Журнал неврологии и психиатрии / 2010 / NEV_2010_06_066

котором также было показано, что по сравнению с карбамазепином эффект трилептала был более выражен в отношении комплексных парциальных приступов.

Целью настоящего исследования явилось изучение эффективности, безопасности и переносимости моно- и комбинированной терапии трилепталом в российской популяции у взрослых пациентов.

Материал и методы

В исследовании приняли участие 302 пациента (146 мужчин и 156 женщин) с эпилепсией в возрасте от 18 до 73 лет (в среднем — 33,23±12,73 года) с различной длительностью заболевания (в среднем — 7,6±8,02 года). Большинство пациентов были с симптоматической (или вероятно симптоматической) фокальной эпилепсией — 264 (87,4%), у 13 (4,3%) была диагностирована фокальная идиопатическая эпилепсия, у 25 (8,3%) — генерализованная идиопатическая эпилепсия.

Исходная частота приступов была оценена как 3,53±9,34 (от 0 до 98) приступов в неделю, а средняя их длительность составляла 2,7±2,74 мин (от 0,01 до 20). Стоит отметить, что исходная частота приступов у большинства пациентов была относительно низкой, однако в исследуемой выборке были пациенты и с высокой частотой приступов.

Постприступные феномены (афазия, олигофазия, амнезия, вегетативные, неврологические, соматические нарушения, астения, дисфория) отмечались у 145 (50,0%) пациентов в связи с одним типом приступов, у 38 (13,1%) в связи с 2 типами приступов, у 1 (0,3%) пациента в связи с 3 типами приступов. Таким образом, исходно постприступные феномены отмечались у 184 (63,4%) больных. Постприступное изменение сознания было зарегистрировано у 177 (58,6%) пациентов в структуре одного типа приступов, у 81 (26,8%) — в структуре 2 типов приступов и у 1 (0,3%) — в структуре 3 типов приступов. Таким образом, изменение сознания отмечалось у 259 (85,8%) больных.

Наличие грубой очаговой симптоматики было отмечено у 10 (3,3%) пациентов, наличие грубых когнитивных нарушений выявлено в 12 (4,0%) случаях. Наличие сопутствующих заболеваний на момент начала исследования отмечалось у 48 (15,9%) пациентов, наиболее часто встречались артериальная гипертензия (у 16) и заболевания желудочно-кишечного тракта (у 13).

Дизайн исследования

Таким образом, исследуемая выборка представляла собой гетерогенную группу пациентов, что соответствует реальной российской популяции пациентов в условиях клинической практики. В то же время в соответствии с критерием включения в исследование, у обследуемых отсутствовали заболевания и клинически значимые состояния, которые могли повлечь за собой изменение абсорбции и метаболизма исследуемого препарата, а также затруднить интерпретацию полученных результатов.

Дизайн исследования представлен в таблице. В соответствии с протоколом принимаемый пациентом до включения в исследование ПЭП, терапия которым требовала коррекции ввиду недостаточной эффективности и/или переносимости, должен был быть отменен в течение первых 6 нед лечения (к визиту 2). Если в ходе исследования возникала необходимость в коррекции дозы трилептала, исследователь мог снизить или повысить его дозу на любом плановом визите или по телефону. Доза не должна была превышать максимальную терапевтическую, указанную в инструкции по применению трилептала — 2400 мг в сутки. По достижении максимальной переносимой терапевтической дозы или полного контроля над приступами пациенты продолжали прием препарата в стабильной дозе до конца исследования. Длительность наблюдения составила 12 нед (визит 3). Исследователь мог в любое время отменить исследуемый препарат, если продолжение терапии, по его мнению, могло привести к ухудшению состояния здоровья пациента.

Трилептал назначался в соответствии с рекомендациями и общепринятыми в России схемами титрации (постепенной и одномоментной). Последняя схема может применяться только при замене карбамазепина на ОХС в соотношении 1:1,5 (200 мг карбамазепина на 300 мг ОХС), что считается наиболее оптимальным соотношением [3], в остальных случаях должен осуществляться постепенный переход с заменяемого препарата.

