Журнал неврологии и психиатрии / 2010 / NEV_2010_09_014

сутствием эффекта от проводимого лечения. К общей характеристике этой группы больных следует отнести значительную длительность заболевания, ремиттирующий тип монополярной депрессии (в том числе с сезонной зависимостью), отсутствие стойкой ремиссии от ранее проводимой антидепрессивной терапии. В одном наблюдении у пациентки, исключенной из исследования по причине недостаточности эффекта терапии, диагностирована депрессия в рамках биполярного аффективного расстройства (БАР) II типа с быстрыми циклами. В другом наблюдении у пациентки с депрессивным эпизодом в рамках БАР-II улучшение состояния (редукция) долечебного суммарного балла шкалы HAMD-17 более 50% к концу 4-й недели терапии сменилось ухудшением состояния на 5-й неделе с возвратом сниженного настроения, ангедонией, ощущением «разбитости» в течение дня, сочетанными расстройствами сна и продолжением снижения массы тела.

Из 40 пациентов, закончивших исследование, к респондерам отнесены 36 (90%). В этих случаях редукция суммарного балла по шкале HAMD-17 была на 50% и более; число нонреспондеров — 4 (10%). Внутри группы респондеров были выделены 27 человек с наиболее выраженным терапевтическим ответом — редукцией суммарного балла по шкале HAMD-17 до 7 и менее баллов, когда можно было констатировать состояние ремиссии. Пациенты с ремиссией в отличие от прочих респондеров характеризовались меньшими показателями тяжести депрессии по шкале HAMD-17 (21,7±0,5 балла против 23±0,9 балла); продолжительности депрессивного эпизода (3,9±0,5 мес против 6,6±2,8 мес); длительности заболевания в целом (5,8±1,2 года против 7,4±2,1 года). В соответствии с этим делением в тексте и в таблицах приводятся сопоставление группы респондеров (9) человек и группы больных с ремиссией (27).

Выявлена зависимость в сроках наступления терапевтической ремиссии (2-я неделя — 7,4% больных, 3-я и 4-я недели — соответственно по 14,8%; 6-я неделя — 63%) от величины стартового суммарного балла шкалы HAMD-17 (см. рисунок). Так, в случае наступления ремиссии на 2-й неделе отмечается более низкий стартовый суммарный балл шкалы HAMD-17, но с возможной волнообразностью состояния в виде увеличения суммарного балла на 21-й день и последующей его редукцией более чем на 7 баллов. При наступлении ремиссии на 3-й неделе стартовый суммарный балл был выше по сравнению с наступлением ремиссии на 14-й день, но меньшим в сравнении со сроками наступления ремиссии на 28-й и 42-й дни терапии. У больных с формированием ремиссии на 6-й неделе выявляется наиболее высокий стартовый суммарный балл шкалы HAMD-17 с последующей плавной редукцией балльной оценки в течение всего периода терапии.

Что касается выделения клинических предикторов эффективности антидепрессантов, то, по мнению С.Н. Мосолова [21], — это один из завершающих этапов изучения антидепрессивной терапии. Использование в этих целях шкал HAMD-17 и госпитальной шкалы тревоги и депрессии (HADS) вряд ли может считаться достаточным. Так, по мнению ряда зарубежных исследователей, использование шкалы HAMD-17 может иметь следствием завышенные показатели коморбидности тревожных и депрессивных расстройств; HADS может быть использована только для оценки степени выраженности общего дистресса, так как дифференцировать по ней тревожные и

По оси ординат — балл по HAMD-17, по оси абсцисс — день терапии.

депрессивные состояния достаточно сложно; 2 подшкалы шкалы HADS перекрываются вопросами, характеризующими общий дистресс [25].

