Журнал неврологии и психиатрии / 2007 / NEV_2007_10_01

èизолятов: мутации P248L и E365K в Турции, мутации IVS1+5G>T и A421V в общинах амишей [7].

GCDH участвует в метаболизме лизина, гидролизина, триптофана. Она локализована в матриксе митохондрий и представляет собой гомотетрамер. Каждая субъединица этого белка состоит из 438 аминокислот, N-терминальный остаток (44 аминокислоты) удаляется после транспортировки фермента в митохондрию [19, 23]. GCDH катализирует две последовательных реакции превращения глутарил-КоА в кро- тонил-КоА (реакции дегидрогенирования и декарбоксилирования). В результате блокирования данной ферментной реакции происходит накопление глутаровой

è3-гидроксиглутаровой кислот в биологических жидкостях и тканях. Мутантный фермент относится к одной из флавопротеиновых дегидрогеназ митохондриального матрикса, участвующих в переносе электронов к убихинону через электронпереносящий флавопротеин в дыхательной цепи митохондрий [1, 4, 45].

Механизмы патогенеза ГА1 не до конца изучены. Преимущественное поражение стриарной системы связывают с избирательной токсичностью глутаровой кислоты и/или ее производных. Также глутаровая кислота и ее метаболиты ингибируют декарбоксилазу глутаминовой кислоты (фермент, участвующий в метаболизме ГАМК), что вызывает снижение концентрации этого тормозного нейромедиатора. У больных с ГА1 выявлено значительное снижение декарбоксилазной активности в лобных отделах коры головного мозга, хвостатых ядрах и скорлупе и снижение концентрации ГАМК в спинномозговой жидкости (СМЖ) [38, 53]. Однако данные биохимические нарушения могут быть вторичными и возникать вследствие повреждений ГАМКергических нейронов мозга [14].

Механизмы патогенеза острых «энцефалопатиче- ских» кризов до конца не выяснены. Считают, что глутаровая и 3-гидроксиглутаровая кислоты, имеющие структурное сходство с глутаматом, взаимодействуют с N-метил-аспартатными рецепторами, для которых глутамат является естественным активатором, что вызывает чрезмерное накопление ионов Са2+

âпостсинаптических нейронах и приводит к гибели клеток [35, 36, 39]. Другим возможным нейротокси- ческим фактором считают накопление промежуточ- ного метаболита обмена триптофана и лизина — квинолиновой кислоты. В настоящее время до конца не распознана причина лобно-височной атрофии/гипоплазии и субдуральных кровоизлияний. Одним из возможных объяснений является поражение сосудов головного мозга. Считается, что во время эмбриогенеза 3-ОН-глутаровая кислота может нарушать формирование стенок сосудов, приводя к повышению их проницаемости [49, 50].

Патоморфология

ГЛУТАРОВАЯ АЦИДУРИЯ

ты, мозолистое тело, внутренняя капсула, глубокие отделы белого вещества мозжечка, ствола мозга. У ряда пациентов обнаруживают «губчатую» дегенерацию белого вещества, преимущественно в перивентрикулярных областях, реже в таламусе, бледном шаре и стволе головного мозга [1, 4, 45].

Клинические проявления

ГА1 обычно дебютирует в раннем детском возрасте — от 6 до 18 мес [2, 3, 20, 24, 45].

Â75% случаев наблюдается «энцефалитоподобный» вариант заболевания. У таких пациентов внезапно появляются частые срыгивания, неукротимая рвота, судороги, развивается диффузная мышечная гипотония, быстро трансформирующаяся в мышеч- ную ригидность/спастичность, возникают различные виды гиперкинезов (орофациальные, хореиформные, хореоатетоидные, баллистические), часто происходит угнетение сознания до сопора и комы [40]. Нередко «провоцирующими» факторами развития заболевания являются черепно-мозговая травма, хирургические вмешательства, инфекции или вакцинация [45].

Как правило, заболевание носит волнообразный характер: после перенесенных метаболических кризов происходит медленное, но неполное восстановление неврологических нарушений [27—29]. У неле- ченых больных смертельный исход наступает в тече- ние 1-го десятилетия жизни на фоне тяжелого метаболического криза или развития Рейе-подобного синдрома [3, 8, 9, 11, 14, 23, 46].

Â25% случаев заболевание имеет менее острое, доброкачественное течение. На 1-м году жизни у детей наблюдаются задержка психомоторного развития,

àв дальнейшем постепенная утрата ранее приобретенных навыков, присоединяются различные виды гиперкинезов. Дистонические гиперкинезы приводят к нарушению ходьбы, письма и речевых функций. Многие больные длительное время наблюдаются у неврологов со спастико-гиперкинетической формой детского церебрального паралича (ДЦП) [3, 47]. У большинства пациентов интеллект не страдает или наблюдаются легкие когнитивные нарушения [1—3, 20, 45, 46]. У 75—80% больных макроцефалия может быть первым появлением болезни, которое отмеча- ется с рождения или развивается в первые месяцы жизни [3, 11, 31, 33, 46].

