Журнал неврологии и психиатрии / 2010 / NEV_2010_01_100

Болезнь Альцгеймера (БА) является самой распространенной причиной тяжелых когнитивных нарушений пожилого возраста среди органических поражений головного мозга. Учитывая прогрессирующие темпы старения населения индустриально развитых стран с увеличением числа лиц, страдающих БА, проблема ее патогенеза и терапии приобретает не только медицинское, но и социальное значение.

В данной статье предпринята попытка обобщить сведения, согласно которым одним из факторов, предрасполагающих к развитию БА, может служить недостаточная выработка эпифизом основного гормона мелатонина (МТ), а сам гормон правомерно использовать в качестве средства патогенетической терапии.

Биологическая роль эпифиза и БА

Эпифиз — непарная мозговая железа, в процессе эволюции превратившаяся в своего рода нейроэндокринный орган, трансформирующий фоторецептивную информацию в гормональный ответ. Образующийся в специфических клеточных элементах железы пинеалоцитах МТ синтезируется только в темноте и разрушается на свету, в силу чего участвует в организации базального циркадианного (циркадного) биоритма, определяя среди прочего динамику цикла сон — бодрствование. МТ обладает множеством чрезвычайно ценных фармакологических свойств. Помимо участия в организации циркадианного периодизма и длительности ночного сна, он оказался способен регулировать ряд физиологических функций ЦНС и внутренних органов, демонстрируя возможность его клинического применения в качестве лекарственного средства [40]. Центральные и периферические эффекты МТ во многом реализуются посредством специфических МТ-рецепторов (1-го и 2-го типа) [4, 58, 59].

Важной биологической особенностью эпифиза является его тесная связь с процессами старения как человека, так и высокоорганизованных животных. С годами железа, подобно тимусу, подвергается инволюции с нарастающим ограничением секреторной активности. Максимальный

пик плазменной концентрации МТ в ночные часы у людей отмечается в молодом и среднем возрасте (18—50 лет), в последующем возникает прогрессивное падение его продукции и нарушение ритма выработки.

У больных БА в отличие от лиц того же возраста с признаками физиологической старости наблюдаются заметные отклонения в нормальной деятельности эпифиза. Показаны не только более выраженное ослабление секреторных процессов, но и деформация рисунка ночной секреции МТ с вариациями положения пика выработки гормона [55, 87]. Степень снижения его ночного уровня прямо коррелирует с выраженностью психических нарушений у больных с деменцией [48].

Поскольку прежде чем оказаться в плазме крови большая часть МТ предварительно секретируется в СМЖ, уровень его содержания в ней служит более четким критерием адекватной деятельности железы. При этом у больных с БА концентрация гормона в СМЖ оказывается гораздо ниже по сравнению со здоровыми [46, 53]. Более того, согласно наблюдениям некоторых исследователей [90], падение уровня МТ в СМЖ пациентов с БА регистрируется уже на доклинической стадии заболевания, благодаря чему этот показатель даже рекомендуют использовать в качестве раннего диагностического маркера грядущей болезни.

Описанные нарушения в работе эпифиза при БА могут определяться прогрессирующими дистрофическими процессами в ткани самой железы в виде нарастающей гибели пинеалоцитов, а также иметь внеэпифизарное происхождение. По мере старения происходит постепенное ухудшение в деятельности всей системы управления суточным периодизмом, в том числе контроля за эпифизарной секрецией, и эти расстройства в случае заболевания отличаются большей выраженностью.

Приведенные факты указывают на очевидную неполноценность в работе эпифиза при БА. Возникает вопрос

— обладает ли основной гормон железы изначальной способностью улучшать познавательные процессы? Результаты экспериментов и исследований на людях позволяют

дать положительный ответ. По нашим наблюдениям [2], МТ оказывает заметное оптимизирующее влияние на когнитивную деятельность мозга, улучшает память и обучение животных в водном лабиринте Морриса, а эпифизэктомия ухудшает эти показатели. После повторных приемов низких доз гормона у физически здоровых молодых людей наблюдается тенденция к увеличению объема зрительной и слуховой памяти. У лиц, перенесших в анамнезе черепно-мозговую травму, такой сдвиг приобретает вполне отчетливый, статистически значимый характер и сопоставим с эффектом традиционных ноотропных средств. Одновременно под влиянием МТ отмечается улучшение зрительного восприятия, особенно четкое у лиц старшей возрастной группы (свыше 50 лет). На наш взгляд, подобные сведения дают право отнести гормон к числу естественных усилителей когнитивной деятельности.

Ослабление секреторной активности эпифиза является, очевидно, не простым парафеноменом при БА, а одним из звеньев ее патогенеза. Наряду с другими факторами возникновению заболевания могут благоприятствовать системные нарушения и клеточные патохимические сдвиги, обусловленные недостаточной выработкой МТ и слабостью в первую очередь его нейропротективной роли.

С точки зрения системной организации БА представляется типичной хронопатологией в виде поломки нормальной структуры разного рода биологических ритмов, тогда как МТ уже априори за счет своих ритмстабилизирующих свойств должен ограничивать клинические проявления болезни.

Значение хронобиологического дефекта для возникновения и сохранения разнообразных нарушений в познавательной деятельности мозга рассматривалось нами ранее [3]. Смысл приводимых в пользу этого аргументов сводился к двум основным положениям. Во-первых, в естественных условиях процессы памяти, восприятия, внимания имеют ритмическую природу, которая дезорганизуется при органической умственной недостаточности различного генеза. Во-вторых, ноотропные препараты с разным типом клеточного действия способны ослаблять дизритмические проявления, и такой эффект может быть составным элементом их специфической фармакологической активности [1].