В настоящем исследовании выделение клинических предикторов эффективности антидепрессивной терапии вальдоксаном было основано на использовании инновационной технологии в регистрации депрессивной, тревожной и коморбидной симптоматики в структуре депрессии в виде «аффектограммы» [7—12]. Порядок составления «аффектограммы» включает 2 этапа. На первом этапе регистрируется симптоматика по мере ее предъявления пациентом с последующим уточнением ее полноты. Второй этап оформления «аффектограммы» содержит группировку симптоматики в диагностические блоки: депрессивный с указанием тяжести депрессии (депрессивный эпизод по МКБ-10) и оттенка сниженного настроения (гипотимии); перманентной тревоги в виде генерализованного тревожного расстройства с выделением когнитивной, психической и соматической (вегетативной) составляющей; сенсорный с указанием структуры патологических телесных сенсаций (алгии, сенестоалгии, алготермии), их локализаций и степени генерализации (моно-, би- и полилокальные); идеаторный (денотат депрессии, содержание навязчивых тревожных опасений); наличие/ отсутствие идеаторной и/или моторной заторможенности; атипичной симптоматики, а также коморбидных расстройств, к примеру, в виде различных вариантов пароксизмальной/ пароксизмальноподобной тревоги с/без агорафобии. Преимущество «аффектограммы» состоит также в том, что на ее основе формируется наиболее полный диагноз с указанием тяжести и типа депрессии, структуры и степени генерализации патологических телесных сенсация (ПТС), идеаторных образований (неипохондрическое, ипохондрическое и смешанное содержание), особенностей депрессивной триады, возможного включения атипичной симптоматики, коморбидных расстройств.

Проведен сравнительный анализ распределения больных с ремиссией и респондеров по типу депрессии (табл. 1). Тип депрессии определялся, исходя из наличия гипотимии, в том числе с тоскливым оттенком, а также сопутствующего депрессии генерализованного тревожного расстройства (ГТР) по DSM-IV [28] либо его субклинических проявлений [10]. В группе «респондеры» в сравнении с группой «ремиссия» отмечена достоверно бóльшая частота тревожной депрессии (p<0,03). В группе больных с ремиссией (без дифференциации на тип депрессии) от-

мечается достоверно бóльшая частота сниженной самооценки и чувства уверенности в себе (p<0,01); мрачного и пессимистического видения будущего (p<0,04) — другими словами бóльшая частота витальных проявлений депрессии в сравнении с респондерами. Среди респондеров выявлена достоверно бóльшая частота сочетанных расстройств сна (p<0,01) (табл. 2).

К сочетанным расстройствам сна в группе «респондеров» отнесены ранняя и средняя инсомния; реже инсомния в начале ночи, середине ночи и в ранние утренние часы; в единичных наблюдениях — перемежающиеся расстройства сна. В группе «ремиссия» сочетанные расстройства сна встречались значительно реже (55,6% и против 100%); чаще они выступали в виде какого-либо одного варианта. Это были затруднения засыпания с вечера либо частые пробуждения среди ночи, реже — поздняя инсомния. Однако в случае одного варианта расстройства сна в группе «ремиссия» выявлялась его структурная неоднородность. Так, расстройства сна в виде ранней инсомнии усугублялись одно-двукратным внезапным («как от толчка») пробуждением среди ночи либо однократным пробуждением среди ночи, но с последующим длительным периодом засыпания. В другом случае, это была ранняя инсомния с возникновением симптоматически бедного панического расстройства (ПР) в ночные часы. Расстройства сна в виде частых пробуждений среди ночи могли сочетаться с кошмарными сновидениями либо дебютировали симптоматически бедным ПР с последующими частыми пробуждениями.

При определении атипичной депрессии в англоязычной литературе делается акцент на особенностях структуры личности; среди клинических проявлений — на тревоге, хроническом болевом синдроме и характере вегетативных нарушений; дискутируется различное клиническое содержание понятий «реактивность настроения» и «сензитивность к неприятию» [1]. Подчеркивается, что именно инверсия витальных синдромов (переедание, сонливость) рассматривается в настоящее время как индикатор атипичной депрессии с дистанцированностью ее по этому критерию от типичной меланхолической депрессии. Перечень симптомов атипичной депрессии по DSM-IV [28] включает реактивность настроения, повышение аппетита или увеличение массы тела, гиперсомнию (избыточное количество ночного сна), «свинцовый паралич» и длительно существующую патологическую чувствительность к межличностным отношениям (неспособность поддержать ровные взаимоотношения, резкая реакция на критику). Результаты анкетного опроса по проблеме биологических ритмов среди больных депрессией и врачейпсихиатров свидетельствуют о том, что «ухудшение состояния к вечеру, по оценке больных депрессией, занимает третье ранговое место среди атипичных симптомов, в оценке врачей — первое» [2].