Другими частыми симптомами являются профузное потоотделение, эпизоды немотивированной лихорадки. Среди офтальмологических нарушений нередко обнаруживают кровоизлияния в сетчатку, ее пигментную дегенерацию, катаракту, офтальмопарез, косоглазие [3, 32]. Крайне редко заболевание встре- чается у взрослых [5, 15]. При семейном скрининге, проводимом в общинах амишей, в 5% случаев выявлены бессимптомные больные [4, 48].

Нейрорадиологические особенности

При аутопсии у всех пациентов с ГА1 выявляют выраженную субкортикальную и кортикальную атрофию головного мозга, атрофическую вентрикуломегалию. В большинстве случаев визуализируют некротические изменения в области скорлупы и головки хвостатого ядра. Реже поражаются зрительные трак-

Наиболее частыми нейрорадиологическими признаками при ГА1 являются лобно-теменная гипоплазия/атрофия, вентрикуломегалия, субдуральные гематомы, задержка миелинизации/демиелинизация и некроз базальных ганглиев [10, 33, 34]. У пациентов эти изменения могут встречаться как изолированно,

ОБЩИЕ ВОПРОСЫ НЕВРОЛОГИИ И ПСИХИАТРИИ

так и практически в любом сочетании. По данным литературы [10, 16, 52], наиболее характерной нейрорадиологической особенностью ГА1 (встречается у 95% больных) является симметричное расширение сильвиевых щелей с формированием «эффекта надкушенного яблока» или «крыльев летучей мыши». До настоящего времени нет единого мнения о генезе выявляемых изменений лобно-височной и заднебазальной областей головного мозга. Согласно одной из гипотез, их причиной является врожденная гипоплазия. У большинства нелеченых пациентов выявлено расширение субарахноидальных пространств даже на пресимптоматической стадии заболевания, не претерпевающих никаких изменений при проведении контрольных магнитно-резонансных томографий (МРТ) головного мозга и сочетающихся с нормальной толщиной коры головного мозга и нормально развитыми извилинами [16, 52]. С другой стороны, у некоторых новорожденных с точно установленным диагнозом при проведении компьютерной томографии (КТ)/МРТ головного мозга повреждение лобно- височно-теменных областей обнаруживают только через несколько месяцев после рождения, что является аргументом в пользу кортикальной атрофии большого мозга [10, 14].

У большинства пациентов субдуральные гигромы/ гематомы часто располагаются билатерально, реже имеют одностороннюю локализацию [34]. Некоторые авторы описывают образование битемпоральных арахноидальных или субэпендимальных кист. Изменения белого вещества головного мозга описаны у многих больных с ГА1 и часто сочетаются с некрозом базальных ганглиев. Поражение белого вещества, как правило, симметричное, преимущественно в перивентрикулярных зонах, в области передних и задних рогов боковых желудочков и в области семиовального центра, в некоторых случаях обнаруживают демиелинизацию субкортикальных U-волокон. Не совсем понятно, представляют ли данные области очаги демиелинизации или гипомиелинизации. У некоторых больных описано поражение мозолистого тела. По данным Е. Twomey и соавт. [52], у 3 из 14 обследованных ими пациентов выявлены изменения в области колена мозолистого тела, но другие авторы не находили данных нарушений при сходных условиях исследования [51].

Лабораторная диагностика и профилактика ГА1

Основными методами подтверждающей диагностики ГА1 являются биохимические. В биологиче- ских жидкостях (моча и кровь) определяют концентрацию органических кислот и/или ацилкарнитинов (глутарилкарнитина). При данном заболевании повышаются концентрации глутаровой, 3-ОН-глутаро- вой кислот и глутарилкарнитина в десятки раз по сравнению с нормой. Органические кислоты определяют методом хромато-масс-спектрометрии, ацилкарнитины — методом тандемной масс-спектромет- рии [6].

У некоторых больных с ГА1 концентрация глутаровой кислоты в моче и крови может быть в пределах нормы, в таких случаях диагностически значимым маркером является повышение концентрации 3-OH-

глутаровой кислоты, что позволяет предположить диагноз [11, 23].

ДНК-диагностика и определение активности глу- тарил-КоА-дегидрогеназы (в лейкоцитах и фибробластах кожи) необходимы как для верификации диагноза, так и для последующей пренатальной диагностики [7, 22, 24, 42, 54].

В последние годы в связи с широким внедрением тандемной масс-спектрометрии (ТМС) во многих странах проведены пилотные исследования по неонатальному скринингу на ГА1. С помощью ТМС определяют концентрации глутарилкарнитина в пятнах высушенной крови. Повышение уровня этого метаболита при ГА1 происходит до появления клиниче- ских признаков заболевания. Многие исследователи считают, что включение этого заболевания в программы массового скрининга оправдано, так как раннее начало лечения позволяет значительно улучшить ка- чество жизни больных [43, 44].

Лечение

Всем больным с установленным диагнозом ГА1 назначают низкобелковую диету (1,5—2,0 г/кг белка

âдень) с низким содержанием триптофана (17—20 мг/кг/день) и лизина (80—100 мг/кг/день) [1, 2, 4, 20, 45]. Ограничение поступления лизина является главным принципом диетотерапии. В настоящее время разработаны специальные смеси аминокислот (глутаридон, фирма «Нутриция»).

