Журнал неврологии и психиатрии / 2010 / NEV_2010_06_058

Широкий выбор противоэпилептических препаратов (ПЭП), ставших доступными в последние годы, с одной стороны делает более вероятным достижение ремиссии, с

другой — удлиняет период попыток медикаментозного лечения у фармакорезистентных больных [15, 18, 42]. Это диктует необходимость индивидуализации выбора ПЭП

не только на основании типа приступа и конкретного эпилептического синдрома, но и с учетом индивидуальных клинико-инструментальных характеристик эпилептического процесса у конкретного больного [10, 35].

Большинством экспертов для включения в стандарты лечения парциальных эпилепсий у детей рекомендуются карбамазепин (CBZ), препараты вальпроевой кислоты (VPA), топирамат (TPM) и окскарбазепин (OXC) [5, 6, 19, 20, 26, 27], последний из которых в России стал доступен недавно.

Эффективность ПЭП и спектр нежелательных эффектов может зависеть от локализации очага [8, 28, 38]. Данная работа продолжает наши предыдущие исследования, касавшиеся эффективности медикаментозного лечения при локализации очага в затылочной доле и медиальных структурах височной доли [2, 3].

Среди лобных эпилепсий выделяют несколько подтипов в зависимости от определяющей клиническую картину приступов локализации очага — фронтополярные, орбитофронтальные, цингулярные, оперкулярные, дорсолатеральные, прецентральные и приступы, исходящие из дополнительной моторной зоны [32]. Однако ряд авторов [29, 46] отмечают, что четкое определение локализации эпилептического очага в лобной доле не всегда возможно. В связи с этим на практике применяется подразделение лобных эпилепсий на 3 клинико-электроэнцефалогра- фических синдрома: приступы, исходящие из дополнительной моторной зоны (ДМЗ), фокальные моторные приступы и психомоторные лобные приступы [43].

Целью данного исследования являлась сравнительная оценка эффективности CBZ, VPA и TPM в лечении симптоматических и криптогенных лобных эпилепсий у детей в зависимости от характеристик эпилептического процесса.

Материал и методы

Для данного исследования были отобраны 277 пациентов (158 мальчиков и 119 девочек), начало заболевания

укоторых относилось к возрасту от 2 мес до 17 лет (средний 5,0±4,4 года).

Висследование были включены пациенты, диагноз симптоматической или криптогенной лобной эпилепсии

укоторых не вызывал сомнения, лечение осуществлялось согласно рекомендациям ILAE. Больные с семейным анамнезом, заставляющим заподозрить наличие идиопатической фокальной эпилепсии, из исследования были исключены.

Исследование было ретроспективным, основанным на реальной клинической практике. Диагноз устанавливался на основании клинических данных, данных электроэнцефалографии (ЭЭГ) и магнитно-резонансной томографии (МРТ). При оценке данных ЭЭГ использовались унифицированные понятия и критерии в соответствии с классификацией Международной федерации электроэнцефалографических обществ и клинической физиологии (IFSECN) [11, 40].

Терапия начиналась с CBZ, если не было противопоказаний для его применения. При наличии противопоказаний или если CBZ был неэффективен, то назначались VPA, реже TPM. Пациенты систематически наблюдались эпилептологом: оценивалось клиническое состояние, для оценки адекватности лечения и проводилась запись ЭЭГ.

Кроме того, для выявления возможных нежелательных явлений в зависимости от профиля безопасности препарата велось постоянное лабораторное и инструментальное обследование. При неэффективности первого препарата производилась его замена на другой или перевод на терапию двумя препаратами [4]. Срок наблюдения от момента последнего изменения лечения до момента оценки эффекта лечения составил от 2 до 10 лет (6,2±2,3 года): от 2 до 3 лет — 20%, от 3 до 5 лет — 26%, более 5 лет — 54% случаев. При полной отмене терапии после длительной ремиссии припадков срок наблюдения для оценки результатов составил не менее 3 лет [36].

CBZ был назначен 176 пациентам, VPA — 211, ТPM

—70. Всего монотерапию получали 259 пациентов (94%), терапию двумя препаратами — 18 (6%).

На момент проведения исследования у 59% пациентов отмечалось исчезновение припадков (полный контроль над припадками): в 48% это была медикаментозная ремиссия, в 11% — на фоне отмены препарата в течение не менее 3 лет; у 26% больных достигнуто значительное улучшение (сокращение числа приступов более, чем на 75%, уменьшение глубины и длительности приступов), у 4% — умеренное улучшение (снижение частоты приступов на 50—75%), у 7% эффекта терапии не отмечено и в 4% случаев после периода контроля над припадками в течение 6—14 мес на фоне неизменной терапии возник рецидив в виде учащения припадков до исходного уровня.

