% родственников больных. Начальные расстройства носят в определенной степени неспецифический характер и длятся в большинстве слу- чаев от 1 нед до 1 мес [4, 6, 18, 48, 81]. Следует, однако, иметь в виду, что индивидуальный набор ранних симптомов не всегда свидетельствует о неизбежности наступления развернутого рецидива, поскольку приблизительно в 20% случаев продромальные симптомы оказываются «ложной тревогой» [76] и могут купироваться спонтанно [12]. Распознаваемые признаки приводящей к рецидиву декомпенсации могут служить индикаторами для начала осуществления стратегии «раннего вмешательства», а своевременно назначенная «кризисная» психофармакотерапия может предотвратить развитие более выраженной симптоматики [53]. Использование «прицельной» терапии обусловлено стремлением к снижению совокупной лекарственной нагрузки на пациента [35] и необходимостью предупреждения развития побочных эффектов — в особенности поздней дискинезии

— при длительном лечении [33].

Применение «прицельной», или «прерывистой» терапии исследовалось в работах M. Herz и соавт. [51], а также W. Carpenter и соавт. [34]. В них часть больных находилась на непрерывной поддерживающей терапии, а у другой части больных терапия постепенно отменялась и с ними проводились психосоциальные воздействия. В последнем слу- чае иногда возникало обострение состояния даже на стадии снижения дозировок. В обзоре N. Schooler [8], составленном на основе работ A. Pietzcker и соавт. [78], S. Hirsch и соавт. [54], A. Jolley и соавт. [60, 61], W. Carpenter и соавт. [36], M. Herz и соавт. [52], были подсчитаны средние проценты рецидивов у 636 больных шизофренией. Оказалось, что средний уровень рецидивов через 1 год составил 17% (9—33%) для больных, получавших непрерывную поддерживающую терапию нейролептиками, и 36,6% (22—55%) для больных, к которым применялась стратегия «прицельной» терапии. Через 2 года этот уровень оказался равным 24,2 и 49,9% для больных с постоянным и прерывистым лечением соответственно.

Таким образом, использование стратегии «прерывистой», или «прицельной» терапии приблизительно в 2 раза повышает вероятность возникновения рецидива у больных шизофренией и может применяться преимущественно на отдаленных, заключительных этапах противорецидивной психофармакотерапии у пациентов с постепенным развертыванием симптоматики в пререцидивном периоде, при условии раннего и надежного осознавания наступающей декомпенсации [49] и высокой готовности к сотрудничеству с врачом [43]. Критичное отношение к данной стратегии как к альтернативе непрерывной терапии [39, 42] обусловлено и неразрешенным до конца вопросом: действительно ли прерывистое лечение нейролептиками снижает риск возникновения поздней дискинезии [44], поскольку существуют данные, свидетельствующие об обратном.

Таким образом, при определении терапевтической тактики поддерживающего лечения стремление к снижению совокупной лекарственной нагрузки с желанием предотвратить возникновение персистирующих побочных эффектов одновременно должно сочетаться с осуществлением надежной противорецидивной защиты и обеспечением стабильного ремиссионного состояния.

Оптимизация лекарственного лечения может достигаться и другими вариантами прерывистой терапии. К ним относятся выделение одного или нескольких дней в неделю, свободных от приема лекарств; прием препаратов через 1 или 2 дня в неделю; прием препаратов короткими циклами или осуществление перерывов сроком на несколько месяцев. Ю.Е. Соколов [26], применяя вышеперечисленные варианты при поддерживающей фармакотерапии 79 больным шизофренией, обнаружил меньшее (27,8% против 36%) число рецидивов и обострений у больных, которым назна- чалась прерывистая терапия в том или ином варианте. Непрерывная терапия в этой работе имела преимущества при ремиссиях менее одного года или в случаях неполных ремиссий. Для депонированных форм нейролептиков одним из вариантов может являться постепенное увеличение временного интервала между инъекциями с сохранением предыдущих дозировок и индивидуальной скоростью урежения инъекций [32]. В исследовании W. Carpenter и соавт. [36] применялась другая модификация: больные получали флу- феназин-деканоат по 25 мг каждые 2 или 6 нед — две схемы лечения. Авторы не обнаружили достоверных различий между указанными двумя схемами по уровню рецидивов и частоте побочных эффектов через 54 нед терапии. Для пероральных форм традиционных нейролептиков возможен однократный (вместо 2- или 3-кратного) прием в течение дня [28, 70]. Данный вариант, будучи связан с учетом суточных биологических ритмов больных, не снижает эффективности терапии.