Оба указанных момента имеют, очевидно, непосредственное отношение к обсуждаемому вопросу. И прежде всего нет сомнений в хронопатологической природе БА. Об этом неопровержимо свидетельствует то, что заболеванию в качестве почти обязательного симптома сопутствуют нарушения ночного сна. По сравнению с пожилыми людьми той же возрастной группы у больных БА чаще обнаруживается изменение архитектуры сна со значимым снижением доли медленноволновой и RЕМ фаз, увеличением времени и частоты пробуждений. Выраженность инсомнии прямо коррелирует с прогрессирующим ухудшением памяти и других когнитивных показателей [11, 47, 61]. При БА наблюдается поломка не только ведущего суточного биоритма сон — бодрствование, но и рассогласование его с циркадианной динамикой температуры тела, плазменного содержания глюкокортикоидных гормонов и т.д. [39, 85].

Причину характерной для БА дизритмии надо искать в патологических сдвигах, которые происходят в разных звеньях системы управления биоритмами и в первую очередь в самом эпифизе. Усиливающиеся с возрастом деге-

неративные процессы в ткани железы и прогрессирующий дефицит МТ ведут к ослаблению его гипногенной и ритмстабилизирующей активности. В то же время при заболевании, по-видимому, страдает функция водителя циркадианной ритмики супрахиазматических ядер гипоталамуса. У пожилых людей в этих ядрах выявлено снижение числа клеточных элементов, особенно резкое у дементных больных [78, 82, 85]. Введение в область ядер крыс-амилоидного пептида (БАП), которому придают основное значение в нейродегенерации при БА, дезорганизует ритм суточной локомоции у животных. Важно отметить, что такие нарушения устранялись МТ [33].

Между тем указанные ядра и эпифиз связаны тесными морфофункциональными отношениями. Получая при участии ядер норадренергическую иннервацию, железа в свою очередь посредством гуморального МТ управляет их работой [4]. БА, по-видимому, присущи более грубые, чем при физиологическом старении, изолированные либо комплексные расстройства в активности единой ретино- гипоталамо-эпифизарной системы. Среди прочего из-за ослабления норадренергического контроля ритмоводителя за состоянием железы при заболевании возможно падение в ее ткани уровня предшественника МТ серотонина и усиление его энзиматической инактивации посредством фермента МАО (тип А). Это, в конечном счете, влечет за собой ослабление выработки гормона [41, 78, 90].

Следовательно, сопутствующие БА нарушения во временной организации многих физиологических функций носят системный характер. Возникнув же первично на базе церебральной патологии, они, вероятно, в дальнейшем встраиваются в структуру болезни, превращаясь в ее патогенетическое звено.

Между тем эпифизарный МТ, будучи естественным хронобиотиком и синхронизатором колебательных процессов в организме, отчетливо ослабляет инсомнию, в том числе сопутствующую БА. У пожилых людей с соматической патологией, страдающих бессонницей, назначение уже низких доз (1—2 мг) МТ повышает качество ночного сна, облегчая засыпание и нормализуя его структуру [10, 34, 37]. Сходные результаты получены у больных с БА. После регулярного приема (от нескольких недель до нескольких месяцев) гормонального препарата (в дозах 3 или 6 мг ежедневно) и у них зарегистрировано улучшение показателей сна, совпадающее с заметной оптимизацией когнитивных функций [14, 20, 56, 63]. Правда, в одном из исследований под влиянием более высокой дозировки МТ (10 мг в день, в течение 2 мес) при БА отмечалась лишь тенденция к улучшению графически регистрируемого сна [77]. Впрочем, отсутствие убедительного результата в указанной работе может быть вполне объяснено тем, что авторы использовали неадекватно высокую дозу гормона при отсутствии в этом случае линейной зависимости доза—эффект.

Если предположить, что дезорганизация биоритмов патогенетически связана с БА, то сама по себе нормализация ритмики любым, в том числе немедикаментозным путем, должна облегчать течение заболевания. Действительно, ритморганизующий эффект фототерапии или физическое ритмогенное воздействие в виде пребывания пациентов в низкочастотном электромагнитном поле могут ослаблять когнитивные расстройства [72].

Системность нейродегенеративной патологии типа БА подтверждается и тем обстоятельством, что снижение

когнитивных функций зависит от вовлечения в патологический процесс многих мозговых структур, включая, помимо коры лобных и височных долей, ряд подкорковых лимбических ядер. Среди последних важную роль в организации процессов памяти играет гиппокамп [9]. Одновременно эта структура обладает выраженными ритмогенными свойствами, выполняя функцию вторичного осциллятора, подчиненного сигналам ведущего ритмоводителя и ответственного за организацию психической активности во времени [6].

По данным магнитно-резонансной томографии, для БА весьма характерно уменьшение размеров гиппокампа. Знаменательно, что первые признаки атрофии удается обнаружить за несколько лет до развертывания полной клинической картины заболевания, поэтому они рассматриваются в качестве его надежного предиктора [28, 29]. В связи с тем что БА характеризуется дезинтеграцией работы мозга, недостаточность мнестической и хронотропной активности гиппокампа способна служить фактором запуска болезненного процесса. Эпифизарный дефицит к этому предрасполагает, поскольку МТ обеспечивает надежную защиту гиппокампальных нейронов от повреждения.