Группы пациентов, получавших CBZ, VPA и TPM, достоверно не отличались по клиническим характеристикам — виду и частоте приступов, возрасту пациентов ко времени дебюта заболевания, длительности заболевания до начала лечения, наличию фебрильных судорог в анамнезе, неврологических очаговых симптомов, аффективных расстройств и снижения познавательных способностей (табл. 1). Не было выявлено также различий по электроэнцефалографическим и нейрорадиологическим характеристикам, за исключением того, что феномен вторичной билатеральной синхронизации в группе больных, получавших CBZ, встречался реже, так как данный паттерн является противопоказанием для назначения препарата и в данной группе появлялся только в ходе лечения. Все перечисленное позволило проводить прямое сравнение эффективности ПЭП в 3 группах.

Различалась очередность назначения препарата: в подавляющем большинстве случаев CBZ назначался в качестве инициальной терапии (84%), VPA значительно реже

—в 43% случаев (p<0,001). TPM чаще (79%), чем CBZ (p<0,001) и VPA (p<0,001), применялся при неэффективности других препаратов. Это обстоятельство ставит VPA и TPM в несколько менее выгодное положение при оценке эффективности по сравнению с CBZ [4, 33]. Вместе с тем CBZ чаще, чем VPA и TPM использовался в низких дозах (26% против 16% для VPA и 14% для TPM, p<0,05). Однако этот факт не влияет на суммарную оценку эффективности, так как наращиванию доз при недостаточной эффективности препятствовала аггравация приступов под действием ПЭП или появление других нежелательных эффектов препарата.

Вданном исследовании под эффективностью препарата подразумевалась частота достижения полного стойкого контроля над приступами не менее 3 лет (эти случаи обозначены как «ремиссия»). Под значительным улучшением понимали сокращение числа приступов более чем

на 75%. Как умеренное улучшение обозначено сокращение числа приступов на 50—75%.

Для статистической обработки применяли параметрический метод оценки достоверности разностей между долями.

Результаты

При применении VPA достоверно чаще достигалась ремиссия, чем при применении CBZ (56% против 22%, p<0,001), а TPM значительно уступал по эффективности как VPA (10% против 56%, p<0,001), так и CBZ (10% против 22%, p<0,01). Кроме того, при применении VPA не отмечено ни одного случая аггравации эпилептического процесса, в то время как при применении CBZ и TPM ухудшение наблюдалось достаточно часто (14% и 17% соответственно, p<0,001), несмотря на предварительное выделение «группы риска» (наличие вторичной билатеральной синхронизации и миоклоний для CBZ, сочетание вторичной билатеральной синхронизации с психическими расстройствами для ТРМ, высокоамплитудная ареактивная медленная фоновая активность в первые 3 года жизни для VPA) (табл. 2).

Эффективность VPA была максимальной во всех диапазонах доз (низкие: 71%, n=31 против 24%, n=45, p<0,001

для CBZ и 71%, n=31 против 0%, n=3, p<0,001 для TPM; средние: 55%, n=146 против 23%, n=108, p<0,001 для CBZ и 55%, n=146 против 10%, n=60, p<0,001 для TPM; высокие: 53%, n=34 против 9%, n=23, p<0,001 для CBZ и 53%, n=34 против 14%, n=7, p<0,05 для TPM). Эффективность CBZ в низких и средних дозах превышала таковую для TPМ (24%, n=45 против 0%, n=3, p<0,001 и 23%, n=108 против 10%, n=60, p<0,001 соответственно) (рис. 1).

Оценка различий эффективности исследуемых препаратов в зависимости от возраста больных ко времени начала заболевания показала, что во всех возрастных группах наиболее эффективным препаратом оказался VPA. Это преобладание было статистически значимым для пациентов с дебютом заболевания после 1 года (p<0,001 для всех возрастных групп). Доля пациентов, у которых достигнута ремиссия при лечении VPA, нарастает пропорционально увеличению возраста дебюта заболевания: (с 44% у детей, заболевших до 1 года, n=48 до 78% у пациентов с дебютом заболевания после 10 лет, n=33, p<0,001). Эффективность CBZ значимо не изменяется в зависимости от возраста дебюта заболевания. TPM позволил достичь ремиссии главным образом у детей с ранним дебютом заболевания, у которых его эффективность была сопоставима с CBZ. C увеличением возраста больных в период манифестации припадков эффективность препа-

Рис. 1. Доля пациентов (%), достигших ремиссии, при лечении CBZ, VPA и TPM в зависимости от диапазона доз.