Дает возможность однократного назначения препарата

âсутки и применение атипичных антипсихотиков. Их сопоставимая по сравнению с традиционными нейролептиками противорецидивная активность, благоприятный профиль побочных эффектов и влияние на негативную симптоматику послужили основанием для предположения о большей целесообразности их применения для предотвращения рецидивов и поддержания устойчивости ремиссий [37, 74]. Обобщенные данные о противорецидивной активности атипичных антипсихотиков по сравнению с традиционными препаратами были представлены в обзоре S. Leucht и соавт. [69], включающим в себя результаты 11 сравнительных рандомизированных испытаний. Средний риск развития рецидива при длительной поддерживающей терапии атипичными антипсихотиками (амисульпирид, клозапин, оланзапин, рисперидон, сертиндол) составил 15% по сравнению с 23% риска при терапии традиционными нейролептиками. Несмотря на методологические трудности, неизбежные при сопоставлении данных большого количества исследований и снижающие абсолютную ценность сравнений, авторы пришли к выводу о несколько большей эффективности атипичных нейролептиков для предотвращения рецидивов шизофрении. Однако при понимании основной проблемы поддерживающей лекарственной терапии, которая сводится к вопросу «когда, какое и сколько лекарства нужно давать

âкаждый конкретный период болезни» [5], рациональное решение вопросов тактики назначения является неотъемлемой составляющей процесса поддерживающего лечения нейролептическим препаратом любой фармакологической группы.

2.Александровский А.Б. Купирование рецидивов шизофрении серпазилом в пререцидивном периоде. Журн неврол и психиат 1958;

2:158—162.

3.Александровский А.Б. Рецидивы шизофрении и пути их профилактики. М: Медицина 1964.

4.Алимов Х.А. Условия развития рецидивов шизофрении и некоторые пути их профилактики. Ташкент 1961.

5.Вовин Р.Я., Соколов Ю.Е. О возможностях оптимизации длительной фармакотерапии больных шизофренией. Новые методы терапии и реабилитации психически больных во внебольничных условиях. Всероссийская конференция: Тезисы докладов (октябрь 1979 г.). М 1979; 27—29.

6.Вовин Р.Я. Динамика ремиссий при шизофрении и их рациональная психофармакотерапия. В кн.: Профилактическая и противорецидивная терапия психических заболеваний. Л 1986; 5— 16.

7.Голодец Р.Г. Об одном из редко встречающихся стойких осложнений нейролептической терапии шизофрении. Вопросы социальной и клинической психоневрологии. М 1970; 167—172.

8.Еникеев Д.Г. Эффективность терапии и патоморфоз шизофрении по материалам переписи больных в психиатрической больнице. Шизофрения (диагностика, соматические изменения, патоморфоз). М 1975; 436—441.

9.Зак Н.Н. К вопросу об организации поддерживающей терапии нейролептическими средствами по опыту больницы им. Н. Ганнушкина. Журн неврол и психиат 1959; 12: 1494—1498.

10.Зак Н.Н., Зелева М.С., Каневская Ф.О. и др. Поддерживающая терапия нейролептическими средствами больных шизофренией (методические материалы). М 1961.

11.Зеневич Г.В. Вопросы диспансеризации психически и нервнобольных. Л: Медицина 1966.

зофренией. Биологическая терапия в системе реабилитации психически больных. Л 1980; 156—164.