В 46,1% случаев трилептал был назначен в качестве стартовой противоэпилептической терапии. У остальных пациентов основной причиной отмены ранее применявшихся ПЭП в 66,2% случаев явилась низкая клиническая эффективность, у 13,2% — плохая переносимость и у 20,6% — комбинация указанных причин. Одномоментная схема перевода на ОХС рекомендовалась при фокальных формах эпилепсии при исходной дозе карбамазепина менее 800 мг в сутки и отсутствии отягощающих факторов

(эпилептический статус или серия приступов в течение последних 6 мес). Постепенная схема перевода рекомендовалась при высокой исходной дозе карбамазепина (выше 800 мг в сутки) и переводе с других ПЭП. На протяжении всего периода активной терапии для большинства пациентов получаемая доза изучаемого препарата не выходила за рамки средней терапевтической и оставалась в диапазоне 600—1200 мг в сутки, что соответствует данным других исследований и клиническим рекомендациям [22].

Основным показателем для оценки эффективности терапии было число (доля) пациентов, у которых на фоне терапии достигнут 50% контроль над приступами (снижение частоты на 50—100%); оценивалось изменение частоты приступов в процентах от исходного значения.

Результаты и обсуждение

Анализ эффективности терапии

Без существенных отклонений от протокола завершили исследование 286 (94,7%) пациентов. Из-за недостаточной эффективности выбыл из исследования 1 (0,3%) пациент, 9 (3,0%) — из-за плохой переносимости, у 2 (0,7%) возникли финансовые затруднения, у 1 (0,3%) отмечена комбинация недостаточной эффективности и финансовых затруднений, у 1 (0,3%) причиной выбывания была аггравация приступов, 1 (0,3%) отозвал информированное согласие, 1 (0,3%) больной был потерян для дальнейшего наблюдения. Указанное распределение пациентов на протяжении наблюдения согласуется с данными M. Freidel и соавт. [7], в котором после 8 нед терапии только 2,5% пациентов выбыло из исследования вследствие нежелательных побочных реакций.

К 3-му визиту из 281 больных, удовлетворявших критериям включения/исключения и предоставивших оценки эффективности на визите 3, у 262 (93,2%) наблюдался позитивный ответ на терапию трилепталом. У 98 (34,9%) пациентов был достигнут полный контроль над приступами. При анализе эффективности терапии относительно общего числа пациентов (290), отвечавших критериям включения/исключения, доля респондеров составила 262 (90,3%). Этот результат соотносится с данными, полученными в открытом многоцентровом исследовании W. Martinez и соавт. [12], в котором изучался ответ на монотерапию OXC у пациентов с фокальными приступами, переведенных на OXC с предшествующих ПЭП: у 52% пациентов наблюдалось 50% урежение числа приступов, у 35% — снижение числа приступов более чем на 75% и у 18% был достигнут полный контроль на приступами. Более высокая доля пациентов с полным контролем над приступами, полученная в нашем исследовании, повидимому, связана как с относительно низкой частотой приступов у большинства пациентов исходно, так и со значительным числом пациентов, получавших трилептал в качестве стартовой терапии, что согласуется с результатами исследования R. Sachdeo и соавт. [20] cо сходным дизайном. Так, полный контроль над приступами на фоне лечения трилепталом отмечался у 73,7% пациентов, которые ранее не принимали ПЭП, и у 43,8% больных, переведенных с предшествующей противоэпилептической терапии.

На заключительном визите у 19 (6,6%) пациентов отсутствовал ответ на терапию. Из них у 12 пациентов было

зафиксировано снижение частоты приступов менее чем на 50%, у 5 частота приступов несколько возросла (не больше чем на 50%), значительный рост частоты приступов (более 50%) наблюдался у 2 пациентов.

При визитах 2 и 3 была также отмечена динамика по показателю длительности приступов. Положительная динамика отмечена на визите 2 в 131 (47,1%) случае, негативная — только в 3 (1,1%). На визите 3 положительная динамика была отмечена в 114 (29,8%) случаях, негативная — только в 2 (0,5%). Можно сделать вывод о том, что моноили комбинированная терапия трилепталом способствовала уменьшению длительности приступов пациентов, что было особенно выражено после первых 6 нед терапии.

Изменение сознания в постприступном периоде достаточно широко распространено как при фокальных, так и при генерализованных формах эпилепсии. В то же время следует учитывать, что некоторые ПЭП также могут вызывать спутанность сознания, что отражается на общем самочувствии, качестве жизни пациента и его окружения. При визите 2 позитивная динамика по этому показателю наблюдалась в 29 случаях из 273 отмеченных (по типам приступов), в 244 случаях такой динамики не наблюдалось. На визите 3 позитивная динамика наблюдалась в 25 случаях из 234 зарегистрированных, в остальных 209 случаях ее не было.

