Журнал неврологии и психиатрии / 2008 / NEV_2008_09_16

Церебральная амилоидная ангиопатия (ЦАА) — малоизвестное, плохо прижизненно диагностируемое и практи- чески некурабельное сосудистое заболевание головного мозга, характеризующееся отложением амилоида в небольших по калибру артериях, артериолах, капиллярах и венулах головного мозга, которое чаще всего встречается в пожилом и старческом возрасте [13].

Амилоид — это эозинофильное гиалиновое вещество, хорошо окрашиваемое на гистологических препаратах Конго красным, что дало заболеванию второе название — конгофильная ангиопатия (сейчас оно употребляется значительно редко).

ЦАА является самостоятельным заболеванием с избирательным поражением сосудов головного мозга, которое не сочетается с системным или висцеральным амилоидозом [41]. Различают наследственные и спорадические формы ЦАА, которые имеют одинаковые клинические, морфологические и нейровизуализационные проявления, однако первые дебютируют примерно на 20 лет раньше [48]. ЦАА различной степени выраженности обнаруживается и при болезни Альцгеймера (БА), причем, по некоторым данным, ее выраженность коррелирует с числом сенильных бляшек и нейрофибриллярных изменений — морфологических маркеров БА [45]. Сходство некоторых нейрогистологических признаков ЦАА и БА предполагает, что эти самостоятельные заболевания имеют общие факторы риска и звенья патогенеза. Следует, однако, отметить, что при БА амилоид состоит из 42 аминокислот и откладывается преимущественно в паренхиме мозга, тогда как при ЦАА он состоит из 40 аминокислот и аккумулируется в сосудистой стенке [2, 16, 47].

История изучения ЦАА относится к началу XX века, когда она была выделена в качестве самостоятельного заболевания [40]. Первые исследования были посвящены морфологическим изменениям мозга, интерпретация которых в отсутствие молекулярных исследований была не всегда достаточно обоснованна. Они не получили необходимого продолжения и только во второй половине XX века ЦАА вновь привлекла к себе внимание. Это было связано с двумя причинами: во-первых, было показано, что ЦАА является одной из частых причин внутримозговых кровоизлияний у больных с нормальным АД, особенно в пожилом возрасте; во-вторых, было установлено, что ЦАА находится в тесной ассоциации с микроскопическими маркерами БА или сенильной деменции альцгеймеровского типа. В середине 80-х годов началось изучение нейровизуализационных проявлений ЦАА [8, 34], а в 90-е годы — молекулярно-генетиче- ские исследования [10, 11, 15, 28]. Интенсивные клиниче- ские, морфологические и нейровизуализационные исследования легли в основу разработки в 1996 г. критериев клинической диагностики «достоверной», «вероятной» и «возможной» ЦАА. Ценность этих критериев состоит прежде всего

© Л.А. Калашникова, 2008

Zh Nevrol Psikhiatr Im SS Korsakova 2008;108:9:86—90

в том, что они были обоснованы патоморфологически [12, 24].

Распространенность

Распространенность ЦАА косвенно может быть оценена по частоте характерных для нее лобарных (перифериче- ских) кровоизлияний у лиц пожилого возраста. Частота симптоматических лобарных кровоизлияний у больных старше 70 лет составляет 30—40 на 100 000 населения [38]. ЦАА служит причиной 56—74% лобарных кровоизлияний [14, 24]. По морфологическим данным японских исследователей [19], ЦАА является причиной 38% нетравматических лобарных кровоизлияний, т.е. реже, чем в Америке и Европе. Возможно, это связано с более высокой частотой в Японии артериальной гипертонии (АГ) и обусловленных ею кровоизлияний в мозг, а также тем, что данные были получены в ходе исследования, проводившегося в 1979—1990 гг., когда контроль за уровнем АД был недостаточным. С возрастом частота умеренной и тяжелой ЦАА нарастает, составляя, по данным аутопсий, 2,3% в возрасте 65—74 лет, 8% — 75—84 лет и 12,1% — старше 85 [13]. K. Jellinger и соавт. [20], изучив ретроспективно 1100 последовательных секций у лиц стар- ческого возраста (средний возраст — 78,3±6,8 года), обнаружили ЦАА в 50%. По-видимому, авторы учитывали не только случаи тяжелой и умеренной, но и легкой ЦАА. При БА, согласно аутопсии 117 последовательных случаев, умеренная или тяжелая ЦАА была обнаружена в 25,6%, причем в 5,1% случаев она ассоциировалась с внутримозговым кровоизлиянием.