рата существенно снижалась (23% для пациентов с дебютом заболевания до 1 года, n=18 против 0% при дебюте заболевания в 4-6 лет, n=16, p<0,05) (рис. 2).

При криптогенных формах эпилепсии VPA оказался наиболее эффективным ПЭП (доля пациентов в ремиссии достигла 71%, n=80 против 24%, n=67 при лечении CBZ, p<0,001, и 20%, n=20 при лечении TPM, p<0,001). Также эффективность VPA при наличии очаговых симптомов поражения ЦНС оказалась достоверно выше по сравнению с CBZ (42%, n=71 против 17%, n=59, p<0,01) и TPM (42%, n=71 против 6%, n=31, p<0,001). Также эффективность VPA была выше, чем у других ПЭП, при интеллектуально-мнестическом снижении (44%, n=89 против 14%, n=76, p<0,001 для CBZ и против 7%, n=31, p<0,001 для TPM) и наличии аффективных расстройств

(55%, n=73 против 13%, n=62, p<0,001 для CBZ и против 5%, n=22, p<0,001 для TPM).

При лечении VPA по сравнению с CBZ и TPM достоверно чаще удавалось достичь ремиссии при наличии диффузных изменений фоновой активности на ЭЭГ (38%, n=85 против 12%, n=65, p<0,001 и 38%, n=85 против 8%, n=38, p<0,001 соответственно), длительного регионального замедления (continuous regional slowing) (51%, n=100 против 20%, n=93, p<0,01 и 51%, n=100 против 12%, n=42, p<0,001 соответственно) и эпилептиформной активности (57%, n=152 против 19%, n=120, p<0,001 и 57%, n=152 против 11%, n=55, p<0,001 соответственно).

Доля пациентов в ремиссии с наличием патологических изменений на МРТ была в 2 раза больше при применении VPA по сравнению с CBZ (48%, n=128 против 21%, n=108, p<0,001). Достоверное различие эффективности VPA и CBZ было характерно для фокальных корковых дисплазий (55%, n=42 против 21%, n=34, p<0,01 соответственно) и атрофических изменений (42%, n=53 против 22%, n=51, p<0,05 соответственно). Ремиссия чаще достигалась при использовании VPA, чем при применении CBZ, при наличии арахноидальных кист (70%, n=10 против 29%, n=7, p>0,05) и вентрикуло-перитонеальных шунтов (36%, n=11 против 11%, n=9, p>0,05), но из-за небольшого количества наблюдений эти различия не были статистически достоверными. TPM при наличии изменений при нейровизуализации был менее эффективен, чем VPA и CBZ (2%, n=50 против 48%, n=128, p<0,001 и 21%, n=108, p<0,001 соответственно). Доля пациентов с арахноидальными кистами, достигших ремиссии, при применении TPM была сопоставима с таковой при лечении CBZ (25%), а при наличии вентрикуло-перитонеальных шунтов — с группой пациентов, получавших VPA (33%).

При наличии моторных приступов максимальный процент пациентов, достигших ремиссии, отмечен при применении VPA (64%, n=69), реже – при лечении CBZ (27%, n=73, p<0,001) и минимальный при использовании TPM (6%, n=18, p<0,05 против CBZ). При психомоторных приступах эффективность CBZ и TPM существенно не отличалась, а VPA позволяли достигнуть ремиссии значительно чаще (58%, n=104 против 17%, n=75, p<0,001 для CBZ и 10%, n=30, p<0,001 для TPM). Та же тенденция отмечается и при приступах, исходящих из дополнительной моторной зоны, но преимущество VPA не достигает статистически значимого уровня. При лечении VPA наибольшая доля пациентов, достигших ремиссии, отмечена при моторных и психомоторных приступах (64 и 58% соответственно), а при приступах, исходящих из дополнительной моторной зоны, эффективность VPA была ниже (37%). При лечении CBZ доля пациентов, достигших ремиссии, была несколько больше при моторных припадках, чем при психомоторных и приступах, исходящих из дополнительной моторной зоны, но это различие не было статистически значимым. TPM показал противоположную тенденцию — его эффективность при моторных приступах была минимальной: (6%, n=18 против 14%, n=22 для приступов из дополнительной моторной зоны и 10%, n=30 для психомоторных приступов, p>0,05) (рис. 3).