Постприступные феномены помимо изменения сознания также включают в себя афазию, олигофазию, амнезию, вегетативные, неврологические, соматические нарушения, а также астению и дисфорию. При визите 2 позитивная динамика по этому показателю наблюдалась в 24 случаях из 271 отмеченных (по типам приступов), в 247 случаях такой динамики не наблюдалось. При визите 3 позитивная динамика наблюдалась в 23 случаях из 234 зарегистрированных, в остальных 211 случаях ее не было.

Таким образом, можно сделать вывод о наличии тенденции к снижению количества и выраженности постприступных феноменов на фоне терапии эпилепсии трилепталом. Данный показатель также отражается на качестве жизни пациентов, что влияет на общую оценку эффективности лечения.

Анализ безопасности и переносимости

Анализ распределения нежелательных явлений (НЯ) показал, что у 60 включенных в исследование пациентов было отмечено 93 НЯ. Число зарегистрированных НЯ у одного пациента варьировало от 0 до 3. Наиболее частыми были нарушения со стороны нервной системы — 43 (46,2%). Следующими по частоте были нарушения со стороны ЖКТ — 11 (11,8%). Из НЯ тяжелыми были признаны 3 (3,2%), 36 (38,7%) расценивались как средней тяжести и 54 (58,1%) были расценены как легкие. Среди тяжелых НЯ следует отметить головокружение у 1 пациента, а также сонливость у 2 больных.

В 43 (46,2%) случаях не потребовалось предпринимать какие-либо меры в связи с самостоятельным исчезновением НЯ, в 50 (53,8%) случаях потребовалось принять следующие меры: отмена исследуемого препарата — у 5 пациентов; корректировка дозы исследуемого препарата

— у 5; в 23 (24,7%) случаях НЯ проводилась сопутствующая терапия; в 10 (10,7%) случаях применялась немедикаментозная терапия (лечение в связи с травмами — в 3, диета — в 7 случаях увеличения массы тела). Коррекция НЯ

без изменения дозы трилептала или его отмены была произведена в 76 (81,6%) случаях.

Таким образом, терапия трилепталом характеризуется низкой частотой и интенсивностью НЯ, что согласуется с данными других авторов, отмечающих низкую частоту и выраженность неблагоприятных реакций (2,5—13%), которые могли бы стать причиной отмены OXC [1, 4]. Важно отметить, что ввиду низкого лекарственного взаимодействия, характерного для OXC [17, 18], назначение сопутствующей терапии в большинстве случаев не требует проведения специального мониторинга содержания препарата в крови. Кроме того, для OXC, в отличие от карбамазепина, свойственно отсутствие эффекта аутоиндукции [8, 19] и высокая (>95%) [14] биодоступность, что существенно облегчает период титрования и коррекцию дозы трилептала.

В рамках настоящего исследования были оценены лабораторные показатели (уровень натрия, трансаминаз, щелочной фосфатазы в сыворотке крови, гемоглобин, количество лейкоцитов, тромбоцитов в общем анализе крови) на фоне терапии трилепталом.

При визите 1 результаты общего анализа крови были получены у 135 (44,6%) пациентов, при визите 3 — у 128

(42,4%) пациентов. Парные сравнения показателей общего анализа крови не выявили достоверных изменений.

При визите 1 результаты биохимического анализа крови были получены у 129 (42,7%) пациентов, а при визите 3 — у 127 (42,1%). Парные сравнения показателей биохимического анализа крови выявили достоверные изменения уровней аланиновой трансаминазы (р=0,004) и аспартатной трансаминазы (р=0,002). Клинически незначимые изменения лабораторных показателей не были отмечены исследователями в качестве НЯ, что согласуется с данными E. Dogan и соавт. [5] о сравнительно низкой частоте развития гипонатриемии (3,4%) и редких случаях повышения уровня плазменной гамма-глутамил трансферазы (0,7%).

Таким образом, проведенное исследование показало высокую эффективность моно- и комбинированной терапии трилепталом у взрослых наряду с низкой выраженностью и частотой НЯ, что соотносится с данными отечественных и зарубежных исследований. Полученные на когорте российских пациентов результаты позволяют судить о целесообразности применения трилептала при фокальных и генерализованных формах эпилепсии.

ЛИТЕРАТУРА

1.Мухин К.Ю., Миронов М.Б., Гатауллина С.Х., Петрухин А.С. Эффективность и переносимость Трилептала (окскарбазепина) при эпилепсии. Рус мед журн 2006;14:23:1687—1691.