Клиническим предиктором наиболее полного клинического ответа на вальдоксан в группе «ремиссия» является достоверно бóльшая частота в сравнении с группой «респондеров» нетипичного для классической меланхолии суточного ритма (p<0,05) (табл. 3). Выделены не-

сколько его вариантов: нарастание интенсивности гипотимии в вечерние часы («солнце садится — усиливается подавленное настроение с ощущением, будто душа в комочек свернулась»); доминирование тревожного аффекта

вструктуре вечернего ухудшения состояния с его витализацией («нарастание напряжения в эпигастральной области») в сочетании с выраженной утомляемостью, либо это могла быть актуализация в вечерние часы преимущественно когнитивно-негативного комплекса по А. Beck и соавт. [26], включающего эмоционально-насыщенные представления. На материале настоящих наблюдений, к примеру, это были назойливые неприятные мысли по поводу разрыва многолетних взаимоотношений с любимой женщиной; мрачного и пессимистического видения будущего; изменившихся обстоятельств по месту работы.

Значительно реже нетипичный суточный ритм в группе «ремиссия» был представлен так называемым седловидным вариантом, когда «утром и вечером совсем плохо» с улучшением состояния днем от 2 до 6 ч. В единичных наблюдениях пациентка не отмечала суточных колебаний

всостоянии («встаю разбитая, никакая и так весь день проходит, ложусь такая же»). В группе «респондеры» по сравнению с «ремиссией» достоверно чаще отмечался типичный суточный ритм (88,9% против 59,3%, p<0,05).

Актуальным в настоящее время в англоязычной литературе остается дискуссия о критериях ГТР. В DSM-III-R [27] основанием для постановки диагноза ГТР считалось наличие не менее 6 симптомов из их перечня в количестве 18, состоящего из 3 блоков — «напряжение моторики», «вегетативная гиперактивность», «бодрствование и настороженность», а также неадекватного (чрезмерного) беспокойства по поводу 2 и более жизненных обстоятельств (когнитивная тревога). В редакции DSM-IV [28] при сохранении критерия когнитивной тревоги количество необходимых симптомов для постановки диагноза ГТР сокращено до «не менее 3», общее количество симптомов — до 6. Исключены из перечня необходимых симптомов проявления вегетативных расстройств.

Исключение из диагностики ГТР соматической (вегетативной) тревоги в DSM-IV имело следствием «осиротелость» многих пациентов, страдающих ГТР, так как у ряда из них именно проявления соматической (вегетативной) тревоги служили причиной обращения к врачам общей практики, а не к психиатрам [38, 39]. Подчеркивается зауженность клинического определения ГТР в DSM-IV за счет исключения соматических проявлений тревоги [40]. Распознавание ГТР врачами общей практики на основе «Опросника генерализованной тревоги» в соответствии с критериями DSM-IV привело к выявлению ГТР при рас-

смотрении от 1/3 до 1/2 случаев, так как физические (соматические) симптомы, служащие причиной обращения за

медицинской помощью, не оценивались в качестве проявлений ГТР [37].

Вобщей группе больных (n=36) с положительным терапевтическим ответом на вальдоксан у 26 (72,2%) больных с различной тяжестью ДЭ диагностировалось сопутствующее депрессии ГТР по критериям DSM-IV. При этом заметим, что у них по субъективной оценке в структуре тревожной и тоскливо-тревожной депрессии не было вегетативных расстройств, но таковые выявлялись при обследовании. В этом случае такие нарушения дифференцировали на вегетативную реактивную лабильность, вегетативные расстройства, возникающие в ответ на незначительное физическое напряжение (возможно, на короткое время и после приема пищи), перманентные и периодические вегетативные расстройства, а также выделяли неспровоцированные внешними воздействиями проявления [12]. В группе «ремиссия» в отличие от «респондеров» достоверно чаще выявлялись неспровоцированное перманентное и периодическое проявления вегетативных расстройств (p<0,02) (табл. 4).

Среди перманентных и периодических неспровоцированных вегетативных расстройств в группе «ремиссия» отмечались: тошнота в утренние часы или иные проявления абдоминального дистресса (27,1%), сухость во рту (17,4%), потливость или холодные липкие руки (13%), с равной частотой периоды учащенного сердцебиения или ощущение прилива жара или холода (по 10,9%), а также с равной частотой учащенное мочеиспускание и затруднение при глотании («комок в горле») — по 8,7%.