ЦАА — заболевание лиц пожилого и старческого возраста и она нередко возникает на 6—7-м десятилетии жизни. Средний возраст больных в морфологически верифицированных случаях составил 73 года — 79 лет [11, 24]. В отли- чие от спорадических случаев наследственные формы заболевания дебютируют раньше [48]. Одни авторы [40] утверждают, что мужчины и женщины страдают одинаково часто, причем кровоизлияния в мозг (основное осложнение ЦАА) развиваются у них в одном и том же возрасте, другие

— что преобладают женщины [24].

Нейроморфология

Морфологическая картина ЦАА характеризуется сегментарным отложением амилоида в артериях лептоменингеальных и коры головного мозга. Поражаются артерии небольшого и среднего калибра, артериолы, капилляры и венулы, причем наиболее выраженные изменения отмечаются в задних отделах головного мозга по сравнению с передними [13]. При микроскопическом исследовании отложение амилоида в сосудистой стенке может быть заподозрено уже при рутинной окраске гематоксилином-эозином, которая обнаруживает сглаженность нормальной структуры сосудистой стенки из-за наличия гиалинового эозинофильного материала. При окраске Конго красным амилоид в сосудистой стенке выявляется лучше. Амилоид откладывается в средней (медии) и наружной (адвентиции) оболочках артерий, тогда как эндотелий остается относительно интактным. Струк-

тура сосудистой стенки может быть настолько изменена отложением амилоида, что становится трудно отличить артерии от вен. Сегменты артерий, инфильтрированные амилоидом, могут подвергаться фибриноидной дегенерации и некрозу с развитием локального расширения артерий и микроаневризм. Наличие фибриноидного некроза считается маркером тяжелой ЦАА. Нарушение структуры артериальной стенки, обусловленное отложением амилоида, особенно в случаях, сопровождающихся фибриноидным некрозом, является источником кровоизлияний [13]. Эластическая мембрана в лептоменингеальных артериях относительно крупного диаметра остается сохранной. Иногда отложение амилоида приводит к стенозу просвета сосуда, предрасполагая к развитию очагов ишемии. Отложение амилоида может вызывать вторичные воспалительные изменения как в самой стенке, так и периваскулярно, что является основой для диагноза ЦАА-ассоциированного васкулита. Гистологи- ческие признаки васкулита напоминают таковые при ревматоидном артрите или гигантоклеточном ангиите [40, 41].

При электронно-микроскопическом исследовании сосудов при ЦАА были обнаружены неправильно расположенные, неветвящиеся фибриллы со средним диаметром 7—9 nm, типичные для всех форм амилоида. Фибриллы замещают гладкомышечные клетки медии и вызывают отслоение внутренней эластической и наружной базальной мембран различной степени выраженности, иногда они распространяются на паренхиму головного мозга [40, 41]. При морфологическом исследовании вещества головного мозга были выявлены также пятнистая деструкция миелина, глиоз, утрата белого вещества, кровоизлияния и инфаркты в коре, сенильные бляшки, в части случаев сочетающиеся c нeйpoфибpилляpными изменениями в нейронах.

Клинические проявления

Клиника ЦАА представлена преходящими неврологи- ческими симптомами, обусловленными поверхностно расположенными кровоизлияниями, когнитивными нарушениями разной степени тяжести и обусловленными васкулитом неврологическими симптомами. ЦАА легкой степени выраженности клинически протекает асимптомно.

ЦАА является причиной первичных нетравматических церебральных кровоизлияний примерно у 10—20% больных пожилого возраста; в литературе [27, 37, 41] имеется немало описаний кровоизлияний у больных 50—60 лет. В стар- ческом возрасте, согласно морфологическим данным К. Jellinger и соавт. [20], ЦАА служит причиной 42,4% внутримозговых кровоизлияний, в основном лобарных, причем тяжесть и распространенность заболевания в этих случаях больше, чем при ЦАА, не осложненной кровоизлияниями.

Большинство больных с лобарными кровоизлияниями, обусловленными ЦАА, не страдают АГ. В целом частота АГ при ЦАА не отличается от таковой в популяции, что предполагает основной причиной лобарных кровоизлияний в этих случаях ЦАА [1, 41, 43].