2.Соколова Л.В., Калинин В.В., Железнова Е.В. и др. Сравнение эффективности трилептала (окскарбазепин) и карбамазепина при лечении височной эпилепсии. Журн неврол и психиат (приложение Эпилепсия) 2008;2:63—67.

3.Albani F., Baruzzi A. PRIMO Study Group. Oxcarbazepine long-term treatment retention in patients switched over from carbamazepine. Neurol Sci 2006 Jul;27:3:173—175.

4.Beydoun A., Sachdeo R.C., Kutluay E. et al. Sustained efficacy and long– term safety of oxcarbazepine: one-year open-label extension of a study in refractory partial epilepsy. Epilepsia 2003;44:9:1160—1165.

5.Dogan E.A., Usta B.E., Bilgen R. et al. Efficacy, tolerability, and side effects of oxcarbazepine monotherapy: a prospective study in adult and elderly patients with newly diagnosed partial epilepsy. Epilep Behav 2008 Jul;13:1:156—161.

6.Franzoni E., Gentile V., Pellicciari A. et al. Prospective study on long-term treatment with oxcarbazepine in pediatric epilepsy. J Neurol 2009 Sep;256:9:1527—1532.

7.Freidel M., Krause E., Kuhn K. et al. Multizentrische Anwendungsbeobachtung mit 1385 Epilepsie-Patienten zur Neueinstellung oder Umstellung auf Oxcarbazepin. Fortschr Neurol Psychiat 2007;75:2:100—106.

8.Glauser T.A. Oxcarbazepine in the treatment of epilepsy. Pharmacotherapy 2001 Aug;21:8:904—919

9.Hamdy N.A., Ginby D., Feltbower R., Ferrie C.D. Ethnic differences in the incidence of seizure disorders in children from Bradford, United kingdom. Epilepsia 2007 May;48:5:913—916.

10.Kothare S.V., Khurana D.S., Mostofi N. Oxcarbazepine monotherapy in children and adolescents: a single-center clinical experience. Pediat Neurol 2006 Oct;35:4:235—239.

11.Lloyd P., Flesch G., Dieterle W. Clinical pharmacology and pharmacokinetics of oxcarbazepine. Epilepsia 1994;35 (Suppl 3):S10—13.

12.Martinez W., Ingenito A., Blakeslee M. et al. Efficacy, safety, and tolerability of oxcarbazepine monotherapy. J Epilep Behav 2006 Nov;9:3:448—456.

13.Maschio M., Dinapoli L., Vidiri A. et al. The role side effects play in the choice of antiepileptic therapy in brain tumor-related epilepsy: a comparative study on traditional antiepileptic drugs versus oxcarbazepine. J Exp Clin Cancer Res 2009 May 6;28:60.

14.May T.W., Korn-Merker E., Rambeck B. Clinical pharmacokinetics of oxcarbazepine. Clin Pharmacokinet 2003;42:12:1023—1042.

15.McLean M.J., Schmutz M., Wamil A.W. et al. Oxcarbazepine: mechanisms of action. Epilepsia 1994;35 (Suppl 3):S5-9.

16.McLean M.J. Oxcarbazepine: mechanisms of action. In: Antiepileptic drugs. 5th ed. Philadelphia: Lipincott Williams & Wilkins 2001;451—458.

17.Neels H.M., Sierens A.C., Naelaerts K. et al. Therapeutic drug monitoring of old and newer anti-epileptic drugs. Clin Chem Lab Med 2004;42:11:1228— 1255.

18.Perucca E. Clinically relevant drug interactions with antiepileptic drugs. Br J Clin Pharmacol 2006 Mar;61:3:246—255.

19.Rabasseda X. Oxcarbapezine: anticonvulsant profile and safety. Drugs Today (Barc) 2001 May;37:5:333—355.

20.Sachdeo R.C., Gates J.R., Bazil C.W. Improved quality of life in patients with partial seizures after conversion to oxcarbazepine monotherapy. Epilep Behav 2006 Nov;9:3:457—463.

21.Schachter S.C., Vazquez B., Fisher R.S. Oxcarbazepine: double-blind, randomized, placebo-control, monotherapy trial for partial seizures. Neurology 1999 Mar 10;52:4:732—737.

22.Schmidt D., Sachdeo R. Oxcarbazepine for Treatment of Partial Epilepsy: A Review and Recommendations for Clinical Use. Epilep Behav 2000 Dec;1:6:396—405.