При лобных эпилепсиях эффективность исследуемых ПЭП существенно не зависела от очередности их применения. Как при инициальной терапии, так и после предшествующей безуспешной терапии другим ПЭП наиболее часто ремиссия достигалась при применении VPA (63%, n=92 и 50%, n=101 соответственно, p>0,05). Эффективность CBZ была ниже, чем VPA как в качестве инициальной терапии (26%, n=148 против 63%, n=92, p<0,001), так и в качестве препарата второй очереди (30%, n=23 против 50%, n=101, p>0,05). TPM несколько уступал по эффективности CBZ как препарат первой очереди, но это различие не было статистически достоверным (13%, n=15 против 26%, n=148, p>0,05). В качестве ПЭП второй очереди эффективность TPM была значимо ниже по сравнению с CBZ (7%, n=29 против 30%, n=23, p<0,05) (рис. 4).

Несмотря на тщательный предварительный отбор пациентов, нежелательные эффекты терапии CBZ отмечены

в35 (20%) случаях, что у 27 человек потребовало отмены препарата. Наиболее часто отмечались нейротоксические эффекты: аггравация эпилептического процесса — у 25 (14%) пациентов, появление феномена вторичной билатеральной синхронизации без аггравации приступов — у 4 (2%) пациентов, миоклонус у 5 (3%) пациентов, сонливость, снижение памяти, внимания, работоспособности отмечены у 2 пациентов. Соматические осложнения отмечены в единичных случаях: аллергическая реакция в 5 случаях и атриовентрикулярная блокада 2-й степени у 1 пациента. Однако следует отметить, что аллергическая реакция появилась несмотря на то, что всем детям перед назначением ПЭП ароматической структуры предварительно проводилась реакция дегрануляции тучных клеток с препаратом. Все нежелательные эффекты CBZ возникли на относительно низких дозах препарата (до 15 мг/кг/сут),

врежиме монотерапии.

Нежелательные эффекты VPA отмечены у 13 (6%) пациентов, в связи с чем у 7 пациентов потребовалась отмена препарата. Сонливость (6 случаев) и нарушения поведения (1 случай) возникли на фоне низких доз препарата.

Рис. 3. Доля пациентов (%), достигших ремиссии при лечении CBZ, VPA и TPM в зависимости от вида приступов. ДМЗ — дополнительная моторная зона.

Рис. 4. Доля пациентов (%), достигших ремиссии при лечении CBZ, VPA и TPM в зависимости от количества ранее применяемых ПЭП.

Из соматических осложнений чаще всего отмечались аллергические реакции у 4 (2%) пациентов, панкреатит, гепатит и тромбоцитопения — по 1 случаю.

Нежелательные эффекты TPM отмечены у 22 (31%) пациентов на фоне применения низких доз препарата в режиме монотерапии, что повлекло отмену препарата в 19 случаях. Наиболее часто отмечались нейротоксические эффекты: экзацербация эпилептического процесса 12 (17%) случаев, сонливость, дисфазия, заторможенность (9 случаев) и психозы (4 случая). Соматические нежелательные эффекты отмечены в единичных случаях: значимое снижение массы тела и панкреатит — по 2 случая, аллергическая реакция — 1 случай.

В целом, нежелательные эффекты достоверно чаще наблюдались при лечении TPM и CBZ по сравнению с VPA (31%, n=70 против 6%, n=211, p<0,001 и 20%, n=176 против 6%, n=211, p<0,001 соответственно).

Обсуждение

В группу пациентов для оценки долговременного эффекта препаратов вошли пациенты только со сроком наблюдения с момента последнего изменения терапии не менее 2 лет. Такой отбор пациентов позволяет оценить эффективность терапии ПЭП с учетом риска рецидива приступов после периода ремиссии в течение нескольких месяцев, что наблюдается нередко [7, 12]. Частота достижения 3-летней ремиссии в нашей выборке (59%) соответствует литературным данным [45].

Вданном исследовании, основанном на реальной клинической практике, группы пациентов, получавших CBZ, VPA и TPM, достоверно не отличались по возрасту. Различий в частоте наличия очаговых симптомов в неврологическом статусе, интеллектуально-мнестического снижения, аффективных расстройств, фебрильных судорог в анамнезе и криптогенных форм эпилепсии в подгруппах так же не выявлено. Это позволяет проводить прямое сравнение эффективности применяемых препаратов.

Несколько различался режим дозирования препаратов: CBZ чаще, чем VPA и TPM использовался в низких дозах: 26% против 16% для VPA и 14% для TPM (p<0,05). Однако этот факт не влияет на суммарную оценку эффективности, так как наращиванию доз при недостаточной эффективности препятствовала аггравация приступов под действием ПЭП или появление других нежелательных эффектов препарата. Кроме того, соотношение эффективности исследуемых ПЭП в различных диапазонах доз было неизменным (см. рис. 1).