Характерной чертой кровоизлияний при ЦАА является их периферическая (корковая или корково-подкорковая) локализация, обозначаемая так же как лобарная. В основе такой локализации, как уже отмечалось, лежит избирательное поражение артерий коры и лептоменингеальных артерий. Обычно кровоизлияния располагаются в лобной, теменной и теменно-затылочной областях. В редких случаях происходят кровоизлияния в мозжечок или мозолистое тело, тогда как кровоизлияние в ствол мозга нехарактерно для ЦАА. Размер внутримозговых кровоизлияний различный: от больших, протекающих с клиникой инсульта, до небольших и петехиальных, выявляемых только при магнитно-ре- зонансной томографии (МРТ). В связи с поверхностной локализацией кровоизлияний кровь нередко попадает в субарахноидальное пространство. В редких случаях развиваются изолированные субарахноидальные и субдуральные кровоизлияния [41].

АМИЛОИДНАЯ АНГИОПАТИЯ

Кровоизлияния при ЦАА часто протекают без общемозговых симптомов, в связи с чем клинически до проведения нейровизуализационного исследования ошибочно может предполагаться ишемический характер инсульта. Восстановление нарушенных функций при лобарных кровоизлияниях лучше, а смертность ниже, чем при кровоизлияниях, обусловленных артериальной гипертонией [22]. Еще одной характерной чертой кровоизлияний при ЦАА служит их склонность к рецидивам, причем лобарная локализация и сторона развития повторных кровоизлияний различны. Частота рецидивов клинически значимых кровоизлияний зависит от срока наблюдения за больными и тяжести заболевания [29].

Кровоизлияния, обусловленные ЦАА, при наличии показаний с хорошим эффектом могут удаляться хирурги- чески [41].

Дифференциальный диагноз кровоизлияний, обусловленных ЦАА, проводится с кровоизлияниями, связанными

ñАГ. Последние чаще всего располагаются в глубоких отделах полушарий головного мозга. Кроме того, при дифференциальном диагнозе следует иметь в виду, что лобарные кровоизлияния могут быть обусловлены травмой, мальформацией, васкулитом, кровоизлиянием в опухоль или зону инфаркта [13, 24].

Преходящие неврологические симптомы по сравнению

ñлобарными кровоизлияниями являются менее известным клиническим проявлением ЦАА. Они представлены стереотипными, часто возникающими очаговыми неврологиче- скими симптомами: локальной слабостью в конечностях, онемением, парестезиями, зрительными нарушениями. В основе преходящих неврологических симптомов лежат преходящая ишемия коры головного мозга, небольшие корковые инфаркты или кровоизлияния. Еще одним «преходящим» проявлением ЦАА являются локальные или вторично генерализованные эпилептические припадки, которые могут быть первым клиническим проявлением ЦАА. В последующем у некоторых больных в зоне мозга, топиче- ски соответствующей преходящим неврологическим симптомам, могут развиваться лобарные кровоизлияния, либо

ñней могут быть связаны локальные эпилептические припадки [9].

Когнитивные нарушения с быстро развивающейся деменцией являются еще одним клиническим проявлением ЦАА. Они относятся к подкорковому типу и характеризуются замедлением всех видов психической деятельности, нарушением исполнительных функций при отсутствии симптомов поражения высших психических функций по очаговому типу. В их основе лежит повреждение белого вещества, причем перивентрикулярного, а не субкортикального. Это свидетельствует, что когнитивные нарушения обусловлены повреждением длинных ассоциативных волокон, связывающих между собой отдаленные друг от друга участки коры головного мозга, а не коротких ассоциативных волокон, связывающих смежные участки. Кроме того, имеет зна- чение повреждение проекционных волокон, объединяющих структуры различных уровней головного мозга [25, 35, 36]. Когнитивные нарушения могут быть первым клиническим проявлением заболевания или выявляться после развития кровоизлияния. Такие расстройства различной степени выраженности имеются более чем у 40% больных с кровоизлияниями, обусловленными ЦАА [41].

Причиной повреждения белого вещества мозга при ЦАА является его гипоперфузия. Она обусловлена нарушением реактивности артерий коры головного мозга, от которых отходят артерии, снабжающие кровью белое вещество. Нарушение реактивности связано с некрозом гладкомышеч- ных клеток и вазоактивным действием амилоидного белка. Кроме того, имеет значение сужение просвета корковых артерий из-за отложения амилоида [9, 36].

Тяжесть повреждения белого вещества полушарий головного мозга при ЦАА коррелирует с исходным числом

ОБЗОРЫ

лобарных кровоизлияний, включая микрокровоизлияния, и повышенным риском рецидива лобарных кровоизлияний. Это является косвенным подтверждением того, что в основе лобарных кровоизлияний и поражения белого вещества лежит единый патологический процесс — ЦАА [4, 29, 36]. Роль ЦАА в повреждении белого вещества полушарий головного мозга подтверждается морфологическим исследованием как спорадических, так и наследственных случаев [17, 31].