Основным методом метаболической коррекции является прием L-карнитина в дозе от 50—100 мг/кг

âдень длительно, постоянно. L-карнитин связывает глутаровую кислоту и обеспечивает ее выведение из организма в виде глутарилкарнитина [20].

Наряду со специфической терапией проводится симптоматическое лечение: назначают препараты для коррекции мышечного тонуса, гиперкинетических расстройств, судорог. Препаратом выбора для коррекции мышечной дистонии является баклофен, для купирования судорог — вигабатрин, суксилеп, топамакс [29, 30]. Не рекомендуется назначать препараты солей вальпроевой кислоты, так как вальпроаты выводятся из организма в виде вальпроилкарнитина, что истощает резерв свободного карнитина. Кроме того, вальпроевая кислота угнетает работу дыхательной цепи митохондрий [30, 37].

Крайне редко встречается рибофлавинчувствительная форма ГА1. У пациентов с данной формой заболевания при назначении рибофлавина в дозе 100— 200 мг/сут отмечается улучшение состояния в виде уменьшения степени выраженности неврологических нарушений [13]. Остается дискуссионным вопрос о проведении вентрикулоперитонеального шунтирования и эвакуации субдуральных скоплений в мозге при прогрессирующей макроцефалии. Существует мнение, что экстренное нейрохирургическое вмешательство во время острых метаболических кризов может ухудшить состояние пациента и привести к серьезным неврологическим нарушениям [25].

Токсико-метаболические кризы могут возникать во время инфекционных заболеваний, после проведенной иммунизации и хирургического вмешательства. Основными принципами лечения во время ост-

рых состояний являются восстановление кислотнощелочного равновесия в организме и дезинтоксикационная терапия. Раннее начало лечения позволяет предотвратить развитие тяжелых неврологических нарушений и метаболических кризов у большинства пациентов. При позднем начале терапии полностью купировать неврологические расстройства не удается, однако специфическое лечение позволяет улуч- шить качество жизни пациента (снизить частоту эпилептических приступов, уменьшить степень выраженности экстрапирамидных расстройств, предотвратить развитие токсико-метаболических кризов).

Материал и методы

Под нашим наблюдением находятся 4 пациента из 3 семей с точно установленным диагнозом ГА1. Всем больным были проведены клиническое и неврологи- ческое обследования, включающие физикальный осмотр, клинические и биохимические анализы крови и мочи, проведенные по стандартным методикам. Инструментальные методы обследования включали проведение электроэнцефалографии, МРТ, КТ и ультразвуковое исследование внутренних органов. Уровень глутаровой кислоты определяли методом хромато-масс-спектрометрии, уровень ацилкарнитинов в крови — методом тандемной масс-спектромет- рии. Молекулярно-генетические исследования для выявления распространенных мутаций гена ГА1 проводились с использованием стандартных методов мо- лекулярно-генетического анализа. Клинические данные приведены в табл. 1.

Результаты и обсуждение

Дифференциальная диагностика ГА1 довольно сложна. Иногда проходит несколько лет после дебюта болезни, прежде чем будет установлен правильный диагноз. Трудности диагностики ГА1 связаны с редкостью данной патологии, клиническим полиморфизмом заболевания, особенностями течения. В отличие от других органических ацидурий при ГА1 обычно не возникает метаболический ацидоз, редко встречаются гипогликемия, тромбоцитопения, лейкопения [3, 17, 27]. Пограничные, а иногда и нормальные концентрации метаболитов также затрудняют диагностику этого заболевания [19].

Среди обследованных нами больных средний возраст манифестации основных клинических симптомов приходился на 4—5-й месяцы жизни. Самое раннее начало — 1-й месяц жизни — наблюдалось у пациента О.А., что, вероятно, связано с неблагоприятным перинатальным анамнезом (острая гипоксия в родах, экстренное родоразрешение путем операции кесарева сечения, низкая оценка по шкале Апгар). У больных Р.Р. и С.Д. до появления первых клиниче- ских симптомов психомоторное развитие соответствовало возрасту, а у больного С.С. наблюдалась задержка двигательного развития. У всех пациентов отмечалось увеличение окружности головы свыше 90 центилей, поэтому дети наблюдались у невролога с диагнозом «последствия перинатального поражения, гидроцефальный синдром» и систематически полу-

ГЛУТАРОВАЯ АЦИДУРИЯ

чали дегидратационную терапию. Патологический прирост окружности головы является типичным для ряда других наследственных болезней: болезнь Канавана, Gm2-ганглиозидозы, мукополисахаридозы. При болезни Канавана в клинической картине доминирует поражение пирамидных путей, при Gm2-ганглио- зидозе, помимо прогрессирующих неврологических расстройств, выявляется гепатолиенальный синдром, при мукополисахаридозах — «черты гаргоилизма»[3].