Вподавляющем большинстве случаев CBZ назначался в качестве инициальной терапии (84%), VPA значительно реже — в 43% случаев (p<0,001). TPM чаще, чем CBZ (p<0,001) и VPA (p<0,001), применялся при неэффективности других препаратов, что соответствовало актуальным на момент назначения терапии рекомендациям ILAE [13, 15, 18]. Это обстоятельство может ставить VPA и TPM

вменее выгодное положение по сравнению с CBZ [33]. Тем не менее в исследованной группе детей с симпто-

матическими и криптогенными лобными эпилепсиями, как и в случае височной медиальной и затылочных эпилепсий при применении VPA достоверно чаще достигалась ремиссия, чем при применении CBZ (56% против 22%, p<0,001) и TPM (56% против 10%, p<0,001). Кроме того, VPA часто применялись у пациентов, резистентных к CBZ. Эффективность VPA у пациентов с парциальными эпилепсиями была также показана в других исследованиях [5], в том числе и у резистентных к CBZ [14].

В открытом исследовании [41] показана большая эффективность TPM в сравнении с «эталонным» препаратом

— CBZ. Однако в данном исследовании эффективность TPM была ниже по сравнению с CBZ (10% против 22%, p<0,01), что, вероятно, обусловлено различием чувствительности фокусов с различной локализацией к ПЭП [2, 28]. Кроме того, в нашем исследовании в большинстве случаев TPM применялся при неэффективности и/или непереносимости других ПЭП. Однако и в качестве инициальной терапии эффективность TPM была достоверно ниже по сравнению с VPA (13% против 63%, p<0,001), и несколько ниже, чем у CBZ (13% против 26% соответственно; p>0,05). Высокий процент рецидивов после периода контроля над припадками при применении TPM согласуется с данными литературы [7, 12].

Кроме того, при применении CBZ и TPM часто отмечалась аггравация эпилептического процесса, в то время как при применении VPA этот феномен не наблюдался (14% и 17% соответственно против 0%; p<0,001), несмотря на предварительное выделение «группы риска», что также соответствует данным литературы для нозологически смешанных групп [24].

Интересно отметить, что при лобных эпилепсиях, в отличие от затылочных эпилепсий [3], TPM оказался наиболее эффективным у детей с дебютом заболевания до

1 года, а при более позднем дебюте его эффективность снижается. Если при криптогенных формах TPM показал эффективность, сравнимую с CBZ, то при наличии клинико-энцефалографических маркеров значимого поражения головного мозга (наличие очаговых симптомов поражения ЦНС, интеллектуально-мнестического снижения, диффузных изменений фонового ритма, длительного регионального замедления на ЭЭГ) TPM оказался наименее эффективным из исследуемых ПЭП. Будучи неэффективным при атрофических изменениях в головном мозге и при фокальных корковых дисплазиях, при наличии арахноидальных кист и вентрикуло-перитонеальных шунтов TPM позволил достичь уровня эффективности, сопоставимого с CBZ. Кроме того, уступая по доле пациентов, достигших ремиссии, при моторных приступах, TPM показал эффективность, равную CBZ, при психомоторных приступах и приступах, исходящих из дополнительной моторной зоны. Вероятно, возрастные колебания эффективности препарата связаны с этиологическими факторами, различными механизмами эпилептогенеза и особенностями распределения специфических фармакологических мишеней [16, 25, 30, 34, 44].

В отличие от медиальных височных и затылочных эпилепсий [2, 3] при лобных эпилепсиях эффективность CBZ не меняется с возрастом, не зависит от наличия значимых органических изменений в головном мозге и локализации очага в лобной доле. Более низкая эффективность CBZ по сравнению с VPA у детей при лобных эпилепсиях также предполагает сложный характер эпилептогенеза в детском возрасте, что обусловливает большую эффективность препаратов с множественными механизмами действия по сравнению с блокаторами ионных каналов [1].

Интересно отметить, что при лобных эпилепсиях эффективность ПЭП в зависимости от очереди применения не менялась, в отличие от височной медиальной [2] и затылочной эпилепсии [3], а также от данных для смешанных групп [33] о прогрессивном снижении эффективности препарата в зависимости от очереди применения. Вероятно, лобные эпилепсии имеют различные механизмы эпилептогенеза в зависимости от локализации очага, морфологических изменений, сроков заболевания и потому являются мишенью для узкого спектра препаратов и потому чувствительность не изменяется в случае, если предшествующие ПЭП обладали иными механизмами действия.

Нежелательные эффекты достоверно чаще наблюдались при лечении TPM и CBZ, чем при применении VPA (31% против 6% (p<0,001) и 20% против 6% (p<0,001) соответственно). В литературе представлены аналогичные данные о частоте нежелательных эффектов CBZ [17, 22, 39], TPM [8, 31, 37] и VPA [9, 21, 23].