При нейровизуализационном исследовании поражение белого вещества при ЦАА представлено лейкоареозом, напоминающим таковой при болезни Бинсвангера. Дифферен- циально-диагностическое значение имеет обнаружение наряду с лейкоареозом кровоизлияний различной давности в коре и подлежащем белом веществе, патогномоничных для ЦАА [8, 25, 34, 35].

Поскольку возможна ассоциация ЦАА с БА, встает вопрос о потенциальной роли последней в генезе когнитивных нарушений при ЦАА. Проведенные морфологические исследования показали отсутствие связи когнитивных нарушений при ЦАА с характерными для БА изменениями

[32].Кроме того, когнитивные нарушения при ЦАА не ассоциируются с корковой атрофией и АРОЕ ε4 аллелью — фактором риска БА, что также является аргументом против того, что при ЦАА они обусловлены поражением коры головного мозга, характерным для БА.

Одним из проявлений ЦАА являются неврологические нарушения, связанные с развитием иммунного воспаления в ответ на отложение амилоида в сосудах [23] (клиниче- ские, морфологические и нейровизуализационные проявления в этих случаях сходны с таковыми при менингоэнцефалите, развивающемся у некоторых больных с БА, иммунизированных амилоидом [7, 30]). Возраст больных с воспалительными изменениями, обусловленными ЦАА, несколько меньше, чем в типичных случаях. Анализ 14 морфологически верифицированных случаев ЦАА, осложненной иммунным воспалением, показал, что заболевание поч- ти всегда дебютирует подострым развитием когнитивных нарушений, эпилептическими припадками, головными болями, а не кровоизлияния, как в типичных случаях. МРТ выявляет большие сливающиеся асимметричные очаги, расположенные в субкортикальном белом веществе и часто вовлекающие кору головного мозга [11]. В режиме Т2 очаги представлены сигналом повышенной интенсивности, характеристики которого соответствуют вазогенному отеку. Более чем в половине случаев отмечается хороший клинический эффект и уменьшение размера очагов по данным нейровизуализации при иммуносупрессивной терапии (кортикостероиды изолированно или в сочетании с циклофосфаном). В остальных случаях первоначальное улучшение после отмены иммуносупрессоров сменяется рецидивом заболевания, либо с самого начала лечение не дает эффекта [23]. В эксперименте на гладкомышечных клетках сосудов мозга человека показано, что дексаметазон не влияет на отложение амилоидного белка, но уменьшает вызванное им повышение уровня интерлейкина-6 и матриксной металлопротеиназы, которые способствуют развитию воспаления и нарушению интегративности сосудистой стенки. Нестероидные противовоспалительные препараты таким эффектом не обладают

[33].С течением времени в зоне имевшихся воспалительных изменений мозга может развиться лобарное кровоизлияние

Остается не вполне ясным, почему воспалительные изменения развиваются не у всех больных с ЦАА. Предполагается, что это связано с генотипом аполипопротеина Е (АРОЕ). Так, у 77% больных с воспалительной ЦАА по срав-

нению с 5% больных с клинически значимой невоспалительной ЦАА обнаруживали АРОЕ ε4/ε4 генотип. Этот генотип ассоциируется с повышенным отложением амилоида в сосудах и, возможно, оказывает специфическое действие на иммунный ответ [10, 23].

Диагностика

При установлении диагноза ЦАА большое место занимают нейровизуализационные исследования с помощью компьютерной томографии (КТ), поскольку они позволяют обнаружить характерные для нее кровоизлияния в корковосубкортикальной области и коре головного мозга [14]. КТ служит методом выбора для диагностики острых корковых кровоизлияний, которые могут сопровождаться субарахноидальными, субдуральными и желудочковыми кровоизлияниями. МРТ — метод выбора для диагностики небольших корковых кровоизлияний или ишемических очагов [3]. Большое значение в обнаружении кровоизлияний, особенно ранее перенесенных, имеет МРТ в режиме градиентного эхо. Усиливая «выпадение» сигнала, вызванное отложением железосодержащих продуктов, данный режим позволяет обнаружить клинически асимптомные кровоизлияния небольшого размера, не выявляемые в стандартных режимах. По сравнению с КТ и МРТ в стандартных режимах МРТ-гра- диентное эхо повышает выявляемость внутримозговых кровоизлияний с 28 до 73%, что чрезвычайно важно для клинической диагностики ЦАА [24].

МРТ в режиме градиентного эхо помогает также оценить субклиническое прогрессирование заболевания, на которое указывает выявление новых клинически асимптомных кровоизлияний. По данным S. Greenberg [14], повторная МРТ через 1,5 года выявляет от 1 до 10 новых небольших кровоизлияний у больных с ЦАА, причем их число больше в случаях с большим исходным числом очагов.