У 3 наблюдаемых нами пациентов заболевание дебютировало внезапно с развития острых «энцефалопатических» кризов. Так, у больных Р.Р. и С.Д. на 2-е сутки после перенесенной черепно-мозговой травмы (ЧМТ) в возрасте 7 и 9 мес соответственно появились угнетение сознания, судороги, повторная рвота; при МРТ/КТ головного мозга на 2-й день болезни были выявлены хронические субдуральные гематомы и расширение желудочковой системы (рис. 1). Дифференциальный диагноз проводился с заболеваниями, протекающими с нарушениями гемостаза, ЧМТ [25].

à

á

Рис. 1. МРТ головного мозга на 2-й день болезни.

а — больной Р., 9 мес; б — больной С., 9 мес.

Грубая кортикальная и субкортикальная атрофия головного мозга, атрофическая вентрикуломегалия, хроническая субдуральная гематома.

Рис. 2. МРТ головного мозга больного О., 3 года.

Атрофическая вентрикуломегалия и кортикальная атрофия, преимущественно лобно-височно-теменных областей, демиелинизации в перивентрикулярных областях и субкортикальных U-волокон.

цефалия может манифестировать в раннем неонатальном периоде тремором, беспокойством, симптомом Грефе, выбуханием большого родничка, расхождением черепных швов и патологическим приростом окружности головы. У нашего пациента не выявлялись симптомы, характерные для гидроцефалии, и при КТ/МРТ головного мозга были обнаружены атрофическая вентрикуломегалия и атрофия кортикаль- но-субкортикальных отделов мозга, что практически сразу отвергло диагноз врожденной гидроцефалии.

Экстрапирамидные нарушения (различные виды гиперкинезов, мышечная дистония) могут быть ведущими не только при наследственных заболеваниях нервной системы, но и при последствиях гипоксиче- ски-ишемических, инфекционных заболеваний мозга. Среди наследственных заболеваний, дебютирующих на 1-м году жизни, дифференциальный диагноз ГА1 должен проводиться с заболеваниями из группы нарушений нейромедиаторного обмена, синдромом Леша—Нихена, митохондриальной патологией, другими органическими ацидуриями и аминоацидопатиями [1—3, 20, 26, 41, 45]. Для ГА1 характерным является развитие орофациальных и торсионных дискинезий различной степени выраженности, имеющих прогредиентное течение, несмотря на проводимую терапию. Заболевания из группы нейротрансмиттерного обмена характеризуются ранним дебютом, а основным клиническим синдромом является гиперто- нически-гипокинетический: брадикинезия, гипомимия, мышечная гипертония; при болезни Ли клини- ческий фенотип в виде прогрессирующей мышечной дистонии, тремора, миоклоний [1, 20]. При класси- ческой форме болезни Леша—Нихена первые симптомы могут отмечаться с рождения: синдром повышенной нервно-рефлекторной возбудимости, мышеч- ная гипотония, нарушения вскармливания. К 3—6-му месяцу жизни становится явной задержка психомо-

ГЛУТАРОВАЯ АЦИДУРИЯ

торного развития, мышечная гипотония сменяется мышечным гипертонусом, в дальнейшем присоединяются подкорковые нарушения (атетоидные движения рук, хореоатетоз, торсионно-дистонические гиперкинезы) [1, 4, 20]. В отличие от ГА1 при болезни Леша—Нихена не наблюдается макроцефалия, заболевание имеет медленно прогрессирующее течение [41].

Как и в наших наблюдениях, ГА1 может протекать под маской гиперкинетической формы ДЦП. При этой форме ДЦП двигательные расстройства представлены гиперкинезами — атетозом, хореоатетозом, торсионной дистонией. В период новорожденности у большинства детей с формирующейся картиной гиперкинетической формы ДЦП характерны бедность активных движений, вялость, снижение мышечного тонуса. Ребенок слабо сосет, часто срыгивает, у него нарушена координация сосания, глотания и дыхания. В возрасте 2—3 мес появляются «дистонические атаки», характеризующиеся внезапным повышением мышечного тонуса во время движения. Они протекают по типу рефлекса Моро, асимметричного шейного тонического рефлекса или в форме внезапного запрокидывания головы с переразгибанием всего тела. Все врожденные автоматизмы ярко выражены, сухожильные рефлексы повышены. Гиперкинезы появляются к 1—1,5 годам и с возрастом становятся более выраженными. Чаще других встречаются атетоз, хореические гиперкинезы. Торсионные гиперкинезы встречаются реже. Все гиперкинезы минимальны в покое, исчезают во сне, усиливаются при произвольных движениях, провоцируются эмоциями. У больного С.С. клиническая картина заболевания была сходна с основными проявлениями гиперкинетической формы ДЦП, однако, помимо эктрапирамидных расстройств, у ребенка выявлялась прогрессирующая макроцефалия, прогрессирующая утрата двигательных навыков и нарастание экстрапирамидных расстройств, несмотря на проводимую реабилитационную терапию. Состояние ребенка ухудшалось после перенесенных интеркуррентных заболеваний.