Среди проявлений диагностически очерченного ГТР по DSM-IV, сопутствующего депрессии, в группе «ремиссия» в сравнении с «респондерами» оказалась достоверно большей частота симптома «напряжение в мышцах» (p<0,04) (табл. 5).

Вбольшинстве случаев (77,8%) в группе пациентов с ремиссией симптом мышечного напряжения («стягивания») имел локализацию в отдельных группах мышц: икроножных, грудных и брюшных, мышцах плечевого пояса, жевательных (до степени «устала зубы сжимать, даже говорить трудно»); значительно реже (22,2%) ощущение напряжения в мышцах имело генерализованный характер с ощущением «вся собралась в комок — все мышцы напряжены».

Согласно современным отечественным исследованиям среди больных с депрессивным расстройством по МКБ-10 у 60% патологические телесные сенсации (ПТС) служат непосредственной причиной обращения к врачу

[14].На материале настоящих наблюдений (n=50) наличие ПТС выявлено у 46 (92%) пациентов. Анализ ПТС проведен с позиции их структуры, генерализации (моно-, би- и полилокальные), возможной их локализации, а так-

ния, что подтверждает безопасность и переносимость терапии вальдоксаном при депрессии разной тяжести.

Обсуждение

Результаты краткосрочной (6 нед) терапии вальдоксаном больных с умеренной и тяжелой депрессией свидетельствуют о высокой его терапевтической активности: число респондеров среди закончивших исследование составляло 90%. В связи со значительной представленностью в данной выборке доли больных тяжелой депрессией и рекуррентным типом ее течения терапевтическая доза вальдоксана у подавляющего большинства (97,5%) составила 50 мг в сутки.

Высокие результаты терапии можно поставить в связь не только с действием самого вальдоксана, но с сопутствовавшей в наших случаях поддерживающей психотерапией (она предусматривалась по протоколу исследования). Последняя предполагала осведомленность врача в актуальной для больных семейно-бытовой ситуации, включала разъяснение пациенту сути его заболевания, акцентирование пациентов на положительной динамике состояния и т.п. [23].

Среди 36 респондеров была выделена группа больных с наиболее выраженной реакцией на терапию, когда можно было констатировать состояние ремиссии — 27 (75%).

Сравнительный анализ группы больных с «ремиссией» и «респондеров» позволил определить статистически

значимые клинические предикторы наибольшей выраженности терапевтического ответа на вальдоксан. В случае ремиссии ими оказались: меньшая частота тревожной депрессии; отчетливая эндогенизация депрессии (без дифференциации на ее тип) за счет большей представленности сниженной самооценки и чувства уверенности в себе, а также пессимистического видения будущего; наличие лишь одного из вариантов нарушения ночного сна; бóльшая частота нетипичного суточного ритма, как правило, с ухудшением состояния в вечерние часы. К названным выше клиническим критериям наибольшей полноты терапевтического ответа (ремиссия) на вальдоксан также отнесены симптом мышечного напряжения в структуре сопутствующего депрессии ГТР (по DSM-IV); среди вегетативных симптомов — бóльшая частота постоянных или периодических проявлений вегетативных расстройств, но в обоих случаях не связанных с реактивной лабильностью либо незначительным физическим напряжением; в ряду коморбидных депрессии расстройств — пароксизмальная тревога или ПР, полное или симптоматически бедное, с/без агорафобии. Таким образом, выделение из группы респондеров больных с ремиссией, анализ клинических предикторов ее формирования под влиянием терапии вальдоксаном значительно расширяет представление о спектре психотропной активности препарата за рамками нормализации цикла сон—бодрствование.

ЛИТЕРАТУРА

1.Аведисова А.С. Атипичная депрессия как модель для изучения ритмологических процессов. Журн неврол и психиат 2009; 12: 93—99.

2.Аведисова А.С., Ахапкин Р.В., Марычев М.П., Шагиахметов Ф.Ш. Циркадные ритмы: типичная и атипичная депрессия. Результаты анкетного исследования Циркадиан-II. Психиат и психофармакотер 2009;

3:20—27.