Таким образом, на уровне целого мозга БА присущи как дезорганизация биоритмов, так и поломка слаженной, гармоничной деятельности мозговых структур. Оба вида расстройств среди прочего могут определяться недостаточной выработкой эпифизом МТ. Это подтверждается тем, что введение гормона извне облегчает восстановление ритмических процессов и улучшает деятельность имеющих ключевое значение для формирования памяти структур мозга.

Клеточные механизмы действия МТ

По современным представлениям [12, 17, 35, 42], в патогенезе БА важнейшее патогенетическое значение имеет отложение в мозговой ткани и стенках церебральных сосудов цитотоксического белка — бета-амилоидного пептида (БАП), который служит нерастворимым производным его хорошо растворимого предшественника. Этому процессу трансформации и отложению БАП в виде экстрацеллюлярных сенильных бляшек благоприятствует ряд факторов, среди которых — образование патологических форм аполипопротеина и гиперлипидемия. Характерным морфологическим признаком БА представляется также образование в нейронах фибриллярных клубков, являющихся измененными микротрубочками цитоскелета и состоящих из гиперфосфорилированного тау-белка. Указанные морфологические сдвиги ведут к цитотоксическим последствиям, разными путями обусловливая дегенерацию нервных клеток. Значительную роль при этом играет и развитие оксидантного стресса.

Хотя происхождение органических и функциональных нарушений при БА на клеточном уровне окончательно не установлено, есть основания полагать, что определенный вклад в их генез вносит неполноценная деятельность эпифиза. В пользу этого говорят указания на возможность модификации эпифизарным гормоном процессов образования БАП и последствий его токсического влияния на функцию церебральных нейронов. Эти сведения можно объединить в две основные группы.

К первой из них относятся результаты опытов in vitro на клетках нейробластомы человека и культуре гиппокампальных нейронов крыс, согласно которым добавление МТ тормозит образование фибрилл амилоида. Под влия-

нием этого гормона частично реверсируется профибриллогенная активность аполипопротеина Е4 и уменьшается образование его нейротоксического комплекса с БАП [64, 66]. Потребление с водой МТ в течение нескольких месяцев трансгенными мышами, у которых моделировали амилоидогенез типа БА, тормозило образование в мозге амилоидного пептида, снижалась нитрификация белков и параллельно увеличивалась выживаемость животных, хотя у старых мышей МТ амилоидогенному эффекту не препятствовал [51, 67]. Кроме того, в связи с существованием связи между холестеринемией и амилоидной патологией при БА МТ отводят важное место в регуляции обмена холестерина [57, 69].

Что касается другой группы фактов, то речь идет прежде всего о способности МТ препятствовать проявлениям токсичности БАП. В исследованиях на изолированных нейронах было показано, что гормон обеспечивает их успешную защиту от оксидантного стресса, провоцируемого патогенным белком. Он обладает хорошо аргументированной способностью служить «ловушкой» для свободных радикалов, выраженной даже лучше, чем у такого известного антиоксиданта, как витамин Е [13, 70, 79]. Угнетая процессы перекисного окисления липидов, МТ препятствует повреждению агрессивными формами кислорода мембран митохондрий. Заметим, что это действие осуществляется без участия специфических МТ рецепторов некоторыми его метаболитами [22, 24, 65, 83]. Образование одного из таких метаболитов — N-ацетил-5- метоксикинуринамина может нарушаться с возрастом и при нейродегенеративных заболеваниях мозга [38].

Помимо указанных способов защиты, нейропротективные свойства МТ реализуются с привлечением и других механизмов. В частности, он понижает чувствительность N-метил-D-аспартатных (NMDA) рецепторов и тем самым ослабляет нейрональную эксайтотоксичность глутаминовой и квинолиновой кислот за счет ограничения чрезмерной аккумуляции внутриклеточных ионов кальция [36, 86]. В связи с этим интересно, что точно также гормон лимитирует нейродегенерацию, вызываемую окадаиновой кислотой, которую рассматривают в качестве экспериментального аналога соответствующих изменений при БА [89]. Взаимодействуя с системой фосфорилирования, особенно с так называемыми стрессорными киназами, МТ ослабляет процесс тау-гиперфосфорили- рования белков [45]. У него выявлены отчетливые иммуномодуляторные свойства, обеспечиваемые через вмешательство в опиоидергическую передачу [7, 80]. Наконец, гормон может усиливать репаративные процессы в нервной ткани путем повышения выработки отдельных нейротрофинов и активации тирозинкиназных рецепторов [59, 60].

Приведенные данные позволяют предположить, что возрастной дефицит МТ, особенно в случае БА, может быть предрасполагающим фактором для развития деменции. В этом случае особое значение имеет нарушение мнемотропной деятельности гиппокампа, которая находится под несомненным эпифизарным контролем, осуществляемым посредством МТ.

Место гиппокампа в реализации активности МТ в отношении предупреждения развития деменции. В 80-е годы C. Maurizi [52] впервые высказал предположение, что сенильная деменция не просто связана с дисфункцией гиппокампа, но что дефекты в его пластичности при патоло-

гии вторичны и обусловлены хроническим дефицитом МТ. Многочисленные данные, полученные позднее, хорошо согласуются с этой точкой зрения.