У 3 наблюдаемых нами пациентов отмечались легкие когнитивные нарушения, что совпадает с данными литературы. У больного О.А. — грубая задержка психоречевого развития, что можно объяснить не только тяжелым течением основного заболевания (в анамнезе несколько «энцефалопатических» кризов), поздним началом метаболической терапии, но и отягощенным акушерским и перинатальным анамнезом.

Выявляемые изменения при МРТ/КТ головного мозга при ГА1 в виде атрофической вентрикуломегалии и атрофии лобно-теменных отделов головного мозга являются высокоспецифичными, что и было обнаружено у всех обследуемых пациентов. Хотелось бы отметить, что подобная МР-картина может наблюдаться при гипоксически-ишемических, инфекционных повреждениях головного мозга или при наследственной патологии. Например, спустя несколько месяцев после перенесенной микоплазменной пневмонии у детей появляются экстрапирамидные расстройства в виде синдрома паркинсонизма, и при МРТ/КТ головного мозга обнаруживают билатеральные повреждения базальных ганглиев. Хореические

Наличие в семье больного с подтвержденным диагнозом ГА1, наличие смертельного исхода в семье от острого симметричного некроза базальных ганглиев

гиперкинезы в сочетании с поражениями подкорковых структур могут наблюдаться при ревматической хорее, после перенесенной острой гипоксии, отравлении угарным газом или тяжелой ЧМТ.

При назначении специфической терапии у всех больных наблюдалось улучшение как по неврологи- ческому, так и по биохимическому статусу.

Таким образом, диагноз ГА1 может быть заподозрен у пациентов, имеющих в клинической картине макроцефалию, экстрапирамидные нарушения с дебютом в раннем детском возрасте и характерные нейрорадиологические изменения (табл. 2).

В качестве иллюстрации приводим выписки из истории болезни семейного случая, которые иллюстрируют выраженный внутрисемейный клинический полиморфизм ГА1 [20, 23].

Больной С.С., 7 лет, жалобы при поступлении на навяз- чивые движения, задержку двигательного и речевого развития.

Из анамнеза известно, что ребенок от 1-й беременности, протекавшей на фоне угрозы прерывания во 2-й половине, анемии; роды в срок, самостоятельные; вес при рождении 4250 г, рост 58 см, окружность головы 40,5 см (макрокрания), с оценкой по шкале Апгар 8/9 баллов. Выписан из роддома на 5-е сутки жизни в удовлетворительном состоянии. С рождения наблюдалась задержка психомоторного развития: голову держит с 1 года, сидит с 1 года 2 мес, с 1 года 7 мес встает с поддержкой и ходит за обе руки. С 1,5 до 2 мес жизни наблюдались периодические рвоты, которые изначально расценивали как проявления пилороспазма. Ежемесячное увеличение размеров головы на 1-м году жизни составляло в среднем 2,0—2,5 см, поэтому ребенок наблюдался у невролога с гидроцефальным синдромом на фоне перинатального поражения нервной системы.

Несмотря на проводимые курсы дегидратационной и нейротрофической терапии, его состояние прогрессивно ухудшалось. В 10 мес ребенок перенес кишечную инфекцию, сопровождавшуюся субфебрильной температурой, слабостью и повторной рвотой. После выздоровления родители отметили утрату двигательных и речевых навыков, а через некоторое время появились хореиформные и дистонические гиперкинезы. В дальнейшем был установлен диагноз: гипер-

кинетическая форма ДЦП. В 1 год 9 мес после перенесенной острой респираторной вирусной инфекции у ребенка произошло значительное ухудшение: развился правосторонний гемипарез и наросли гиперкинетические нарушения. При обследовании в лаборатории наследственных болезней обмена веществ Медико-генетического центра РАМН в 7 лет было выявлено повышение уровня глутаровой кислоты в моче до 635 мМ/Мкреатинина (патология от 500 мМ/Мкреатинина).

При осмотре в 7 лет общемозговых и менингеальных симптомов нет. Макрокрания (окружность головы 54,5 см при норме 49—54 см). Функции черепных нервов (ЧН): глазные щели симметричные, движения глазных яблок в полном объеме, зрачки симметричные, фотореакция сохранена, лицо симметричное, глоточные и небные рефлексы высокие, поперхивается при приеме пищи, саливация усилена, дизартрия псевдобульбарная и подкорковая, язык в полости рта по средней линии, гиперкинезы мышц языка, напряжение и утолщение грудиноключично-сосцевидной мышцы (больше справа). Голову держит, переворачивается, самостоятельно садится, не ходит. Мышечный тонус изменен по экстрапирамидно-пирамидному типу, хуже справа. Умеренная гипотрофия конечностей. Спастический тетрапарез, больше справа. Сухожильные рефлексы оживлены, больше справа. Патологический симптом Бабинского с двух сторон. Ретракции голеностопных суставов, больше справа. Грубые орофациальные, баллистические, торсионные гиперкинезы конечностей, мышц шеи и туловища, усиливающиеся при эмоциональном напряжении и произвольных движениях и проходящие во сне. Мелкоамплитудный тремор в руках. Дистонические установки конечностей, туловища. В сознании, на осмотр реагирует адекватно, контактен, говорит фразами, смотрит мультфильмы, играет в компьютерные игры, занимается конструктором, рисует красками, односложно отвечает на вопросы, знает буквы алфавита, пытается читать по слогам.