При нейровизуализационном исследовании, как уже отмечалось, обнаруживается еще один характерный признак ЦАА — поражение белого вещества. По данным Е. Smith и соавт. [36], оно выявляется у 77% больных, причем у 32% выражено в значительной степени. Наиболее выраженное повреждение перивентрикулярного белого вещества наблюдается в задних отделах полушарий головного мозга [34, 36].

Церебральная контрастная артериография не имеет зна- чения при уточнении диагноза ЦАА, так как обычно не обнаруживает патологических изменений в связи с поражением артерий небольшого калибра [14].

В прижизненной диагностике ЦАА имеет значение по- зитронно-эмиссионная томография с использованием специального вещества (питсбургский компонент В), связывающего амилоид и потому преимущественно накапливающегося в затылочных долях головного мозга — области наибольшей выраженности ЦАА [21].

Биопсия головного мозга является решающим в постановке диагноза ЦАА. Однако прижизненная биопсия коры головного мозга в диагностически сложных случаях имеет свои ограничения и трудности. Во-первых, распределение ЦАА носит сегментарный, пятнистый характер, в связи с чем даже при тяжелой ЦАА биоптат может быть получен из участка коры мозга, не содержащего патологических изменений. Во-вторых, небольшое отложение амилоида обычно отмечается у практически здоровых лиц пожилого возраста. Специфичным для кровоизлияний, патогенетически связанных с ЦАА, является наличие васкулопатии, характеризующейся отложением амилоида в сочетании с фибриноидным некрозом и разрывами стенок сосудов. Чувствительность и специфичность биопсии повышается при более молодом возрасте больного, большем числе исследованных сосудов и присутствии в биоптате сосудов мягкой мозговой оболоч- ки [13, 14].

Критерии клинической диагностики ЦАА были разработаны группой исследователей во главе со S. Greenberg [14]. Согласно им выделяются три степени достоверности диагноза: «достоверная», «вероятная» и «возможная» ЦАА. Эти критерии основаны на особенностях кровоизлияний при ЦАА с учетом их множественности и расположения в коре, корково-субкортикальной и лобарных областях головного мозга.

Диагноз «достоверной» ЦАА ставится на основе патоморфологического исследования, выявляющего кровоизлияния типичной локализации и тяжелую ЦАА при отсутствии других диагностически значимых повреждений мозга.

«Вероятная» ЦАА ставится на основе клинических данных и морфологического исследования биоптатов головного мозга или удаленной в ходе операции внутримозговой гематомы, которые демонстрируют лобарные, корковые, корково-субкортикальные кровоизлияния и достаточно выраженную ЦАА. При этом другие диагностически значимые повреждения головного мозга отсутствуют. Диагноз вероятной ЦАА может быть также поставлен на основе клиниче- ских и нейровизуализационных данных, которые выявляют множественные кровоизлияния выше отмеченной локализации (допустимы кровоизлияния в мозжечок) у лиц 55 лет и старше при отсутствии других потенциальных причин кровоизлияний (предшествующая травма головы, ишеми- ческий инсульт с вторичным кровоизлиянием, опухоль мозга, сосудистая мальформация, васкулит, коагулопатия).

Диагноз «возможной» ЦАА ставится на основе клини- ческих и нейровизуализационных данных, выявляющих одно кровоизлияние типичной для ЦАА локализации у больных 55 лет и старше при отсутствии других потенциальных при- чин кровоизлияния, отмеченных выше [12, 24].

Надежность разработанных критериев была подтверждена сравнением АРОЕ ε2 и ε4 аллелей у больных с ЦАА, диагностированной клинически, и у больных с морфологи- чески верифицированной ЦАА: частота их оказалась сходной и значительно превышающей таковую среди лиц пожилого возраста и у больных с кровоизлияниями, обусловленными артериальной гипертонией [14]. Кроме того, ценность разработанных критериев была продемонстрирована случаями, верифицированными патоморфологически [24].

Патогенез

Патогенез ЦАА полностью не раскрыт. Согласно экспериментальным исследованиям [3, 18], источником отложения сосудистого амилоида служит 42-аминокислотный амилоид. Нарушение его расщепления, следствием чего является накопление амилоида, состоящего из 40 аминокислот, который избирательно откладывается в сосудах, приводит к развитию ЦАА. Предполагается, что из внеклеточного пространства мозга амилоид поступает в гладкомышечные клетки сосудистой стенки через липопротеиновый путь [39, 42]. На отложение амилоида в сосудистой стенке и ее деструкцию может влиять воспаление, связанное с экспрессией цитокинов [44, 46].