На особую значимость гиппокампа указывают уже приводившиеся выше сведения о ранних атрофических изменениях в структуре при БА и ее лидирующем значении для организации процессов памяти. В дополнение к этому можно сослаться еще на несколько фактов. Так, у трансгенных мышей, используемых для моделирования БА, в гиппокампе отмечается наибольшая плотность сенильных бляшек, содержащих БАП. В гранулярных клетках этой структуры и лобной коре таких животных показано усиление оксидантного стресса и повышенное накопление ряда ингибиторных пептидов [30, 81]. Внутрижелудочковое введение крысам амилоидного пептида ухудшает у них память и обучение в водном лабиринте при одновременном нарушении холинергической иннервации гиппокампа и переднего неокортекса со снижением холинацетилазной активности. Предполагается также, что при БА именно в гиппокампе происходит наиболее активное образование нейротоксической комбинации БАП и аполипопротеина Е4, которая обусловливает усиление апоптоза нервных клеток [50, 84].

МТ имеет непосредственное отношение к контролю за нормальной и патологически измененной деятельностью гиппокампа. В зубчатой извилине и пирамидных нейронах СА1 и СА3 полей структуры показаны оба типа (1 и 2) МТ рецепторов. Очевидно, с их помощью гормон в случае добавления к культуре гиппокампальной ткани крыс меняет частоту разрядов клеток, поскольку это действие устраняется специфическим блокатором рецепторов лузиндолом. Хроническое введение МТ новорожденным крысятам усиливает пролиферацию клеточных элементов в зубчатой извилине и повышает плотность отдельных субъединиц NMDA-рецепторов при непрямой мобилизации секреторной активности эпифиза за счет длительного экспонирования крыс в темноте. Напротив, функциональная эпифизэктомия (содержание животных при постоянном освещении) снижает антиоксидантную защиту гиппокампальной ткани старых, но не молодых, крыс [27, 43]. C другой стороны, по нашим наблюдениям [5], локальное повреждение у них дорсального гиппокампа ослабляет психотропную активность МТ.

Описанные ранее нейропротективные свойства МТ в полной мере распространяются и на патологические процессы в данной структуре. Как установлено на изолированных срезах гиппокампа крыс, добавление к ним МТ ослабляло депрессию синаптического ответа пирамидных нейронов на раздражение афферентных шаффнеровских волокон и одновременно снижало генерацию свободных радикалов, если то и другое развивалось при моделировании ишемической гипоксии [88]. В опытах in vivo было обнаружено, что повторное введение крысам высоких доз МТ (10—20 мг/кг) предупреждало расстройства памяти и обучения и задерживало гибель клеток в СА1 и СА3 полях гиппокампа, наблюдавшиеся после контузионной травмы черепа. Гормон защищал гиппокампальные нейроны и от глутаматной эксайтотоксичности, тогда как эпифизэктомия потенцировала гибель клеток при моделировании инсульта путем окклюзии сонной артерии [21, 25, 62]. Кроме того, применение гормона и его дериватов препятствовало гибели нейронов в гиппокампе, миндалине, периформной коре с уменьшением соответствующих пове-

денческих и биохимических нарушений, в случаях интоксикации, вызванной охратоксином, гомоцистеином, каиновой или квинолиновой кислотами. При этом ослаблялись процессы перекисного окисления липидов и происходило торможение апоптоза в результате инактивации проапоптического белка Bax, а также повышения уровня антиапоптического белка Bcl 2. Кроме того, предупреждалось падение некоторых субъединиц NMDA-рецепторов [15, 26, 44, 49].

Посредством аналогичных механизмов гормональная защита осуществляется и при поражении гиппокампа при БА. Добавление МТ к культуре нейронов гиппокампа крыс предупреждает развитие апоптоза с конденсацией хроматина и фрагментацией ДНК, обусловленных препаратом БАП Абета. Уменьшению его токсичности сопутствовало также снижение активности лактатдегидрогеназы [75, 76]. У трансгенных мышей длительное (4 мес) введение МТ наряду с ослаблением мнестических нарушений уменьшало накопление внеклеточного БАП и повышало активность холинацетилазы во фронтальной коре и гиппокампальной ткани [32]. При локальной инъекции фибриллярного БАП в поле СА1 гиппокампа крыс возникала картина типичного оксидантного стресса, которому сопутствовал рост уровня нитратов, липопероксидов и провоспалительных цитокинов в структуре. Оральное применение МТ, как и препаратов витаминов С и Е, ограничивало указанные патохимические сдвиги, причем гормон по активности явно превосходил традиционные антиоксиданты [71]. Эпифизарный гормон оказался способен ослаблять перекисное окисление липидов и повышать уровень глутатиона в гиппокампе крыс параллельно с улучшением памяти и обучения при моделировании БА хроническим введением этилового алкоголя. В такой ситуации старые животные гораздо сильнее реагировали на МТ, чем молодые [16, 68].

Имеются аргументы в пользу возможной связи описанной нейропротекции с патогенезом БА у людей. Как установлено посредством иммуногистохимической техники, в гиппокампе человека активно экспрессируются МТ1 и МТ2 рецепторы. Их плотность заметно снижена в пожилом возрасте, но особенно резко экспрессия нарушается при БА в пирамидных нейронах основных гиппокампальных полей и гранулярном слое структуры [73, 74].