27.Ташматов Б.А. Поддерживающая терапия больных шизофренией с синдромом Кандинского—Клерамбо. Дифференцированное применение психотропных средств в психиатрии и неврологии. Диагностика, клиника и лечение инсультов. Республиканская конференция психиатров и невропатологов: Материалы. Львов 1971; 108—110.

28.Царицинский В.И. Лечение больных параноидной шизофренией с учетом суточных биологических ритмов. Журн неврол и психиат 1984; 1: 92—98.

29.Bosveld-van Haandel L.J., Slooff S.J., van den Bosch R.J. Reasoning about the optimal duration of prophylactic antipsychotic medication in schizophrenia: evidence and arguments. Acta Psychiat Scand 2001; 103: 5: 335—346.

30.Branchey M.H., Branchey L.B., Richardson M.A. Effects of neuroleptic adjustment on clinical condition and tardive dyskinesia in schizophrenic patients. Am J Psychiat 1981; 138: 5: 608—612.

31.Burnett P.L., Galletly C.A., Moyle R.J. et al. Low-dose depot medication in schizophrenia. Schizophr Bull 1993; 19: 1: 155—164.

32.Capstick N. Long-term fluphenazine decanoate maintenance dosage requirements of chronic schizophrenic patients. Acta Psychiat Scand 1980; 61: 3: 256—262.

33.Carpenter W.T. Drug-free month for outpatients schizophrenics. Schizophr Bull 1978; 4: 2: 148—149.

34.Carpenter W.T., Heinrichs D.W., Hanlon T.E. A comparative trial of pharmacologic strategies in schizophrenia. Am J Psychiat 1987; 144:

11:1466—1470.

35.Carpenter W.T., Hanlon T.E., Heinrichs D.W. et al. Continuous versus targeted medication in schizophrenic outpatients: outcome results. Am J Psychiat 1990; 147: 9: 1138—1148.

ная трудовая и фармакологическая терапия больных шизофренией в условиях лечебно-трудовых мастерских психоневрологических диспансеров: Метод. письмо. Л 1967.

16.Красик Е.Д., Левит В.Г., Смулевич А.Б. Внебольничная поддерживающая и купирующая терапия больных шизофренией нейролептическими средствами. Рязань 1961.

17.Круглова Л.И. Фармакотерапия больных шизофренией в диспансерных условиях. Л: Медицина 1977.

18.Куценок Б.М. Рецидивирующая шизофрения. Киев: Здоров’я 1988.

lactic antipsychotics.J Clin Psychiat 1993; 54: 3: Suppl: 24—30.

40.Denber H.C. Medical and other measures to be taken to keep the discharged patient from returning to the institution. In: Chlorpromazine and mental health. Philadelphia: Lea & Febiger 1955; 141—153.

41.Dixon L.B., Lehman A.F.,Levine J. Conventional antipsychotic medications for schizophrenia. Schizophr Bull 1995; 21: 4: 567—577.

42.Gaebel W. Is intermittent, early intervention medication an alternative for neuroleptic maintenance treatment? Int Clin Psychopharmacol 1995; 9: 1: Suppl 5: 11—16.

психиат 1988; 2: 124—132.

20.Лопатин А.С. Побочные действия и осложнения психофармакотерапии. Обзорная информация. Побочное действие лекарственных средств. М 1990; 20.

21.Макеева В.Л. Неврологические побочные явления и осложнения на поздних этапах длительной амбулаторной терапии психотропными препаратами. Журн неврол и психиат 1978; 2: 278— 282.

22.Мосолов С.Н. Шкалы психометрической оценки симптоматики шизофрении и концепция позитивных и негативных расстройств. М 2001.

23.Нисс А.И., Трубкович М.Я. О некоторых редко встречающихся побочных эффектах и осложнениях психофармакотерапии. Журн неврол и психиат 1985; 5: 755—760.

24.Плотичер А.И. Основные принципы и методы поддерживающей терапии шизофрении: Метод. письмо. Харьков 1971.