Амилоидный белок — откладывающийся при ЦАА гетерогенен по своему составу, но чаще всего он представлен β-амилоидом, состоящим из 40 аминокислот, в отличие от β-амилоида при БА, включающего 42 аминокислоты. К другим амилоидным белкам, идентифицированным при ЦАА, относятся цистатин С, прионный белок, транстиретин, гелсолин и другие. Наследственные формы заболевания обусловлены мутацией генов, кодирующих эти белки или их предшественники. Спорадическая ЦАА сочетается с генным полиморфизмом нескольких белков: АРОЕ, пресенилина I, al-антихимотрипсина и неприлизина — фермента, участвующего в деградации β-амилоида и мультифункционального цитокина (трансформирующий фактор роста β1), вовлеченного в отложение β-амилоида [47].

Генотип АРОЕ рассматривают как генетический фактор риска ЦАА, хотя он не является ни чувствительным, ни

специфичным для этого заболевания. [11, 15, 28, 29]. Ген АРОЕ представлен аллелями ε2, ε3 и ε4, причем в популяции чаще всего встречается аллель ε3. Исследование генотипа АРОЕ в морфологически верифицированных случаях ЦАА, осложненной кровоизлияниями, показало, что частота аллелей АРОЕ ε2 и ε4 значительно выше, чем в популяции или контроле, что позволяет рассматривать их как фактор риска развития заболевания [8, 11, 15]. При этом у больных с вероятной ЦАА, являющихся носителями АРОЕ ε2 или ε4 генотипа, внутримозговые кровоизлияния развиваются на 5—7 лет раньше, чем у носителей ε3/ε3 генотипа, что также указывает на ассоциацию генотипа с тяжестью заболевания. Наиболее ранний дебют кровоизлияний отме- чается у больных с редким ε2/ε4 генотипом, на основании чего предполагается, что комбинация двух факторов риска может в большей степени потенцировать развитие заболевания [11, 15, 28]. Несмотря на четкую ассоциацию между ЦАА и генотипом АРОЕ ε2/ε4, 1/3 больных с морфологиче- ски верифицированной ЦАА не являются его носителями, в связи с чем данный показатель не включен в Бостоновские критерии диагностики ЦАА [24].

Необходимо отметить, что АРОЕ ε4 аллель служит фактором риска и БА, в то время как ε2 аллель, в отличие от ЦАА, обнаруживается реже [5, 6, 28]. На этом основании считают, что первая потенцирует развитие БА, тогда как вторая обладает протективным действием.

В последние годы показано, что ведущим фактором риска для ЦАА служит АРОЕ ε2 аллель. Она ассоциируется с повышенным риском развития и частотой внутримозговых кровоизлияний, васкулопатией и фибриноидным некрозом, обусловленными отложением амилоида, а также поражением белого вещества [26, 28]. Все это позволяет предполагать роль АРОЕ ε2 в развитии сосудистых повреждений при ЦАА.

Определенное значение в развитии ЦАА отводится цитокинам, супероксидным радикалам и иммунным реакциям [14, 38].

Профилактика и лечение

Âнастоящее время ЦАА считается некурабельным заболеванием. Поэтому речь может идти только о терапии симптоматической, но и в этом случае должна быть принята во внимание возможность церебральных кровоизлияний, поэтому больным с ЦАА противопоказано назначение антикоагулянтов и антиагрегантов (даже при наличии мерцательной аритмии). Потенциальные подходы к профилактике ЦАА включают блокировку продукции и отложения амилоида в сосудистой стенке и сопряженных с ними изменений: ингибирование отщепления амилоидного белка от прекурсора, потенцирование его расщепления, применение антагонистов вазоактивных цитокинов, ингибирование связывания амилоидного белка с аполипопротеином Е или сосудистым экстраклеточным матриксом, ингибирование токсич- ности амилоидного белка, применение противовоспалительных средств [14].

Âзаключение еще раз следует подчеркнуть, что ЦАА, характеризующаяся отложением амилоида в лептоменингеальных и корковых артериях и встречающаяся главным образом в пожилом и старческом возрасте, нередко является причиной лобарных кровоизлияний (особенно у лиц с нормальным АД), когнитивных нарушений и эпилептических припадков, что необходимо иметь в виду при дифференциальном диагнозе.

ЛИТЕРАТУРА

1.Bailey R.D., Hart R.G., Benavente O., Pearce L.A. Recurrent brain hemorrhage is more frequent than ischemic stroke after intracranial hemorrhage. Neurology 2001; 56: 773—777.