Таким образом, с помощью разных клеточных механизмов МТ противодействует как гиппокампальному амилоидозу, так и его последствиям, защищая гиппокамп от цитотоксического воздействия. Так как данная структура, выполняющая важную мнестическую функцию, одной из первых поражается при БА, есть достаточно оснований, чтобы связывать патогенез заболевания среди других причин с ограничением эпифизарного контроля за ее деятельностью. Следовательно логично воспользоваться МТ для борьбы с нейродегенеративной патологией.

Терапевтические возможности МТ при БА

Несмотря на очевидную целесообразность такого лечебного подхода, немногочисленные клинические исследования с использованием гормона пока не дали надежных результатов.

На протяжении последних лет попытки лечения БА с помощью МТ неоднократно предпринимались в ряде компетентных неврологических клиник. Полученные

данные сводятся к тому, что использование гормонального препарата за счет его хронотропных свойств небесполезно в силу несомненной оптимизации ночного сна, ослабления повышенной депрессивности. Однако заметное улучшение когнитивных функций отмечается далеко не всегда. Это зависит от ряда причин и в первую очередь от дозы и длительности применения МТ. В доступных нам работах использовали относительно невысокие его дозировки (3 или 4 мг вещества ежедневно) в течение 3—4 нед. К тому же исследования проводились на достаточно ограниченных (7—10 человек) группах больных с деменцией разной выраженности [23, 31, 34, 54]. Если прибегали к более высоким суточным дозам МТ (до 10 мг), а терапия продолжалась дольше (2—3 года), то выше оказывалась и результативность лечения [19].

Хотя клинические данные не совпадают с ожидаемыми на основе экспериментальных находок терапевтическими возможностями МТ, это не должно становиться препятствием для дальнейшего поиска в этом направлении. Воздержаться от излишнего скептицизма позволяет клинический эксперимент, проведенный D. Cardinali и соавт. [20]. Под их наблюдением находились двое мужчин, являвшихся гомозиготными близнецами и страдавшими генетически обусловленной БА одинаковой cтепени тяжести. Оба пациента получили тождественную традиционную фармакотерапию, однако одному из них в течение длительного времени (36 мес) назначали дополнительно МТ (по 6 мг/сут). В итоге, после окончания такого курса лечения у этого больного констатировали умеренное улучшение памяти и более легкий вариант заболевания, чем у его родного брата [18, 20].

Основанием для сдержанных оценок лечебных достоинств МТ, вероятно, служит также значительная вариабельность в индивидуальной чувствительности к нему пациентов, которую отмечают многие исследователи. Тому, на наш взгляд, возможно два объяснения.

Во-первых, в тяжелых случаях БА, когда нейродегенеративный процесс зашел слишком далеко, любую фарма-

котерапию надо признать малоуспешной, если не бесполезной. Подтверждением служит проведенный нами анализ литературы, посвященной лечению БА препаратами Гинкго билоба, являющимися сегодня признанными ноотропными средствами. Они оказываются эффективными преимущественно при лечении умеренно выраженных дементных расстройств [8]. Это позволяет не сомневаться в целесообразности использования МТ преимущественно с профилактическими целями на ранних стадиях заболевания. С этим хорошо согласуются аналогичные выводы из экспериментальной работы, базирующейся на моделировании БА у трансгенных мышей [32].

Во-вторых, индивидуальный подход к терапии БА препаратами МТ для повышения ее результативности, по всей видимости, требует предварительного выявления пациентов с более выраженной формой эпифизарной недостаточности. Такие лица должны изначально обладать особенно грубыми нарушениями в секреторной активности эпифиза либо (предположительно генетически детерминированными) дефектами в числе и аффинности специфических МТ-рецепторов.

Однако очевидно, что, исходя не только из теоретических предпосылок, МТ обнаруживает антидементные свойства. Правда, они пока нуждаются в надежном клиническом обосновании с помощью рандомизированных и плацебо-контролируемых исследований.

Таким образом, к настоящему времени получено достаточное количество экспериментальных и клинических доказательств патогенетической связи БА с возрастным ухудшением функции эпифиза. Установлено, что основной гормон эпифиза — МТ способен предупреждать развитие нейродегенеративных процессов в мозге за счет ограничения амилоидогенеза и токсического влияния -амилоидного пептида на нервные клетки, что дает основание рекомендовать его в качестве потенциального лечебного средства в комплексной терапии БА.

сти мозга (ноотропные средства). Ставрополь 2004; 400.

2.Арушанян Э.Б. Гормон эпифиза мелатонин — новое ноотропное средствo? Экспер и клин фармакол 2005; 68: 3: 74—79.

тогенез, лечение. Рус мед журн 2006; 14: 9: 641—646.

13.Allegra M., Reiter R.J., Tan D. et al. The chemistry of melatonin`s interaction with reactive species. J Pineal Res 2003; 34: 2: 1—10.

тельной деятельности мозга. Журн неврол и психиат 2005; 105: 11: 73—78.

4.Арушанян Э.Б. Уникальный мелатонин. Ставрополь 2007; 399.

5.Арушанян Э.Б., Бейер Э.В. Участие дорсального гиппокампа в противотревожном действии мелатонина и диазепама. Экспер и клин фармакол 1998; 61: 2: 13—16.

6.Арушанян Э.Б., Бейер Э.В. Место гиппокампа в биоритмической организации поведения. Успехи физиол наук 2001; 32: 1: 79—95.