25.Свердлов Л.С. Лечение шизофрении как управление формированием и последующей динамикой ремиссии. Профилактиче- ская и противорецидивная терапия психических заболеваний. Л 1986; 17—24.

26.Соколов Ю.Е. О сравнительной эффективности прерывистой и непрерывной поддерживающей фармакотерапии больных ши-

successful treatment regimen for schizophrenic patients with critical attitudes towards treatment? Eur Psychiat 2003; 18: 2: 82—84.

44.Goldman M.B., Luchins D.J. Intermittent neuroleptic therapy and tardive dyskinesia: a literature review. Hosp Commun Psychiat 1984;

35:12: 1215—1219.

45.Gross H. Fortschritte der Schizophreniebehandlung in der Heilanstalt. Wien Klin Wschr 1960; 36: 624—629.

46.Hansell N. Services for schizophrenics: a life-long approach to treatment. Hosp Commun Psychiat 1978; 29: 2: 105—109.

47.Hansen T.E., Casey D.E., Hoffman W.F. Neuroleptic intolerance. Schizophr Bull 1997; 23: 4: 567—582.

48.Heinrichs D.W., Carpenter W.T. Prospective study of prodromal symptoms in schizophrenic relapse. Am J Psychiat 1985; 142: 3: 371— 373.

49.Heinrichs D.W., Cohen B.P., Carpenter W.T. Early insight and the management of schizophrenic decompensation. J Nerv Ment Dis 1985; 173: 3: 133—138.

50.Herz M.I., Melville C. Relapse in schizophrenia. Am J Psychiat 1980;

137:4: 801—805.

51.Herz M.I., Szymanski H.V., Simon J.C. Intermittent medication for stable schizophrenic outpatients: an alternative to maintenance medication. Am J Psychiat 1982; 139: 7: 918—922.

tenance medication in schizophrenia. Two-year results. Arch Gen Psychiat 1991; 48: 4: 333—339.

53.Herz M.I., Lamberti J.S. Prodromal symptoms and relapse prevention in schizophrenia. Schizophr Bull 1995; 21: 4: 541—551.

54.Hirsch S.R., Jolley A.G., Manchanda R. et al. Early intervention medication as an alternative to continious depot treatment in schizophrenia: preliminary report. In: J. Strauss, W. Boker, H. Brenner (eds.). Psychosocial treatment of schizophrenia. Berne: Hans Huber 1987; 63—72.

55.Hofmann P., Melisch B., Zapotoczky H.G. et al. Neuroleptic low-dose long-term strategy and intermittent therapy strategy in chronic schizophrenia — a critical review. Fortschr Neurol Psychiat 1993; 61: 6: 195—200.

56.Johnson D.A.W. The duration of maintenance therapy in chronic schozophrenia. Acta Psychiat Scand 1976; 53: 4: 298—301.

57.Johnson D.A.W. Antipsychotic medication: clinical guidelines for maintenance therapy. J Clin Psychiat 1985; 48: 5: 6—15.

58.Johnson D.A.W., Ludlow J.M., Street K. et al. Double-blind comparison of half-dose and standard-dose flupenthixol decanoate in the maintenance treatment of stabilised out-patients with schizophrenia. Br J Psychiat 1987; 157: 10: 634—638.

59.Johnson D.A.W. Pharmacological treatment of patients with schizophrenia. Past and present problems and potential future therapy. Drugs 1990; 39: 4: 481—488.

60.Jolley A.G., Hirsch S.R., McRink A. et al. Trial of brief intermittent (neuroleptic] prophylaxis for selected schizophrenic outpatients: clinical outcome at one year. Br Med J 1989; 298: 985—990.

61.Jolley A.G., Hirsch S.R., Morrison E. et al. Trial of brief intermittent (neuroleptic) prophylaxis for selected schizophrenic outpatients: clinical and social outcome at two years. Br Med J 1990; 301: 837— 842.

62.Kane J.M. Management issues in schizophrenia. London: Martin Dunitz 2000.

63.Kane J.M., Rifkin A., Woerner M. et al. Low-dose neuroleptics in outpatient schizophrenics. Psychopharmacol Bull 1982; 18: 1: 20— 21.