Выводы

1. Терапевтическая эффективность VPA при симптоматических и криптогенных лобных эпилепсиях у детей выше, чем CBZ и ТРМ. 2. При начале заболевания до 1 года вероятность достижения ремиссии при применении CBZ, VPA и TPM статистически значимо не отличалась. Эффективность VPA максимальна во всех возрастных группах и увеличивается с возрастом дебюта эпилепсии. Эффективность применения ТРМ при начале заболевания после 1 года минимальна. 3. При наличии

клинико-энцефалографических маркеров значимого поражения головного мозга вероятность достижения ремиссии при лечении VPA максимальна и минимальна при применении ТРМ. 4. При наличии изменений при нейровизуализации наиболее эффективны VPA. ТРМ неэффективен при фокальных корковых дисплазиях и атрофических изменениях, а при других — его эффективность сопоставима с CBZ. 5. При отсутствии нейрорадиологических изменений наиболее эффективно применение VPA.

ЛИТЕРАТУРА

1.Аванцини Д. Перспективы эпилептологии. В кн.: Международная конференция «Эпилепсия — медико-социальные аспекты, диагностика и лечение». М 2004; 16—28.

2.Болдырева С.Р., Ермаков А.Ю. Сравнительная эффективность карбамазепина, препаратов вальпроевой кислоты и топирамата при височной медиальной эпилепсии у детей. Журн неврол и психиат 2010; 110: 4: 41—47.

3.Болдырева С.Р., Ермаков А.Ю. Сравнительная эффективность карбамазепина, препаратов вальпроевой кислоты и топирамата при симптоматической и криптогенной затылочной эпилепсии у детей. Журн неврол и психиат 2010; 110: 5: 39—44.

4.Броди М. Течение и рациональная терапия эпилепсии. В кн.: Международная конференция «Эпилепсия — медико-социальные аспекты, диагностика и лечение». М 2004; 62—88.

5.Карлов В.А., Власов П.Н., Хабибова А.О. Депакин 300 и депакин-хроно в терапии эпилепсии. Журн неврол и психиат 1999; 99: 10: 20—25.

6.Карлов В.А., Бондарева И.Б., Андреева О.В. Оптимизация дозирования препаратов финлепсин и финлепсин-ретард у больных парциальной эпилепсией на основе популяционного моделирования и лекарственного мониторинга. Журн неврол и психиатр 2002; 102: 6: 15—20.

7.Мухин К.Ю., Петрухин А.С., Миронов М.Б. Клиническая эффективность и переносимость топамакса при комбинированной терапии эпилепсии. Журн неврол и психиат 2003; 103: 3: 28—33.

8.Мухин К.Ю., Глухова Л.Ю., Петрухин А.С. и др. Топамакс при монотерапии эпилепсиию. Журн неврол и психиат 2004; 104: 8: 35—40.

9.Пылаева О.А., Петрухин А.С., Воронкова К.В. Эффективность и безопасность антиэпилептической терапии у детей (сравнительная оценка препаратов вальпроевой кислоты и барбитуратов). Журн неврол и психиат 2004; 104: 8: 61—65.

10.Asconape J.J. Some common issues in the use of antiepileptic drugs. Semin Neurol 2002; 22: 1: 27—39.

11.Binnie C.B., van Emde Boas W., Prior P.F., Shaw J.C. EEG phenomenology. In: Clinical Neurophysiology, v. 2. EEG, Pediatric Neurophysiology, Special Techniques and Applications. C. Binnie, R. Cooper, F. Mauguère et al. (eds.). Amsterdam 2003; 104—215.

12.Bootsma H.P., Coolen F., Aldenkamp A.P. et al. Topiramate in clinical practice: long-term experience in patients with refractory epilepsy referred to a tertiary epilepsy center. Epilepsy Behav 2004; 5: 3: 380—387.

13.Brodie M.J., Shorvon S.D., Canger R. et al. Commission on European Affairs: appropriate standards of epilepsy care across Europe. ILAE. Epilepsia 1997; 38: 11: 1245—1250.

14.Brodie M.J., Mumford J.P. Double-blind substitution of vigabatrin and valproate in carbamazepine-resistant partial epilepsy. 012 Study group. Epilepsy Res 1999; 34: 2—3: 199—205.

15.Brodie M.J., Schachter S.C. Fast facts: Epilepsy. 2nd edition. Oxford 2001.

16.Cepeda C., André V.M., Levine M.S. et al. Epileptogenesis in pediatric cortical dysplasia: the dysmature cerebral developmental hypothesis. Epilepsy Behav 2006; 9: 2: 219—235.