7.Арушанян Э.Б., Бейер Э.В. Иммунотропные свойства эпифизарного мелатонина. Экспер и клин фармакол 2002; 65: 5: 73—80.

8.Арушанян Э.Б., Бейер Э.В. Ноотропные свойства препаратов Гинкго билоба. Экспер и клин фармакол 2008; 71: 4: 57—63.

9.Виноградова О.С. Гиппокамп. М: Наука 1975; 490.

10.Левин Я.И. Мелатонин (мелаксен) в трапии инсомнии. Рус мед журн 2005; 13: 7: 1—3.

11.Левин Я.И., Ковров Г.В. Нарушения сна и их фармакологическая коррекция у неврологических больных. Consilium Med 2003; 5: 2: 1—15.

341.

15.Baydas G., Reiter R.J., Akbulut M. Melatonin inhibits neural apoptosis induced by homocysteine in hippocampus of rats via inhibition of cytochrome c translocation and caspase-3 activation and by regulating proand antiapoptotic protein levels. Neuroscience 2005; 135: 3: 879—886.

16.Baydas G., Yasar A., Tuzcu M. Comparison of the impact of melatonin on chronic ethanol-induced learning and memory impairment between young and aged rats. J Pineal Res 2005; 39: 4: 346—352.

17.Bozner P., Grishko V., Le Doux S.P. et al. The amyloid beta-protein induces oxidative damage of mitochondrial DNA. J Neuropath Exp Neurol 1997; 56: 1356—1362.

18.Brusco L.J., Marquez M., Cardinali D.P. Monozygotic twins with Alzheimer`s disease treated with melatonin: Case report. J Pineal Res 1998; 25: 4: 260—263.

19.Brusco L.J., Marquez M., Cardinali D.P. Melatonin treatment stabilizes chronobiological and cognitive symptoms in Alzheimer`s disease. Neuroendocrinol Lett 2000; 21: 39—42.

20.Cardinali D.P., Brusco L.J., Liberczuk C. The use of melatonin in Alzheimer`s disease. Neuroendocrinol Lett 2002; 23: Suppl 1: 20—23.

pocampal neurons after transient forebrain ischemia in rats. Brain Res 1997;

755: 335—338.

22.Chyan J.J., Poeggeler B., Omar R.A. et al. Potent neuroprotective properties against Alzheimer beta-amyloid by an endogenous melatonin-related structure indole-3-propionic acid. J Biol Chem 1999; 274: 31: 21937—21942.

23.Cohen-Mansfield I., Garfinkel D., Lipson S. Melatonin for treatment of sundowning in elderly patients with dementia — a preliminary study. Arch Gerontol Geriat 2000; 31: 65—76.

24.Daniels W.M., van Rensburg S.J., van Zyl J.M. Melatonin prevents beta- amyloid-induced lipid peroxidation. J Pineal Res 1998; 24: 2: 78—80.

induced tau hyperphosphorylation. Eur J Pharmacol 2005; 510: 25—30.

46.Liu R.J., Zhou J.-N., van Heerikhuize J. et al. Decreased melatonin levels in postmortem cerebrospinal fluid in relation to aging, Alzheimer`s disease and apolipoprotein E-4/4 genotype. J Clin Endocrinol Metab 1999; 84: 323—327.

47.Mc Curry S.M., Reynolds C.F., Ancoli-Israel S. et al. Treatment of sleep disturbance in Alzheimer`s disease. Sleep Med Rev 2000; 4: 603—628.

48.Magri F., Locatelli M., Balza G. et al. Changes in endocrine circadian rhythms as markers of physiological and pathological brain aging. Chronobiol Int 1997; 14: 385—396.

pathological consequences in a chronic cerebral hyperfusion model. Neurodiol Aging 2002; 29: 2: 309—317.

26.Delibas N., Altuntas I., Yonden Z. Ochratoxin A reduces NMDA receptor subunits 2A and 2B concentrations in rat hippocampus: partial protective effect of melatonin. Hum Exp Toxicol 2003; 22: 6: 335—339.

27.Delibas N., Tuzmen N., Yonden Z. Effect of functional pinealectomy on hippocampal lipid peroxidation, antioxidant enzymes and N-methyl-D-aspar- tate subunits 2A and 2B in young and old rats. Neuroendocrinol Lett 2002;

23:4: 345—350.

28.Den Heijer T., Greelings I., Hoebeek F. et al. Use of hippocampal and amygdaloid volumes on magnetic resonance imaging to predict dementia in cognitively intact elderly people. Arch Gen Psychiat 2006; 63: 1: 57—62.

29.Dickerson B.C., Salat D.H., Greve D.N. et al. Increased hippocampal activation in mild cognitive impairment compared to normal aging and Alzheimer`s disease. Neurology 2005; 65: 3: 404—411.

30.Diez M., Koistinaho J., Kahn K. Neuropeptides in hippocampus and cortex in transgenic mice overexpressing 717F beta-amiloid precursor protein-ini- tial observations. Neuroscience 2000; 100: 2: 259—286.

31.Fainstein I., Bonetto A., Brusco L.J. et al. Effects of melatonin in elderly patients with sleep disturbance. A pilot study. Curr Ther Res 1997; 58: 990— 1000.

32.Feng Z., Chang Y., Cheng Y. et al. Melatonin alleviates behavioral deficits associated with apoptosis and cholinergic system disfunction in the APP 695 transgenic mouse model of Alzheimer`s disease. J Pineal Res 2004; 37:

2:129—136.