При динамическом осмотре через 1,5 мес на фоне специфической терапии (низкобелковая диета с ограничением в суточном рационе лизина и триптофана, L-карнитин, баклофен, рибофлавин, фенибут) отмечается положительная динамика в виде уменьшения гиперкинетических расстройств, снижения мышечного тонуса, повысился эмоциональный фон, произошло улучшение тонкой моторики, ребенок стал лучше рисовать (рис. 3). При контрольной МРТ

à

á

Рис. 3. Рисунки пациента С.С., 7 лет.

а — до начала терапии, б — через 2 мес после начала терапии.

головного мозга улучшилось состояние белого вещества больших полушарий, стало менее выражено расширение конвекситальных субарахноидальных пространств.

Больной С.Д., 1 год (младший сибс), жалобы при поступлении на ограничение движений в левых конечностях, повышенную сонливость, утрату приобретенных ранее двигательных навыков.

Из анамнеза известно, что ребенок от 3-й беременности, протекавшей на фоне хронической герпетической и цитомегаловирусной инфекции, угрозы прерывания и токсикоза, 2-х срочных родов путем экстренного родоразрешения, вес при рождении 4900 г, рост 53 см, окружность головы 40,0 см (макрокрания), с оценкой по шкале Апгар 8/9 баллов. Выписан из роддома на 10-е сутки жизни в удовлетворительном состоянии. До появления первых симптомов заболевания развитие ребенка соответствовало возрасту: голову держит с 1 мес, переворачивается с 4 мес, самостоятельно сидит и встает с 7 мес, ходит за одну ручку с 8 мес. В 1,5 мес отмечалось расширение желудочковой системы, ребенок наблюдался у невролога с субкомпенсирован-

ГЛУТАРОВАЯ АЦИДУРИЯ

ной формой гидроцефального синдрома. Сходные случаи манифестации заболевания описаны в литературе [18]. Дебют заболевания в 9 мес, после перенесенной легкой ЧМТ развилась общемозговая симптоматика в виде сонливости. Через 1 ч появились многократная рвота, тонические судороги и левосторонний гемипарез. Ребенок был госпитализирован в отделение реанимации: уровень сознания — сопор, фокальные клонические приступы, при КТ головного мозга были обнаружены субдуральные гематомы и выраженное расширение желудочковой системы головного мозга, что явилось основанием для установления длительного наружного дренажа. Состояние стабилизировалось через 1,5 нед. В последующем при сборе анамнеза было выявлено, что у старшего брата отмечалось повышение уровня глутаровой кислоты в моче. Биологический материал (кровь и моча) ребенка был отправлен в лабораторию наследственных болезней обмена ГУ МГНЦ РАМН, где был установлен диагноз ГА1.

При осмотре в 1 год: общемозговых и менингеальных симптомов нет. Макрокрания (окружность головы 51,5 см при норме 44,0—49,5 см). ЧН: глазные щели симметричные, зрачки симметричные, фотореакция сохранена, движения глазных яблок в полном объеме, легкая сглаженность левой носогубной складки справа, глоточный и небные рефлексы живые, язык в полости рта по средней линии. Голову держит, переворачивается, ползает, садится самостоятельно, но сидит неустойчиво, ходит с поддержкой за обе руки. Мышечная дистония. Левосторонний гемипарез до 4,5 баллов. Хореиформные гиперкинезы в конечностях и негрубые орофациальные гиперкинезы. Корковая атаксия. Захват игрушки без интенции. В сознании, на осмотр реагирует адекватно, игрушками интересуется, активный лепет, дифференцирует окружающих, говорит слогами, гипердинамиче- ский синдром.

При осмотре в динамике через 1,5 мес после назначения метаболической терапии (низкобелковая диета с ограниче- нием в суточном рационе лизина, L-карнитин, баклофен, рибофлавин, фенибут, топамакс) отмечена некоторая положительная динамика в виде регресса экстрапирамидных расстройств, улучшения общего состояния, уменьшения степени гемипареза до 4,8 баллов, стал больше интересоваться окружающим и сидеть более устойчиво. Повторная МРТ головного мозга без существенной динамики.

Заключение

Впервые в России установлен диагноз глутаровой ацидурии тип 1, подтвержденный биохимическими и молекулярно-генетическими методами, и проведена метаболическая коррекция данной наследственной патологии. Число наследственных болезней обмена веществ, для которых разработаны эффективные методы терапии, растет с каждым годом, однако эффективность лечения во многом зависит от сроков установления правильного диагноза и назначения патогенетической терапии. Таким образом, приведенные наблюдения, как нам представляется, способствуют своевременной диагностике и рациональной терапии ГА1.

5.Bahr O., Mader I., Zschocke J. et al. Adult onset glutaric aciduria type I presenting with a leukoencephalopathy. Neurology 2002; 59: 1802— 1804.