17.Chadwick D.W., Anhut H., Greiner M.J. A double-blind trial of gabapentin monotherapy for newly diagnosed partial seizures; International Gabapentin Monotherapy Study Group. Neurology 1998; 51: 1282—1288.

18.Chockrell O.C., Shorvon S. Epilepsy: current concepts. London 1996; 25— 28.

19.Connock M., Frew E., Evans B.W. et al. The clinical effectiveness of newer drugs for children with epilepsy. A systematic review. Health Technology Assessment 2006; 10: 7: 1—1149.

6. При моторных приступах наиболее эффективны VPA, минимальный эффект при лечении ТРМ. При психомоторных приступах максимально эффективны VPA, эффективность ТРМ и CBZ одинаковая. 7. Эффективность CBZ, VPA и ТРМ в зависимости от количества ранее примененных противоэпилептических препаратов при лобной эпилепсии не меняется. 8. Нежелательные эффекты достоверно чаще встречаются при лечении CBZ и ТРМ, чем при использовании VPA.

20.Coppola G. Treatment of partial seizures in childhood. CNS Drugs 2004; 18:

3:133—156.

21.Christe W., Kramer G., Vigonius U. A double-blind controlled clinical trial: oxcabazepine versus sodium valpoate in adults with newly diagnosed epilepsy. Epilepsy Res 1997; 27: 451—460.

22.Dam M., Ekberg K., Loining Y. A double-blind study comparing oxcabazepine and carbamazepine in patients with newly diagnosed previously untreated epilepsy. Epilepsy Res 1989; 3: 70—76.

23.DeSilva M., McArdle B., McGowan M. et al. Randomised comparative monotherapy trial of phenobarbitone, phenytoin, carbamazepine, or sodium valproate for newly diagnosed childhood epilepsy. Lancet 1996; 347: 9003:709—713.

24.Elger C.E., Bauer J., Scherrmann J., Widman G. Aggravation of focal epilepsies by antiepileptic drugs. Epilepsia 1998; 39: Suppl 3: S15—S18.

25.Erecinska M., Cherian S., Silver I.A. Brain development and susceptibility to damage; ion levels and movements. Curr Top Dev Biol 2005; 69: 139—186.

26.French J.A., Kanner A.M., Bautista J. et al. Therapeutics and Technology Assessment Subcommittee of the American Academy of Neurology; Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology; American Epilepsy Society. Efficacy and tolerability of the new antiepileptic drugs II: treatment of refractory epilepsy: report of the Therapeutics and Technology Assessment Subcommittee and Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology and the American Epilepsy Society. Neurology 2004; 62: 8: 1261—1273.

27.Glauser T., Ben-Menachem E., Bourgeois B. et al. ILAE treatment guidelines: evidence-based analysis of antiepileptic drug efficacy and effectiveness as initial monotherapy for epileptic seizures and syndromes. Epilepsia 2006; 47: 7: 1094—1120.

28.Hirsch E., de Saint-Martin A., Arzimanoglou A. New insights into the clinical management of partial epilepsies. Epilepsia 2000; 41: Suppl 5: S13—S17.

29.Kahane P., Arzimanoglou A., Bureau M., Roger J. Non idiopathic partial epilepsies in childhood. In: Epileptic syndromes in infancy, childhood and adolescence. 4th ed. J. Roger, M. Bureau, C. Dravet et al. (eds.). Montrouge 2005; 255—275.

30.Khalilov I., Le Van Quyen M., Gozlan H., Ben-Ari Y. Epileptogenic actions of GABA and fast oscillations in the developing hippocampus. Neuron 2005; 48: 5: 787—796.

31.Korian Topiramate Study Group. Low dose and slow titration of topiramate as adjunctive therapy in refractory partial epilepsies: a multicentre open clinical trial. Seizure 2002; 11: 4: 255—260.

32.Kotagal P. Localization-Related Epilepsies: Simple Partial Seizures, Complex Partial Seizures, and Rasmussen Syndrome. In: Pediatric epilepsy:diagnosis and therapy. 3rd ed. J.M. Pellock, B.F.D. Bourgeois, W.E. Dodson et al. (eds.). New York 2008; 377—385.

33.Kwan P., Brodie M.J. Effectiveness of first antiepileptic drug. Epilepsia 2001;

42:1255—1260.

34.Mares P., Slamberová R. Opposite effects of a GABA(B) antagonist in two models of epileptic seizures in developing rats. Brain Res Bull 2006; 71: 1—3: 160—166.

35.Marson A.G., Kadir Z.A., Hutton J.L., Chadwick D.W. The new antiepileptic drugs: a systematic review of their efficacy and tolerability. Epilepsia 1997;

38:859—880.