33.Furio A.M., Cutrera R.A., Castillo Thea V. et al. Effect of melatonin on changes in locomotor activity rhythm of Syrian hamsters injected with betaamyloid peptide 25-35 in the suprachiasmatic nuclei. Coll Mol Neurobiol 2002; 22: 699—709.

34.Garfinkel D., Laudon M., Naf D. Improvement of sleep quality in elderly people by controlled-release melatonin. Lancet 1995; 346: 541—544.

35.Ghosh S.S., Swerdlow R.H., Miller S.W. et al. Use of cytoplasmatic hybrid cell lines for educating the role of mitochondrial dysfunction in Alzheimer`s disease and Parkinson`s disease. Ann NY Acad Sci 1999; 893: 176—191.

36.Guerrero J.M., Reiter R.J., Ortiz G et al. Melatonin prevents increases in neuronal nitric oxide and cyclic GMP production after transient brain ischemia and reperfusion in the Mongolian gerbil. J Pineal Res 1997; 23: 24— 31.

37.Haimov I., Laudon M., Zisapel N. et al. Sleep disorders and melatonin rhythms in elderly people. Br Med J 1994; 309: 167—169.

38.Harderland R. Antioxidative protection by melatonin — multiplicity of mechanism from radical detoxication to radical avoidance. Endocrine 2005;

27:119—130.

39.Harper D.G., Stopa E.G., Mc Kee A.C. et al. Differential circadian rhythm disturbances in men with Alzheimer`s disease and frontotemporal degeneration. Arch Gen Psychiat 2001; 58: 353—360.

40.Jean-Louis G., von Gizycki H., Zizi F. Melatonin effects on sleep, mood and condition in elderly with mild cognitive impairment. J Pineal Res 1998; 25: 177—183.

41.Jengeleski C.A., Powers R.E., O`Connor D.F. Noradrenergic innervation of human pineal gland: abnormalities in aging and Alzheimer`s disease. Brain Res 1989; 481: 378—382.

42.Khan S.M., Cassarino D.S., Abramova N.N. Alzheimer`s disease cybrids replicate beta-amyloid abnormalities through cell death pathways. Ann Neurol 2000; 48: 148—155.

43.Kim M.J., Kim H.K., Kim B.S. Melatonin increases cell proliferation in the dentate gyrus of maternally separated rats. J Pineal Res 2004; 37: 193—197.

44.Lee S.-H., Chun W., Kong P. et al. Sustained activation of Akt by melatonin contributes to the protection against kainic acid-induced neuronal death in hippocampus. J Pineal Res 2006; 40: 79—85.

tects against quinolic-acid-induced oxidative neurotoxicity in the rat hippocampus. J Pharm Pharmacol 2005; 57: 7: 877—881.

50.Malchiodi-Albedi F., Domenici M.R., Paradisi S. et al. Astrocytes contribute to neuronal impairment in Abeta toxicity increasing apoptosis in rat hippocampal neurons. Glia 2001; 34: 68—72.

51.Matsubara E., Bryant-Thomas T., Quinto J.P. et al. Melatonin increases survival and inhibits oxidative and amyloid pathology in a transgenic model of Alzheimer`s disease. J Neurochem 2003; 85: 1101—1108.

52.Maurizi C.P. Dementia — the failure of hippocampal plasticity and dreams. Is there a preventive role for melatonin? Med Hypotheses 1987; 24: 159— 163.

53.Maurizi C.P. Loss intraventricular fluid melatonin can explain the neuropathology of Alzheimer`s disease. Med Hypotheses 1997; 49: 2: 153—158.

54.Mishima K., Okawa M., Hozumi S. Supplimentary administration of bright light and melatonin as potent treatment for disorganized circadian rest-ac- tivity and dysfunctional autonomic and neuroendocrine system institutionalized demented elderly persons. Chronobiol Int 2000; 17: 419—432.

55.Mishima K., Tozawa T., Satoh K. et al. Melatonin secretion rhythm disorders in patients with senile dementia Alzheimer`s type with disturbed sleep-wak- ing. Biol Psychiat 1999; 45: 417—421.

56.Monti J., Cardinali D.P. A critical assessment of the melatonin effect on sleep in humans. Biol Signals Recept 2000; 9: 6: 328—339.

57.Muller-Wieland D., Beknke B., Koopmann K. Melatonin inhibits LDL receptor activity and cholesterol synthesis in freshly isolated human mononuclear leucocytes. Bioch Biophys Res Commun 1994; 203: 416—421.

58.Musshoff U., Riewenkerm D., Berger E. et al. Melatonin receptors in rat hippocampus: molecular and functional investigations. Hippocampus 2002; 12: 2: 165—173.

59.Niles L.P., Armstrong K.J., Rincon Castro L.M. et al. Neural stem cells express melatonin receptors and neurotrophic factors: colocalization of the MT1 receptor with neuronal and glial markers. BMC Neurosci 2004; 5: 41—50.

60.Olivieri G., Otten U., Meier F. et al. Beta-amylod modulates tyrosine kinase B receptor expression in S11SYSY neuroblastoma cells: influence of the antioxidant melatonin. Neuroscience 2003; 120: 659—665.

61.Onen F., Onen S.H. Sleep rhythm disturbances in Alzheimer`s disease. Rev Med Intern 2003; 24: 165—171.