2.Calhoum M.E., Burgermeister P., Phinney A.L. et al. Neuronal overexpression of mutant amyloid precursor protein results in prominent deposition of cerebrovascular amyloid. Proc Natl Acad Sci USA 1999; 96 14088—14093.

3.Chao C.P., Kotsenas A.L., Broderick D.F. Cerebral amyloid angiopathy: CT and MR imaging findings. Radiographics 2006; 26: 5: 1517— 1531.

4.Chen Y.W., Gurol M.E., Rosand J. et al. Progression of white matter lesions and hemorrhages in cerebral amyloid angiopathy. Neurology 2006; 67: l: 83—87.

5.Corder E.H., Saunders A.M., Strittmatter W.J. et al. Gene dose of apolipoprotein E type 4 allele and the risk of Alzheimer’s disease in late onset families. Science 1993; 261: 921—923.

6.Corder E.H., Saunders A.M., Risch N.J. et al. Protective effect of apolipoprotein E type 2 allele for late onset Alzheimer’s disease. Nat Genet 1994; 7: 180—184.

7.Ferrer I., Boada Rovira M., Sanchez-Guerra M.L. et al. Neuropathology and pathogenesis of encephalitis following amyloid-beta immunization in Alzheimer’s disease. Brain Pathol 2004; 14: 11—20.

8.Gray F., Dubas F., Roullet E., Escourolle R. Leukoencephalopathy in diffuse hemorrhagic cerebral amyloid angiopathy. Ann Neurol 1985;

18:54—59.

9.Greenberg S.M., Vonsattel J.P., Stakes J.W. et al. The clinical spectrum of cerebral amyloid angiopathy: presentation without lobar hemorrhage. Neurology 1993; 43: 2073—2079.

10. Greenberg S.M.,Rebeck G.W.,Vonsattel J.P.V. et al. Apolipoprotein E ε4 and cerebral hemorrhage associated with amyloid angiopathy. Ann Neurol 1995; 38: 254—259.

26.McCarron M.O., Nicoll J.A., Stewart J. et al. The apolipoprotein E epsilon 2 allele and the pathological features in cerebral amyloid angiopathy-related hemorrhage. J Neuropathol Exp Neurol 1999;

58:711—718.

27.Nadeau S.E. Stroke. Med Clin North Am 1989; 73: 1351.

28.Nicoll J.A.,Burnett C.,Love S. et al. High frequency of apolipoprotein E epsilon 2 allele in hemorrhage due to cerebral amyloid angiopathy. Ann Neurol 1997; 41: 716—721.

29.O’Donnell H.C.,Rosand J.,Knudsen K.A. et al. Apolipoprotein E genotype and the risk of recurrent lobar intracerebral hemorrhage. N Engl J Med 2000; 342: 240—245.

30.Orgogozo J.M., Gilman S., Dartigues J.F. åt al. Subacute meningoencephalitis in a subset of patients with AD after Abeta42 immunization. Neurology 2003; 61: 46—54.

31.Pantoni L., Garcia J.H. Cognitive impairment and cellular/vascular changes in the cerebral white matter. Ann NY Acad Sci 1997; 826: 92—102.

32.Pfeifer L.A., White L.R., Ross G.W. et al. Cerebral amyloid angiopathy and cognitive function: the HAAS autopsy study. Neurology 2002;

58:1629—1634.

33.Previti M.L., Zhang W., Van Nostrand W.E. Dexamethasone diminishes the proinflammatory and cytotoxic effects of amyloid betaprotein in cerebrovascular smooth muscle cells. J Neuroinflam 2006;

3:18.

is associated with the presence and earlier onset of hemorrhage in cerebral amyloid angiopathy. Stroke 1996; 27: 1333—1337.

12.Greenberg S.M., Edgar M.A. Case records of the Massachusetts General hospital. N Engl J Med 1996; 335: 189—196.

Arch Neurol 1988; 45:140.

35.Salat D.H., Smith Å.Å., Tuch D.S. et al. White matter alterations in cerebral amyloid angiopathy measured by diffusion tensor imaging. Stroke 2006; 37: 7: 1759—1764.

opathy. Sensitivity and specificity of cortical biopsy. Stroke 1997; 28: 1418—1422.

14.Greenberg S.M. Cerebral amiloid angiopathy. Prospects for clinical diagnosis and treatment. Neurology 1998; 51: 690—694.

15.Greenberg S.M.,Vonsattel J.-P.G.,Segal A.Z. Association of apolipoprotein E ε2 and vasculopathy in cerebral amyloid angiopathy. Neurology 1998; 50: 961—965.