3.Арушанян Э.Б., Чудновский В.С. Депрессия и нарушения суточного ритма. Журн невропатол и психиат 1988; 88: 4: 126—131.

4.Арушанян Э.Б. Эпифиз и депрессия. Журн неврол и психиат 1991; 91:

6:108—112.

5.Арушанян Э.Б., Щетинин Е.В. Стриатные дофаминергические механизмы и специфическая активность антидепрессантов. Экспер и клин фармакол 1994; 57: 3: 60—64.

6.Биполярное аффективное расстройство: диагностика и терапия. Под ред. С.Н. Мосолова. М: МЕДпресс-информ 2008; 384.

7.Бобров А.С. Эндогенная депрессия. Иркутск 2001; 384.

8.Бобров А.С. Новая технология в оценке структуры депрессивного расстройства. Актуальные проблемы клинической медицины. Иркутск 2004; 94—95.

9.Бобров А.С., Петрунько О.В., Ковалева А.В., Павлова О.Н. Рексетин в терапии депрессивных состояний. Журн неврол и психиат 2005; 5: 30—34.

10.Бобров А.С., Магонова Е.Г., Татаринова О.К. Опыт применения афобазола при депрессивных и тревожных расстройствах в амбулаторной практике. Российская конференция «Взаимодействие науки и практики в современной психиатрии»: Материалы. М 2007; 374—375.

11.Бобров А.С., Петрунько О.В., Иванова Л.А., Магонова Е.Г. Депрессия, связанная со стрессом в амбулаторной психиатрической практике (содержание стресс-фактора, типология депрессии, терапия). Пособие для врачей. Иркутск: РИО ИГИУВ 2010; 68.

12.Бобров А.С. Эндогенная депрессия. 2-е доп. и перераб. изд. Иркутск 2010; 430.

13.Виртс-Джастис А. Хронобиология и аффективные расстройства. Диалоги в клинической нейронауке 2003; 5: 4: 315—325.

14.Давтян Е.Н., Давтян С.Э. К эволюционной модели сенестопатических расстройств. Журн неврол и психиат 2010; 3: 66—76.

15.Зимина С.В. Модель развития и редукции сезонных аффективных расстройств. Хронобиологический подход. Психиатрия 2007; 1: 52— 57.

желых депрессий непсихотического уровня в амбулаторной и госпитальной практике (результаты Российского мультицентрового исследования «Хронос»). Психиат и психофармакотер 2009; 6: 14—17.

17.Иванова Л.А. Депрессия с патологическими телесными сенсациями. Журн неврол и психиат 2006; 8: 26—30.

18.Кочетков Я.А. Мелатонин и депрессия. Журн неврол и психиат 2007;107: 6: 79—83.

therapeutic target in mood disorders: the emerging concept of ‘rhythm regulators’. Annals of General Psychiat 2010; 9: 3.

30.Goodwin G.M. Clinical studies on the efficacy of agomelatine on depressive symptoms. CNS Drugs 2009; 23: Suppl 2: 35—39.

31.Kasper S., Hamon M. Beyond the monoaminergic hypothesis: agomelatine, a new antidepressant with an innovative mechanism of action. World J Biol Psychiat 2009; 10: 2: 117—126.

Возможность психометрической оценки коморбидных тревожных и депрессивных расстройств (по данным зарубежной литературы). Журн неврол и психиат 2009; 6: 91—94.

26.Beck A.T., Rush A.J., Shaw B. et al. Cognitive Therapy of Depression. New York: Guilfold Press 1979. цит. по А.Б. Смулевичу, Э.Б. Дубницкой 2010.

27. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (3th ed., revised) American Psychiatric Association. Washington DC 1987.

28.Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (4th ed., revised) American Psychiatric Association. Washington DC 1994.

anxiety disorder. Psychiat Clin North Am 2001; 24: 1: 1—17.

39.Rickels K., Rynn M. Pharmacotherapy of generalized anxiety disorder. J Clin Psychiat 2002; 63: 14: 9—16.

40.Roth W.T., Doberenz S., Dietel A. et al. Sympathetic activation in broadly defined generalized anxiety disorder. J Psychiat Res 2007.

41.Van Reeth O., Maccary S. Biology of circadian rhythms: possible links to the pathophysiology of human depression. Medicographia 2007; 29: 1: 17—21.