36.Medical Research Council Antiepileptic Drug Withdrawal Study Group. Prognostic index for recurrence of seizures after remission of epilepsy. BMJ 1993; 306: 1374—1378.

37.Mikaeloff Y., de Saint-Martin A., Mancini J. et al. Topiramate: efficacy and tolerability in children according to epilepsy syndromes. Epilepsy Res 2003;

53:3: 225—232.

38.Mula M., Trimble M.R., Sander J.W. The role of hippocampal sclerosis in topiramate-related depression and cognitive deficits in people with epilepsy. Epilepsia 2003; 44: 12: 1573—1577.

39.Nieto-Barrera M., Brozmanova M., Capovilla G. et al. Carbamazepine Study Group. A comparison of monotherapy with lamotrigine or carbamazepine in patients with newly diagnosed partial epilepsy. Epilepsy Res 2001; 46: 2: 145—155.

40.Noachtar S., Binnie C., Ebersole J. et al. A glossary of terms most commonly used by clinical electroencephalographers and proposals for the report for the EEG findings. In: Recommendations for practice of clinical neurophysiology: Guidelines of International Federation of Clinical Neurophysiology (2nd ed.) G. Deuschl, A. Eisen (eds.). Electroenceph Clin Neurophysiol 1999; Suppl 52: 21—44.

41.Reséndiz-Aparicio J.C., Rodríguez-Rodríguez E., Contreras-Bernal J. et al.

Estudio abierto aleatorio y comparativo de monoterapia con topiramato

frente a carbamacepina en el tratamiento de pacientes pediátricos con epilepsia de reciente diagnóstico. Rev Neurol 2004; 39: 3: 201—204.

42.Sabers A., Gram L. Drug treatment of epilepsy in the 1990s. Achievements and new developments. Drugs 1996; 52: 4: 483—493.

43.Salanova V., Morris H.H., Van Ness P. et al. Frontal lobe seizures: electroclinical syndromes. Epilepsia 1995; 36: 1: 16—24.

44.Sanchez R.M., Dai W., Levada R.E. et al. AMPA/kainate receptor-mediated downregulation of GABAergic synaptic transmission by calcineurin after seizures in the developing rat brain. J Neurosci 2005; 25: 13: 3442—3451.

45.Shinnar S., Pellock J.M. Update on the epidemiology and prognosis of pediatric epilepsy. J Child Neurol 2002; 17: Suppl 1: S4—S17.

46.Watanabe K., Okumura A., Aso K., Duchowny M. Non-idiopathic localiza- tion-related epilepsies in infants and young children. In: Epileptic syndromes in infancy, childhood and adolescence. 4th ed. J. Roger, M. Bureau, C. Dravet et al. (eds.). Montrouge 2005; 181—200.

Книга написана на основании многолетнего опыта авторов и анализа достижений современной отечественной и зарубежной неврологии, нейрореаниматологии и кардиологии. Кардионеврология — быстро развивающаяся область междисциплинарных исследований, результаты которых быстро внедряются в практическую медицину, особенно в области оказания адекватной помощи больным при неотложным состояниях. Сказанное позволяет определить выход настоящего издания очень важным

исвоевременным.

Вкниге 7 глав, в которых наряду с собственными данными систематизированы современные сведения, касающиеся проблемы изучения и выработки практических рекомендаций при критических состояниях, часто встречающихся в работе врачей скорой помощи, кардиологов и неврологов.

Первая глава посвящена анализу нейросоматических соотношений в клинике; приводится классификация нейрокардиологических и кардионеврологических расстройств. Во второй главе всесторонне рассмотрены вопросы комплексной диагностики церебро- и кардиоваскулярных нарушений, в том числе при коматозных состояниях. В третьей главе обсуждаются вопросы семиоти-

ки и диагностики нейрокардиологических нарушений. В четвертой главе подробно описаны кардионеврологические расстройства, включая острые нарушения мозгового кровообращения. Пятая глава содержит сведения о критических состояниях в кардионеврологии, в том числе в детском возрасте, организации неотложной помощи на догоспитальном и стационарном этапах, методы реанимации и интенсивной терапии.

В шестой главе развивается концепция интегративновосстановительной терапии церебро- и кардиоваскулярных нарушений. Подробно освещаются терапевтические воздействия на различных уровнях: лого- и духовная терапия, психо-, соматотерапия (фармако- дието-, физиотерапия, реабилитация). В седьмой главе предлагаются мероприятия по системной профилактике сосудистых заболеваний мозга и сердечно-сосудистых заболеваний в популяции.

Книга представляет значительный интерес не только для кардиологов и неврологов, но и врачей скорой помощи и общей практики (терапевтов и др.).

Профессор А.А. Смирнов (Москва)