16.Gurol M.E., Irizzary M.C., Smith E.E. et al. Plasma P-amiloid and white matter lesions in AD, MCI, and cerebral amyloid angiopathy. Neurology 2006; 66: 23—29.

17.Haglund M., Englund E. Cerebral amyloid angiopathy, white matter lesions and Alzheimer encephalopathy — a histopathological assessment. Dement Geriatr Cogn Dis 2002; 14: 161—166.

18.Herzig M.C., Van Nostrand W.E., Jucker M. Mechanism of cerebral beta-amyloid angiopathy: murine and cellular models. Brain Pathol 2006; 16: l: 40—54.

19.Itoh Y., Yamada M., Hayakawa M. et al. Cerebral amyloid angiopathy: a significant cause of cerebellar as well as lobar cerebral hemorrhage in the elderly. J Neurol Sci 1993; 116: 135—141.

20.Jellinger K.A., Lauda F., Attems J. Sporadic cerebral amyloid angiopathy is not a frequent cause of spontaneous brain hemorrhage. Eur J Neurol 2007; 14: 8: 923—928.

21.Johnson K.A., Gregas M., Becker J.A. et al. Imaging of amyloid burden and distribution in cerebral amyloid angiopathy. Ann Neurol 2007;

62:3: 229—234.

22.Kase C.S. Lobar hemorrhage. In: Intracerebral hemorrhage. Eds. C.S. Kase, L.R. Caplan. Boston: Butterworth-Heinemann 1994; 363— 382.

23.Kinnecom C., Lev M.H., Wendell L. et al. Course of cerebral amyloid angiopathy — related inflammation. Neurology 2007; 68: 1411—1416.

24.Knudsen K.A., Rosand J., Karluk D., Greenberg S.M. Clinical diagnosis of cerebral amyloid angiopathy: Validation of the Boston Criteria. Neurology 2001; 56: 537—539.

25.Maia L.F., Vasconcelos C., Seixas S. et al. Lobar brain hemorrhages and white matter changes: Clinical, radiological and laboratorial profiles. Cerebrovasc Dis 2006; 22: 2—3: 155—161.

tion, and recurrent hemorrhage in lobar intracerebral hemorrhage. Neurology 2004; 63: 1606—1612.

37.Thanvi B., Robinson T. Sporadic cerebral amyloid angiopathy — an important cause of cerebral haemorrhage in older people. Age Ageing 2006; 35: 6: 565—571.

38.Thomas N., Thomas G., Mc Lendon C. et al. β-amyloid vasoactivity and vascular endothelial damage. Nature 1996; 380: 168—171.

39.Urmoneit B., Prikulis I., Wihl G. et al. Cerebrovascular smooth muscle cells internalize Alzheimer amyloid betaprotein viaalipoprotein pathway: implications for cerebral amyloid angiopathy. Lab Invest 1997; 77: 157—166.

40.Vinters H.V. Cerebral amiloid angiopathy: a critical review. Stroke 1987; 18: 311—324.

41.Vinters H.V. Cerebral; amyloid angiuopathy. In: Stroke. Pathophysiology, diagnosis, and management. 2nd ed. 1992; 821—858.

42.Weller R.O., Massey A., Newman T.A. et al. Cerebral amyloid angiopathy: amyloid p accumulates in putative interstitial fluid drainage pathways in Alzheimer’s disease. Am J Pathol 1998; 153: 725—733.

43.Woo D., Sauerbeck L.R., Kissela B.M. et al. Genetic and environmental risk factors for intracerebral hemorrhage: preliminary results of a population-based study. Stroke 2002; 33: 1190—1196.

44.Wyss-Coray T., Masliah E., Mallory M. et al. Amyloidogenic role of cytokine TGF-cd in transgenic mice and in Alzheimer’s disease. Nature 1997; 389: 603—606.

45.Yamada M., Tsukagoshi H., Otomo E., Hayakawa M. Cerebral amyloid angiopathy in the aged. J Neurol 1987; 234: 371.

46.Yamada M., Itoh Y., Shintaku M. et al. Immune reactions associated with cerebral amyloid angiopathy. Stroke 1996; 27: 1155—1162.

47.Yamada M. Cerebral amyloid angiopathy and gene polymorphisms. J Neurol Sci 2004; 226: l—2: 41—44.

48.Zhang-Nunes S.X., Maat-Schieman M.L., van Duinen S.G. et al. The cerebral beta-amyloid angiopathies: hereditary and sporadic. Brain Pathol 2006; 16: 1: 30—39.