62.Ozdemir D., Tugyan K., Uysal K. et al. Protective effect of melatonin against head trauma-induced hippocampal damage and spatial memory deficits in immature rats. Neurosci Lett 2005; 383: 3: 234—239.

63.Pandi-Perumal S.R., Zisapel N., Srinivasan V. et al. Melatonin and sleep in aging population. Exp Gerontol 2005; 40: 911—925.

64.Pappolla M.A., Bozner P., Soto C. et al. Inhibition of Alzheimer beta-fibril- logenesis by melatonin. J Biol Chem 1998; 273: 7185—7189.

65.Pappolla M.A., Simovich M.J., Bryant-Thomas T. et al. The neuroprotective activities of melatonin against the Alzheimer beta-protein are not mediated by melatonin membrane receptors. J Pineal Res 2002; 32: 135—142.

66.Poeggeler B., Miravalle L., Zagorski M.G. et al. Melatonin reverses the profibrillogenic activity of apolipoprotein E4 on the Alzheimer amyloid Abeta peptide. Biochemistry 2001; 40: 14995—15001.

67.Quinn J., Kulhanek D., Nowin J. et al. Chronic melatonin therapy fails to alter amyloid burden or oxidative damage in old Tg 2576 mice: implications for clinical trials. Brain Res 2005; 1037: 209—213.

68.Raghavendra V., Kulkarni S.K. Possible antioxidant mechanism in melatonin reversal of aging and chronic ethanol-induced amnesia in plus-maze and passive avoidance memory tasks. Free Radic Biol Med 2001; 30: 595— 602.

69.Refolo L.M., Malester B., La Francios J. et al. Hypercholesterolemia accelerates the Alzheimer`s amyloid pathology in transgenic mouse model. Neurobiol Dis 2000; 7: 321—331.

70.Reiter R.J. Oxygen radical detoxification processes during aging: The functional importance of melatonin. Aging Clin Exp Res 1995; 7: 5: 340—351.

71.Rosales-Corral S., Tan D., Reiter R.J. et al. Orally administered melatonin reduces oxidative stress and proinflammatory cytokines induced by amy- loid-beta peptide in rat brain: a comparative in vivo study versus vitamin C and E. J Pineal Res 2003; 35: 80—84.

81.Stackman R.W., Eckenstein F., Frei B. et al. Prevention of age-related spatial memory deficits in a transgenic mouse model of Alzheimer`s disease by chronic Ginkgo biloba treatment. Exp Neurol 2003; 184: 510—520.

82.Swaab D.F., Fliers E., Partiman T.S. The suprachiasmatic nucleus of the human brain in relation to sex, age and senile dementia. Brain Res 1985; 342: 37—44.

constructive performance by treatment with picotesta magnetetic fields. Int J Neurosci 1994; 76: 185—225.

toxykynuramine a biological amine and melatonin metabolite, functions as a potent antioxidant. FASB J 2001; 15: 2294—2296.

tonin receptor expression in Alzheimer`s disease. J Pineal Res 2005; 38: 10—16.

74.Savaskan E., Olivieri G., Meier F. et al. Increased melatonin 1a-receptor immunoreactivity in the hippocampus of Alzheimer`s disease patients. J Pineal Res 2002; 32: 59—62.

tract on memory loss and choline acetyltransferase activities in the brain of rats infused intracerebroventricularly with beta-amyloid 1-40. Life Sci 2002;

71: 22: 2625—2631.

85.Uchida K., Okamoto K., Ohara K. Daily rhythm of serum melatonin in patients with dementia of degenerative type. Brain Res 1996; 717: 154—159.

pocampal neurotoxicity induced by amyloid beta-peptide 25-35. Acta pharmacol Sin 2002; 23: 71—76.

76.Shen Y.X., Xu S.Y., Wei W. et al. Melatonin blocks rat hyppocampal neuronal apoptosis induced by amyloid beta-peptide 25—35. J Pineal Res 2002;

32:163—167.

77.Singer C., Trachtenberg R.J., Kaye J. et al. A multicenter placebo-cotrolled trial of melatonin for sleep disturbance in Alzheimer`s disease. Sleep 2003;

26:893—901.

78.Skene D.J., Swaab D.F. Melatonin rhythmicity: effect of age and Alzheimer`s disease. Exp Gerontol 2003; 38: 199—206.

against anoxia/aglycemia stress, as assessed by synaptic potentials and superoxide production in rat hippocampal slices. J Pineal Res 2004; 37: 215— 222.

87.Van Someren E.J. Circadian and sleep disturbances in the elderly. Exp Gerontol 2000; 35: 1229—1237.

88.Vega-Naredo I., Poggeler B., Sierra-Sanchez V. et al. Melatonin neutralizes neurotoxicity induced by quinolinic acid in brain tissue culture. J Pineal Res 2005; 39: 266—275.

89.Wang Y.P., Li X.T., Liu S.J. et al. Melatonin ameliorated okadate acid-in- duced Alzheimer-like lesions. Acta Pharmacol Sin 2004; 25: 276—280.

Indian J Exp Biol 2002; 40: 6: 668—679.

80.Srinivasan V., Maestroni G.J., Cardinali D.P. et al. Melatonin, immune function and aging. Immune Agng 2005; 2: 17—27.

reduced pineal melatonin levels in Alzheimer`s disease: Alterations in preclinical and clinical stages. J Clin Endocrin Metab 2003; 88: 5848—5906.