6.Baric I., Wagner P., Feyh P. et al. Sensitivity and specificity of free and total glutaric acid and 3-hydroxyglutaric acid measurements by stable-isotope dilution assays for the diagnosis of glutaric aciduria type I. J Inher Metab Dis 1999; 22: 867—882.

7.Biery B.J., Stein D.E., Morton D.H., Goodman S.I. Gene Structure and Mutations of Glutaryl-Coenzyme A Dehydrogenase: Impaired Association of Enzyme Subunits That is Due to an A421V Substitution Causes Glutaric Acidemia Type I in the Amish. Am J Hum Genet 1996; 59: 1006—1011.

8.Bjugstad K.B., Goodman S.I., Freed C.R. Age at symptom onset predicts severity of motor impairment and clinical outcome of glutaric acidemia type I. J Pediat 2000; 137: 681—686.

9.Brandt N.J. Symptoms and Signs in Organic Acidurias. J Inher Metab Dis 1984; 7: 23—27.

10.Brismar J., Ozand P.T. CT and MR of the brain in glutaric acidemia type I: a review of 59 published cases and a report of 5 new patients. Am J Neuroradiol 1995; 16: 675—683.

11.Busquets C., Merinero B., Christensen E. et al. Glutaryl-CoA Dehydrogenase Deficiency in Spain: Evidence of Two Groups of Patients, Genetically, and Biochemically Distinct. Pediat Res 2000;

48:315—322.

12.Caffey J. The whiplash shaken infant syndrome: manual shaking by the extremities with whiplash-induced intracranial and intraocular bleedings, linked with residual permanent brain damage and mental retardation. Pediatrics 1974; 54: 396—403.

13.Chalmers R.A., Bain M.D., Zschocke J. Riboflavin-responsive glutaryl CoA dehydrogenase deficiency. Mol Genet Metab 2006; 88: 29—37.

14.Chow C.W., Haan E.A., Goodman S.I. et al. Neuropathology in glutaric acidaemia type 1. Acta Neuropathol 1988; 76: 590—594.

15.Corral I., Martinez C.J.C., Martinez-Pardo M., Gimeno A. Glutaric aciduria type 1: diagnosis in adulthood and phenotypic variability. Neurologia 2001; 16: 377—380.

16.Desai N.K., Runge V.M., Crisp D.E. Magnetic resonance imaging of the brain in glutaric acidemia type I: a review of the literature and a report of four new cases with attention to the basal ganglia and imaging technique. Invest Radiol 2003; 38: 489—496.

17.Dunger D.B., Snodgrass G.J.A.I. Glutaric Aciduria Type I Presenting with Hypoglycaemia. J Inher Metab Di. 1984; 7: 122—124.

18.Forstner R., Hoffman G.F., Gassner I. et al. Glutaric aciduria type 1: ultrasonographic demonstrations of early signs. Pediat Radiol 1999;

29:138—143.

19.Funk C.B., Prasad A.N., Frosk P. et al. Neuropathological, biochemical and molecular findings in a glutaric acidemia type 1 cohort. Brain 2005; 128: 711—722.

20.Gilles L., Raymond D. Adams., Edwin H. Kolodny. Neurology of Herediatary Metabolic Diseases of Children, 2nd ed. New York 1996.

21.Goodman S.I., Stein D.E., Schlesinger S. et al. Glutaryl-CoA Dehydrogenase Mutations in Glutaric Acidemia (Type I): Review and Report of Thirty Novel Mutations. Hum Mutat 1998; 12: 141—144.

22.Goodman S.I. Prenatal diagnosis of glutaric acidemias. Prenat Diagn 2001; 21: 1167—1168.

23.Goodman S.I., Frerman F.E. Organic Acidemia Due to Defects in Lysine Oxidation: 2-ketoadipic Acidemiaand Glutaric Acidemia.The Metabolic and Molecular Basis of Inherited Disease. Eighth ed., McGraw-Hill. New York 2001; 2195—2204.

24.Greenberg C.R., Prasad A.N., Dilling L.A. et al. Outcome of the First 3-Years of a DNA-Based Neonatal Screening Program for Glutaric Acidemia Type 1 in Manitoba and Northwestern Ontario, Canada. Mol Genet Metab 2002; 75: 70—78.

25.Hartley L.M., Khwaja O.S., Verity C.M. Glutaric Aciduria Type 1 and Nonaccidental Head Injury. Pediatria 2001; 107: 174—176.

30.Hoffmann G.F., Zschocke J. Glutaric aciduria type I: From clinical, biochemical and molecular diversity to successful therapy. J Inher Metab Dis 1999; 22: 381—391.

31.Iafolla A.K., Kahler S.G. Megalencephaly in the neonatal period as the initial manifestation of glutaric aciduria type I. J Pediat 1989;

114:1004—1006.

32.Kafil-Hussain N.A., Monavari A., Bowell R. et al. Ocular Findings in Glutaric Aciduria Type 1. J Pediat Opth & Strabismus 2000; 3: 289— 293.

33.Kimura S., Hara M., Nezu A. et al. Two cases of glutaric aciduria type I: clinical and neuropathological findings. J Neurol Sci 1994; 123: 38—43.