64.Kane J.M., Rifkin A., Woerner M. et al. Low-dose neuroleptic treatment of outpatient schizophrenics: 1. Preliminary results for relapse rates. Arch Gen Psychiat 1983; 40: 8: 893—896.

65.Kane J.M., Woerner M., Sarantakos S. Depot neuroleptics: a comparative review of standard, intermediate and low-dose regimens. J Clin Psychiat 1986; 47: Suppl 5: 30—33.

66.Kissling W. The current unsatisfactory state of relapse prevention in schizophrenic psychoses — suggestions for improvement. Clin Neuropharmacol 1991; 14: Suppl 2: 33—44.

67.Lehman A.F., Steinwachs D.M. The Schizophrenia Patient Outcomes Research Team (PORT) treatment recommendations. Schizophr Bull 1998; 24: 1: 1—10.

ication: effects of three dose schedules on relapse rates and symptoms in chronic schozophrenic outpatients. Compr Psychiat 1983;

24:4: 293—303.

69.Leucht S., Barnes T.R.E., Kissling W. et al. Relapse prevention in schizophrenia with new-generation antipsychotics: a systematic review and exploratory meta-analysis of randomized, controlled trials. Am J Psychiat 2003; 160: 7: 1209—1222.

70.Lewis D.M., Bond H.R., Curry S.H. Sulpiride trial in chronic schizophrenia with comparison of two dosage regimens. Psychopharmacology 1983; 80: 3: 259—262.

71.Lonowski D.J., Sterling F.E., Kennedy J.C. Gradual reduction of neuroleptic drugs among chronic schizophrenics. Acta Psychiat Scand 1978; 57: 2: 97—102.

72.Marder S.R., Van Putten T., Mintz J. et al. Cost and benefits of two doses of fluphenazine. Arch Gen Psychiat 1984; 41: 11: 1025—1029.

73.Marder S.R., Van Putten T., Mintz J. et al. Low — and conventional dose maintenance therapy with fluphenazine decanoate: two year outcome. Arch Gen Psychiat 1987; 44: 6: 518—521.

74.Marder S.R. Antipsychotic drugs and relapse prevention.Schizophr Res 1999; 35: Suppl 1: 87—92.

75.McGrath G., Emmerson W.B. Treatment of schizophrenia. Br Med J 1999; 319: 7216: 1045—1048.

76.Morrison D.P. Management of treatment refractory schizophrenia. Br J Psychiat 1996; 169: Suppl 3: 15—20.

77.Ohmori T., Ito K., Abekawa T. et al. Psychotic relapse and maintenance therapy in paranoid schizophrenia: a 15 year follow up. Eur Arch Psychiat Clin Neurosci 1999; 249: 1: 73—78.

78.Pietzcker A., Gaebel W., Kopcke W. et al. A German multi-center study on the neuroleptic long-term therapy of schizophrenic patients, preliminary report. Pharmacopsychiatry 1986; 19: 4: 161—166.

79.Prien R.F., Levine J., Switalski R.W. Discontinuation of chemotherapy for chronic schizophrenics. Hosp Commun Psychiat 1971; 22:

1:20—23.

80.Schooler N.R. Maintenance medication for schizophrenia: strategies for dose reduction. Schizophr Bull 1991; 17: 2: 311—324.

81.Subotnik K.L., Nuechterlein K.H. Prodromal signs and symptoms of schozophrenic relapse. J Abnorm Psychol 1988; 97: 4: 405—412.

82.Tang S.W. Summary of guidelines for the use of psychotropic drugs in the treatment of schizophrenia. In: H.C. Stancer, P.E. Garfinkel, V.M. Rakoff (eds.). Guidelines for the use if psychotropic drugs. A clinical handbook: MTP Press Limited 1984; 145—149.

83.Van Putten T., Marder S.R. Low-dose treatment strategies. J Clin Psychiat 1987; 47: Suppl: 12—16.

Поступила 06.03.06