34.Knapp J.F., Soden S.E., Dasouki M.J., Walsh I.R. A 9-month-old baby with subdural hematomas, retinal hemorrhages, and developmental delay. Pediat Emerg Care 2002; 18: 44—47.

35.Kolker S., Ahlemeyer A., Krieglstein J., Hoffmann G.F. 3-Hydroxyglu- taric and glutaric acids are neurotoxic through NMDA receptors in vitro. J Inher Metab Dis 1999; 22: 259—262.

36.Kolker S., Ahlemeyer A., Krieglstein J., Hoffmann G.F. MaturationDependent Neurotoxicity of 3-Hydroxyglutaric and Glutaric Acids In Vitro: A New Pathophysiologic Approach to Glutaryl-CoA Dehydrogenase Deficiency. Pediat Res 2000; 47: 495—503.

37.Kolker S., Greenberg C.R., Lindner M. et al. Emergency treatment in glutaryl-CoA dehydrogenase deficiency. J Inher Metab Dis 2004;

27:893—902.

38.Kolker S., Koeller D.M., Okun J.G., Hoffmann G.F. Pathomechanisms of neurodegeneration in glutaryl-CoA dehydrogenase deficiency. Ann Neurol 2004; 55: 7—12.

39.Kolker S., Koeller D.M., Sauer S. et al. Excitotoxicity and bioenergetics in glutaryl-CoA dehydrogenase deficiency. J Inher Metab Dis 2004; 27: 805—812.

40.Kyllerman M., Skjeldal O.H., Lundberg M. et al. Dystonia and dyskinesia in glutaric aciduria type I: clinical heterogeneity and therapeutic considerations. Mov Disord 1994; 9: 22—30.

41.Leibel R.L., Shih V., Goodman S.I. et al. Glutaric acidemia: A metabolic disorder causing progressive choreoathetosis. Neurology 1980;

30:1163.

42.Lin S.K., Hsu S.G., Ho S.C. et al. Novel mutation and prenatal sonographic findings of glutaric aciduria (type I) in two Taiwanese families. Prenat Diagn 2002; 22: 725—729.

43.Lindner M., Kolker S., Schulze A. Neonatal screening for glutarylCoA dehydrogenase deficiency. J Inher Metab Dis 2004; 27: 851— 859.

44.Lindner M., Ho S., Fang-Hoffmann J. et al. Neonatal screening for glutaric aciduria type I: Strategies to proceed. J Inher Metab Dis 2006; 29: 378—382.

45.Menkes J.H. Textbook of Child Neurology, 3 nd Ed. Philadelphia Lea & Febiger 1985; 91—98.

46.Merinero B., Perez-Cerda C., Font L.M. et al. Variable clinical and Biochemical Presentation of Seven Spanish Cases with GlutarylCoA Dehydrogenase Deficiency. Neuropediat 1995; 26: 238—242.

47.Monavari A.A., Naughten E.R. Prevention of cerebral palsy in glutaric aciduria type 1 by dietary management. Arch Dis Child 2000; 82: 67—70.

48.Morton D.H., Bennett M.J., Seargeant L.E. et al. Glutaric aciduria type I: a common cause of episodic encephalopathy and spastic paralysis in the Amish of Lancaster County, Pennsylvania. Am J Med Genet 1991; 41: 89—95.

49.Muhlhausen C., Ergun S., Strauss K.A. Vascular dysfunction as an additional pathomechanism in glutaric aciduria type I. J Inher Metab Dis 2004; 27: 829—834.

50.Muhlhausen C., Ott N., Chalajour F. Endothelial effects of 3-hydrox- yglutaric acid: implications for glutaric aciduria type I. Pediat Res 2006; 59: 196—202.

dal syndrome in methylmalonic acidemia: “Metabolic stroke” involving the globus pallidus. J Pediat 1988; 113: 1022.

aciduria, part 1: natural history of 77 patients. Am J Med Genet C Semin Med Genet 2003; 15: 38—52.

festations of organic acid disorders. Eur J Pediat 1994; 153: 94— 100.

28.Hoffmann G.F., Bohles H.J., Burlina A. et al. Early signs and course of disease of glutaryl-CoA dehydrogenase deficiency. J Inher Metab Dis 1995; 18: 173—176.

29.Hoffmann G.F., Athanassopoulos S., Burlina A.B. et al. Clinical Course, Early Diagnosis, Treatment, and Prevention of Disease in Glutar- yl-CoA Dehydrogenase Deficiency. Neuropediat 1996; 27: 115—123.

in glutaric aciduria type 1. Pediat Radiol 2003; 33: 823—830.

53.Wajner M., Kolker S., Souza D.O. et al. Modulation of glutamatergic and GABAergic neurotransmission in glutaryl-CoA dehydrogenase deficiency. J Inher Metab Dis 2004; 27: 825—828.

54.Zschocke J., Quak E., Guldberg P., Hoffmann G.F. Mutation analysis in glutaric aciduria type I. J Med Genet 2000; 37: 177—181.